Nordimet

Nordic Group


Immunsuppressivt middel, folsyreanalog.

L04A X03 (Metotreksat)



INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning i ferdigfylt penn 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg og 25 mg: Hver ferdigfylte penn inneh.: Metotreksat 7,5 mg, resp. 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg og 25 mg, natriumklorid, natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Aktiv revmatoid artritt hos voksne. Polyartritt-former av alvorlig, aktiv juvenil idiopatisk artritt (JIA), når respons på NSAID ikke har vært tilstrekkelig. Alvorlig vedvarende invalidiserende psoriasis, som ikke responderer tilstrekkelig på andre behandlingsformer som fototerapi, psoralener og ultrafiolett A (PUVA) og retinoider, samt alvorlig psoriatisk artritt hos voksne. Induksjon av remisjon av moderat steroidavhengig Crohns sykdom hos voksne, i kombinasjon med kortikosteroider, og for vedlikehold av remisjon, som monoterapi, hos pasienter som har respondert på metotreksat.

Dosering

Bør kun forskrives av lege med ekspertise innen bruk av metotreksat og grundig forståelse av risiko ved behandling. Viktig: Ved behandling av revmatoid artritt, aktiv JIA, psoriasis, psoriatisk artritt og Crohns sykdom, skal legemidlet kun brukes 1 gang ukentlig. Feildosering kan gi alvorlige bivirkninger, inkl. dødsfall. Doseringsavsnittet må leses svært nøye. Ved bytte fra oral til s.c. bruk kan dosereduksjon være nødvendig pga. variabel biotilgjengelighet etter oral administrering. Folsyre-/folinsyretilskudd kan vurderes iht. gjeldende terapianbefalinger. Total behandlingsvarighet bestemmes av legen.
Voksne med revmatoid artritt: Anbefalt startdose: 7,5 mg 1 gang ukentlig, gitt s.c. Startdosen kan økes, avhengig av individuell sykdomsaktivitet og tolerabilitet. En dose på 25 mg/uke skal generelt ikke overskrides. Doser på >20 mg/uke kan være relatert til signifikant økning i toksisitet, særlig benmargssuppresjon. Behandlingsrespons kan forventes etter ca. 4-8 uker. Ved ønsket behandlingsresultat, skal dosen reduseres gradvis til lavest mulig effektive vedlikeholdsdose. Symptomene kan returnere etter avsluttet behandling. Behandling er langvarig.
Psoriasis vulgaris og psoriatisk artritt: En testdose på 5-10 mg gitt s.c. anbefales 1 uke før behandlingsoppstart, for å oppdage idiosynkratiske bivirkninger. Anbefalt startdose: 7,5 mg 1 gang ukentlig. Dosen skal økes gradvis, men skal generelt ikke overskride en dose på 25 mg/uke. Doser på >20 mg/uke kan være relatert til signifikant økning i toksisitet, særlig benmargssuppresjon. Behandlingsrespons kan generelt forventes etter ca. 2-6 uker. Avhengig av klinisk bilde og endringer i laboratorieparametre, forlenges behandlingen eller avsluttes. Ved ønsket behandlingsresultat, skal dosen reduseres gradvis til lavest mulig effektive vedlikeholdsdose. I unntakstilfeller kan en dose på >25 mg forsvares klinisk, men skal ikke overskride 30 mg/uke, da toksisiteten vil øke markant. Behandling er langvarig.
Voksne med Crohns sykdom: Induksjonsbehandling: 25 mg/uke gitt s.c. Ved god respons på kombinasjonsbehandling, trappes kortikosteroidene ned. Respons kan forventes etter 8-12 uker. Vedlikeholdsbehandling: 15 mg/uke gitt s.c., som monoterapi, ved remisjon.
Barn og ungdom <16 år med polyartritt-former av JIA: Anbefalt dose: 10-15 mg/m2 kroppsoverflate (BSA) pr. uke. I behandlingsrefraktære tilfeller kan ukentlig dose økes opptil 20 mg/m2/uke. Økt overvåkningsfrekvens er indisert hvis dosen økes. Parenteral administrering er begrenset til s.c. injeksjon. Pasienter med JIA skal henvises til en revmatologisk avdeling spesialisert på behandling av barn/ungdom. Sikkerhet og effekt hos barn <3 år er ikke fastslått, ingen tilgjengelige data.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Brukes med stor forsiktighet, hvis i det hele tatt, ved signifikant nåværende eller tidligere leversykdom, særlig når forårsaket av alkohol. Se Kontraindikasjoner. Nedsatt nyrefunksjon: Brukes med forsiktighet. Dosejustering: ClCR ≥60 ml/minutt: 100% av dosen, ClCR 30-59 ml/minutt: 50% av dosen, ClCR <30 ml/minutt: Kontraindisert. Barn <3 år: Bruk anbefales ikke, pga. utilstrekkelige sikkerhets- og effektdata. Eldre: Dosereduksjon skal vurderes pga. redusert lever- og nyrefunksjon og lavere folatreserver, som inntreffer med økende alder. Pasienter med et 3. distribusjonsområde (pleuraeffusjon, ascites): Da t1/2 for metotreksat kan forlenges til 4 ganger normal lengde ved dosereduksjon knyttet til et 3. distribusjonsområde, kan dosereduksjon være nødvendig eller, i noen tilfeller, seponering.
Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg. Kun til engangsbruk. Oppløsningen skal kontrolleres visuelt før bruk. Kun klar oppløsning uten partikler skal brukes. Skal ikke blandes med andre legemidler. Skal ikke komme i kontakt med hud og slimhinner. Ved kontaminering skal berørte områder skylles øyeblikkelig med rikelig med vann. Ubrukt oppløsning kastes. Håndteres/kastes i overensstemmelse med lokale krav.
Administrering: S.c. bruk. Skal kun brukes 1 gang ukentlig. Det anbefales å spesifisere en bestemt dag i uken som injeksjonsdag. Se pakningsvedlegget for instruksjoner for bruk av ferdigfylt penn.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt leverfunksjon, serumbilirubin >5 mg/dl (85,5 μmol/liter). Alkoholmisbruk. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt). Eksisterende bloddyskrasi, som benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi. Immunsvikt. Alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner som tuberkulose og hiv. Stomatitt, sår i munnhulen og kjent aktiv gastrointestinal ulcussykdom. Graviditet og amming. Samtidige vaksinasjoner med levende vaksiner.

Forsiktighetsregler

Pasienten skal være klart informert om at behandling skal gis 1 gang ukentlig, og ikke hver dag. Feil administrering kan gi alvorlige, inkl. potensielt dødelige, bivirkninger. Helsepersonell og pasienter skal få tydelige instruksjoner. Pasienten skal overvåkes på en passende måte, slik at tegn på mulige toksiske effekter/bivirkninger kan gjenkjennes og vurderes raskt. Skal kun administreres av, eller under oppsyn av, lege som har kunnskap og erfaring i bruk av antimetabolittbehandling. Pga. risiko for alvorlige, inkl. dødelige toksiske reaksjoner, skal legen informere pasientene grundig om risikoene (inkl. tidlige tegn/symptomer på toksisitet), og anbefalte sikkerhetstiltak. De skal instrueres i å oppsøke lege umiddelbart ved symptomer på forgiftning, og at det er nødvendig med påfølgende overvåkning av forgiftningssymptomer (inkl. regelmessige laboratorietester). Doser >20 mg/uke kan være relatert til signifikant økning i toksisitet, særlig benmargssuppresjon. Før initiering av behandling og ved gjenopptakelse av behandling etter en hvileperiode: Fullstendig blodtelling med differensialtelling av blodceller og -plater, leverenzymer, bilirubin, serumalbumin skal utføres, samt røntgen av bryst og tester av nyrefunksjonen. Ekskluder tuberkulose og hepatitt ved klinisk indikasjon. Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak under behandling: Testene under skal utføres 1 gang ukentlig de 2 første ukene, deretter hver 2. uke den neste måneden, etter dette, avhengig av leukocyttallet og pasientens stabilitet, minst 1 gang i måneden i løpet av de neste 6 månedene og minst hver 3. måned deretter. Økt overvåkningsfrekvens skal vurderes ved doseøkning. Særlig skal eldre undersøkes for tidlige tegn på toksisitet ved korte intervaller. Munnhule og hals: Undersøkelse for slimhinneforandringer. Fullstendig blodtelling og differensialtelling av blodceller og -plater: Hematopoetisk suppresjon indusert av metotreksat kan oppstå brått og ved tilsynelatende sikre doser. Ved signifikante fall i leukocyttall eller blodplatetall, skal behandlingen stanses umiddelbart, og riktig støttebehandling igangsettes. Pasienten skal instrueres i å rapportere alle tegn/symptomer som kan tyde på infeksjon. Hos pasienter som samtidig tar hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid), skal antall blodceller og blodplater overvåkes nøye. Leverfunksjonstester: Debuterende levertoksisitet skal følges nøye. Behandling skal ikke startes, eller skal avbrytes, ved abnormaliteter i leverfunksjonstester/leverbiopsier, eller om disse utvikles under behandling. Slike abnormaliteter vil normaliseres innen 2 uker. Deretter kan behandlingen gjenopptas etter legens skjønn. Midlertidig økning i transaminaser til opptil 2/3 × ULN er sett med en frekvens på 13-20%. Vedvarende anomalier av leverrelaterte enzymer og/eller nedgang i serumalbumin kan antyde alvorlig hepatotoksisitet. Enzymdiagnostikk gir ingen pålitelig prediksjon av utviklingen av en morfologisk detekterbar hepatotoksisitet. Dvs. at selv ved normale transaminaser kan det finnes hepatisk fibrose som kun er histologisk identifiserbar, eller mer sjeldent, til og med levercirrhose. Ved revmatologiske indikasjoner er det ikke holdepunkter for bruk av leverbiopsier i overvåkningen av hepatotoksisitet. For psoriasispasienter er det uenighet om det bør utføres en leverbiopsi før og under behandling. Det er nødvendig med ytterligere forskning for å fastslå om serie-leverkjemitester eller propeptid av type III-kollagen kan detektere hepatotoksisitet tilstrekkelig. En slik vurdering skal skille mellom pasienter uten og med risikofaktorer, f.eks. tidligere høyt alkoholbruk, vedvarende forhøyede leverenzymer, historie med leversykdom, familiehistorikk med arvelige leverlidelser, diabetes mellitus, overvekt og tidligere kontakt med hepatotoksiske legemidler eller kjemikalier, og forlenget behandling med metotreksat eller kumulative doser på ≥1,5 g. Ved konstant økning av leverrelaterte enzymer skal dosereduksjon eller seponering vurderes. Pga. potensiell toksisk effekt på lever, skal ikke ytterligere hepatotoksiske legemidler gis under metotreksatbehandling, med mindre klart nødvendig, og alkoholbruk skal unngås/reduseres sterkt. Leverenzymer bør overvåkes tettere ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Særlig forsiktighet skal utvises ved insulinavhengig diabetes mellitus, da det under metotreksatbehandling i isolerte tilfeller er utviklet levercirrhose uten intermitterende økning i transaminaser. Nyrefunksjon: Skal overvåkes med nyrefunksjonstester og urinanalyser. Ved økt serumkreatinin skal dosen reduseres. Da metotreksat hovedsakelig utskilles via nyrene, kan det forventes økte konsentrasjoner ved nyresvikt, noe som kan gi alvorlige bivirkninger. Ved mulig nyresvikt (f.eks. hos eldre), kreves tettere overvåkning. Gjelder særlig ved samtidig bruk av legemidler som påvirker utskillelse av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller potensielt kan gi hematopoetiske lidelser. Ved nedsatt nyrefunksjon anbefales ikke samtidig bruk av NSAID. Dehydrering kan også forsterke metotreksattoksisiteten. Vurdering av respirasjonssystemet: Utspørring av pasienten mht. mulig nedsatt lungefunksjon, og lungefunksjonstest hvis nødvendig. Det kan oppstå akutt/kronisk interstitiell pneumonitt, ofte forbundet med eosinofili, og dødsfall er rapportert. Symptomer inkluderer dyspné, hoste (særlig tørr, ikke-produktiv hoste), brystsmerter og feber, som skal overvåkes ved hvert oppfølgingsbesøk. Pasienten skal informeres om risikoen for pneumonitt, og rådes til å kontakte lege umiddelbart ved utvikling av vedvarende hoste eller dyspné. Pulmonal alveolær blødning er sett når metotreksat er brukt ved revmatologiske og relaterte indikasjoner. Denne bivirkningen kan også være relatert til vaskulitt og annen komorbiditet. Hvis pulmonal alveolær blødning mistenkes, bør umiddelbare undersøkelser vurderes for å bekrefte diagnosen. Metotreksat skal seponeres ved lungesymptomer, og det skal gjøres en grundig undersøkelse (inkl. røntgen av brystet) for å utelukke infeksjoner og svulster. Hvis metotreksatindusert lungesykdom mistenkes, skal behandling med kortikosteroider igangsettes, og behandlingen med metotreksat skal ikke gjenopptas. Lungesykdommer indusert av metotreksat er ikke alltid helt reversible. Lungesykdommer krever rask diagnose og seponering av metotreksatbehandlingen. Lungesykdommer indusert av metotreksat, som pneumonitt, kan oppstå akutt når som helst under behandling. De er ikke alltid helt reversible og er rapportert ved alle doser (inkl. lave doser på 7,5 mg/uke). Øvrige: Opportunistisk infeksjon kan oppstå under behandling, inkl. Pneumocystis jiroveci-pneumoni, som kan ha et dødelig utfall. Ved lungesykdom, skal mulighet for Pneumosystis jiroveci-pneumoni vurderes. Det kreves særlig varsomhet ved nedsatt lungefunksjon. Metotreksat kan, pga. effekt på immunsystemet, redusere respons på vaksinasjoner og påvirke resultatet av immunologiske tester. Samtidig vaksinering med levende vaksiner skal ikke gjennomføres. Særlig forsiktighet skal utvises ved inaktive, kroniske infeksjoner (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C), pga. mulig aktivering. Ondartede lymfomer kan oppstå ved lave metotreksatdoser. I slike tilfeller skal metotreksat seponeres. Hvis lymfomer ikke går i regress spontant, skal cytotoksisk behandling igangsettes. Ved patologisk akkumulering av væske i kroppskaviteter (3. område), som ascites/pleuraeffusjon, er t1/2 for plasmaeliminasjon forlenget. Pleuraeffusjon og ascites skal dreneres før oppstart med metotreksatbehandling. Tilstander som gir dehydrering, som oppkast, diaré eller stomatitt, kan øke toksisiteten av metotreksat pga. forhøyede verdier av det aktive virkestoffet. I disse tilfellene skal bruk av metotreksat stanses til symptomene opphører. Diaré og ulcerøs stomatitt kan være toksiske effekter som krever seponering, hvis ikke kan det oppstå hemoragisk enteritt og død som skyldes perforering av tarmen. Behandling seponeres ved hematemese, svart misfarging eller blod i avføring. Vitaminpreparater/andre preparater som inneholder folsyre, folinsyre eller derivater fra disse, kan minske effektiviteten av metotreksat. Strålingsindusert dermatitt og solforbrenning kan dukke opp igjen under metotreksatbehandling (recall-reaction). Psoriatiske lesjoner kan forverres under UV-stråling og samtidig administrering av metotreksat. Samtidig administrering av folatantagonister som trimetoprim/sulfametoksazol er rapportert å gi akutt megaloblastisk pancytopeni i sjeldne tilfeller. Det er rapportert encefalopati/leukoencefalopati hos onkologiske pasienter som mottar metotreksatbehandling, og som ikke kan ekskluderes for metotreksatbehandling i ikke-onkologiske indikasjoner. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. dose, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ubetydelig påvirkning. Symptomer i CNS som fatigue og forvirring kan oppstå.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

I dyreforsøk har NSAID, inkl. salisylsyre, forårsaket reduksjon av tubulær metotreksatutskillelse, og dermed økt toksisk effekt av metotreksat. Det er ikke sett økning av bivirkninger i kliniske studier hvor NSAID og salisylsyre er gitt samtidig ved revmatoid artritt. Revmatoid artritt kan fortsatt behandles med slike legemidler under metotreksatbehandling med lav dose, men kun under nøye medisinsk overvåkning. Regelmessig alkoholinntak og administrering av ytterligere hepatotoksiske legemidler gir økt risiko for hepatotoksiske bivirkninger av metotreksat. Pasienter som tar potensielle hepatotoksiske og hematoksiske legemidler under metotreksatbehandling, skal overvåkes nøye for mulig økt hepatotoksisitet. Alkoholinntak må unngås under metotreksatbehandling. Bruk av ytterligere hematotoksiske legemidler øker risikoen for alvorlige hematoksiske effekter av metotreksat. Det foreligger farmakokinetiske interaksjoner mellom metotreksat, antikonvulsiva (reduserte nivåer av metotreksat i blodet) og 5-fluorouracil (økt t1/2 av 5-fluorouracil). Salisylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, beroligende midler, p-piller, tetrasykliner, amidopyrinderivater, sulfonamider og p-aminobenzosyre fortrenger metotreksat fra serumalbuminbinding, og gir dermed økt biotilgjengelighet (indirekte doseøkning). Probenecid og milde organiske syrer kan redusere tubulær metotreksatutskillelse, og gi indirekte forhøyede doser. Antibiotika som penicillin, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloksacin og cefalotin kan i enkelte tilfeller redusere renal clearance av metotreksat, og gi økte serumkonsentrasjoner av metotreksat med samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet. Orale antibiotika som tetrasykliner, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere intestinal metotreksatabsorpsjon eller påvirke enterohepatisk sirkulasjon, pga. hemming av tarmfloraen eller suppresjon av bakteriemetabolismen. Under (forhånds)behandling med substanser som kan gi benmargsbivirkninger, bør muligheten for merkede hematopoetiske lidelser vurderes. Samtidig administrering av legemidler som gir folatmangel kan gi økt metotreksattoksisitet. Det skal utvises særlig forsiktighet ved eksisterende folsyremangel. Samtidig administrering av legemidler som inneholder folinsyre, eller vitaminpreparater som inneholder folsyre/derivater, kan på den annen siden hemme metotreksateffektiviteten. Økt metotreksattoksisitet forventes vanligvis ikke når metotreksat brukes samtidig med andre antirevmatiske virkestoffer. Selv om kombinasjonen av metotreksat og sulfasalazin kan forsterke effekten av metotreksat ved sulfasalazinrelatert hemming av folsyresyntese, og dermed gi økt risiko for bivirkninger, er dette kun sett hos enkelte pasienter. Samtidig administrering av protonpumpehemmere kan gi interaksjoner; samtidig administrering av metotreksat og omeprazol kan gi forsinkelse i renal eliminasjon av metotreksat. I kombinasjon med pantoprazol er det sett ett tilfelle av hemmet renal eliminasjon av 7-hydroksymetotreksat-metabolitt, med myalgi og skjelvinger. Metotreksat kan redusere teofyllinclearance, teofyllin-blodnivåer skal derfor overvåkes under samtidig metotreksatadministrering. Overdrevet inntak av koffeinholdig drikke eller teofyllin, bør unngås under metotreksatbehandling, siden effekt av metotreksat kan reduseres pga. mulig interaksjon mellom metotreksat og metylxantiner ved adenosinreseptorer. Kombinert bruk av metotreksat og leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Metotreksat gir økte nivåer av merkaptopurin i plasma, kombinasjon av disse kan kreve dosejustering. Særlig ved ortopedisk kirurgi, hvor infeksjonsfaren er høy, skal kombinasjon av metotreksat og immunmodulerende legemidler brukes med forsiktighet. Bruk av nitrogenoksid forsterker effekten av metotreksat på folatmetabolismen og gir økt toksisitet, som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon og stomatitt. Selv om denne effekten kan reduseres ved å gi kalsiumfolinat, bør samtidig bruk unngås. Kolestyramin kan øke ikke-renal eliminasjon av metotreksat ved å avbryte enterohepatisk sirkulasjon. Forsinket metotreksatclearance bør vurderes i kombinasjon med andre cytostatiske legemidler. Strålebehandling under bruk av metotreksat kan øke risikoen for nekrose av ben eller bløtvev. Pga. mulig effekt på immunsystemet kan metotreksat falsifisere vaksinasjons- og testresultater (immunologiske prosedyrer for å registrere immunreaksjonen). Under metotreksatbehandling skal det ikke utføres samtidig vaksinering med levende vaksiner.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kontraindisert ved graviditet ved ikke-onkologiske indikasjoner. Hvis graviditet forekommer under behandling og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling, bør pasienten få medisinsk rådgivning om risiko for skadelige effekter på barnet forbundet med behandling. Ultralydundersøkelser skal utføres for å bekrefte at fosteret utvikler seg normalt. Dyrestudier har vist forplantningstoksisitet, særlig i løpet av 1. trimester. Fosterskadelig effekt er vist hos mennesker. Fosterdød og/eller medfødte misdannelser (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, CNS- og ekstremitetsrelaterte) er sett. Metotreksat er et kraftig, menneskelig teratogen, med økt risiko for spontanabort, intrauterin veksthemming og medfødte misdannelser ved eksponering under graviditet. Spontanabort er rapportert hos 42,5% av gravide som eksponeres for metotreksatbehandling i lave doser (<30 mg/uke). Store medfødte misdannelser forekom ved 6,6% av levendefødsler hos kvinner eksponert for metotreksatbehandling i lave doser (<30 mg/uke) under graviditeten. Det finnes ikke tilstrekkelige data for metotreksateksponering ved graviditet på doser >30 mg/uke, men høyere forekomster av spontanaborter og medfødte misdannelser forventes. Når bruk av metotreksat er avbrutt før unnfangelse, er det rapportert normale svangerskap. Kvinner i fertil alder/prevensjon hos kvinner: Skal ikke bli gravide under metotreksatbehandling, og pasienten må bruke effektiv prevensjon under og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling. Før behandlingsstart, skal kvinnen informeres om risikoen for misdannelser forbundet med metotreksat. Graviditet skal utelukkes med sikkerhet med egnede tiltak, f.eks. graviditetstest. Under behandlingen skal graviditetstesten gjentas iht. klinisk behov (f.eks. etter opphold i bruk av prevensjon). Kvinner i fertil alder skal få rådgivning om forebygging og planlegging av graviditet. Prevensjon hos menn: Overgang i sædvæske er ukjent. Metotreksat er påvist å være gentoksisk i dyrestudier, slik at risiko for gentoksisk effekt på sædceller ikke kan utelukkes. Begrenset klinisk dokumentasjon angir ikke økt risiko for misdannelser/spontanabort etter at far er eksponert for metotreksat i lave doser (<30 mg/uke). For høyere doser er det utilstrekkelige data til å anslå risikoen for misdannelser/spontanabort etter fars eksponering. Som et forebyggende tiltak anbefales det at seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere bruker sikker prevensjon under metotreksatbehandling hos den mannlige pasienten og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn bør ikke donere sæd under eller i 6 måneder etter avsluttet behandling.
Amming: Da metotreksat overføres til morsmelk og kan gi toksisitet ved amming, er behandling kontraindisert under amming. Dersom bruk av metotreksat blir nødvendig under ammeperioden, skal ammingen stanses før behandling.
Fertilitet: Metotreksat påvirker spermatogenese og oogenese, og kan gi nedsatt fertilitet. Metotreksat kan forårsake oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré. I de fleste tilfeller er disse effektene reversible når behandlingen avbrytes.

 

Bivirkninger

De alvorligste bivirkningene inkluderer benmargssuppresjon, lungetoksisitet, hepatoksisitet, renal toksisitet, tromboembolihendelser, anafylaktisk sjokk og Stevens-Johnsons syndrom. Forekomst og alvorlighetsgrad avhenger av doseringsnivå og administreringsfrekvens. Siden bivirkninger kan forekomme selv ved lavere doser, er det absolutt nødvendig med regelmessig overvåkning med korte intervaller. Ved s.c. bruk er det kun sett milde hudreaksjoner (som svie, erytem, opphovning, misfarging, kløe, kraftig kløe, smerte), som avtok under behandling.
Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige Anemi, leukopeni, trombocytopeni
Mindre vanlige Pancytopeni
Svært sjeldne Agranulocytose, alvorlig forløp av benmargsdepresjon, lymfoproliferativt syndrom
Ukjent frekvens Eosinofili
Gastrointestinale
Svært vanlige Abdominalsmerte, dyspepsi, kvalme, redusert appetitt, stomatitt
Vanlige Diaré, sår i munnen
Mindre vanlige Enteritt, gastrointestinale sår og blødninger, oppkast, pankreatitt
Sjeldne Gingivitt
Svært sjeldne Hematemese, hematoré, toksisk megakolon
Generelle
Sjeldne Feber, hemmet sårtilheling
Ukjent frekvens Asteni, nekrose på injeksjonsstedet
Hjerte
Sjeldne Hjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
Vanlige Erytem, kløe, utslett
Mindre vanlige Alopesi, fotosensitivitet, herpes zoster, herpetiforme utbrudd i huden, hudsår, urticaria, vaskulitt, økning i revmatiske knuter
Sjeldne Akne, allergisk vaskulitt, ekkymose, petekkier, økt pigmentering
Svært sjeldne Akutt neglerotbetennelse, furunkulose, Stevens-Johnsons syndrom, telangiektasi, toksisk epidermal nekrolyse, økte pigmentforandringer av neglene
Immunsystemet
Sjeldne Allergisk reaksjon, anafylaktisk sjokk, hypogammaglobulinemi
Infeksiøse
Mindre vanlige Faryngitt
Sjeldne Infeksjon3, konjunktivitt, sepsis
Kar
Sjeldne Hypotensjon, tromboembolisk hendelse
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige Inflammasjon og sårdannelse i vagina
Svært sjeldne Erektil dysfunksjon, gynekomasti, nedsatt menstruasjon, oligospermi, tap av libido, vaginal utflod
Lever/galle
Svært vanlige Unormale leverfunksjonstester1
Mindre vanlige Cirrhose, fibrose og fettnedbrytning av lever, redusert albumin i serum
Sjeldne Akutt hepatitt
Svært sjeldne Leversvikt
Luftveier
Vanlige Interstitiell alveolitt/pneumonitt ofte forbundet med eosinofili2, pneumoni
Sjeldne Kortpustethet og bronkial astma, lungefibrose, pleuraeffusjon, Pneumocystis jirovecii-pneumoni
Ukjent frekvens Epistakse, pulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanlige Artralgi, myalgi, osteoporose
Sjeldne Stressfraktur
Ukjent frekvens Kjeveosteonekrose4
Nevrologiske
Vanlige Hodepine, somnolens, tretthet
Mindre vanlige Svimmelhet
Svært sjeldne Akutt aseptisk meningitt, krampeanfall, meningisme, metallsmak, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, paralyse, smerte
Ukjent frekvens Encefalopati/leukoencefalopati
Nyre/urinveier
Mindre vanlige Inflammasjon og sårdannelse i urinblæren, miksjonsforstyrrelse, nedsatt nyrefunksjon
Sjeldne Anuri, elektrolyttforstyrrelser, nyresvikt, oliguri
Ukjent frekvens Proteinuri
Psykiske
Mindre vanlige Depresjon, forvirring
Sjeldne Humørforandringer
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanlige Presipitasjon av diabetes mellitus
Svulster/cyster
Svært sjeldne Lymfom
Øye
Sjeldne Synsforstyrrelse
Svært sjeldne Retinopati, synssvekkelse
De alvorligste bivirkningene inkluderer benmargssuppresjon, lungetoksisitet, hepatoksisitet, renal toksisitet, tromboembolihendelser, anafylaktisk sjokk og Stevens-Johnsons syndrom. Forekomst og alvorlighetsgrad avhenger av doseringsnivå og administreringsfrekvens. Siden bivirkninger kan forekomme selv ved lavere doser, er det absolutt nødvendig med regelmessig overvåkning med korte intervaller. Ved s.c. bruk er det kun sett milde hudreaksjoner (som svie, erytem, opphovning, misfarging, kløe, kraftig kløe, smerte), som avtok under behandling.
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale Abdominalsmerte, dyspepsi, kvalme, redusert appetitt, stomatitt
Lever/galle Unormale leverfunksjonstester1
Vanlige
Blod/lymfe Anemi, leukopeni, trombocytopeni
Gastrointestinale Diaré, sår i munnen
Hud Erytem, kløe, utslett
Luftveier Interstitiell alveolitt/pneumonitt ofte forbundet med eosinofili2, pneumoni
Nevrologiske Hodepine, somnolens, tretthet
Mindre vanlige
Blod/lymfe Pancytopeni
Gastrointestinale Enteritt, gastrointestinale sår og blødninger, oppkast, pankreatitt
Hud Alopesi, fotosensitivitet, herpes zoster, herpetiforme utbrudd i huden, hudsår, urticaria, vaskulitt, økning i revmatiske knuter
Infeksiøse Faryngitt
Kjønnsorganer/bryst Inflammasjon og sårdannelse i vagina
Lever/galle Cirrhose, fibrose og fettnedbrytning av lever, redusert albumin i serum
Muskel-skjelettsystemet Artralgi, myalgi, osteoporose
Nevrologiske Svimmelhet
Nyre/urinveier Inflammasjon og sårdannelse i urinblæren, miksjonsforstyrrelse, nedsatt nyrefunksjon
Psykiske Depresjon, forvirring
Stoffskifte/ernæring Presipitasjon av diabetes mellitus
Sjeldne
Gastrointestinale Gingivitt
Generelle Feber, hemmet sårtilheling
Hjerte Hjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud Akne, allergisk vaskulitt, ekkymose, petekkier, økt pigmentering
Immunsystemet Allergisk reaksjon, anafylaktisk sjokk, hypogammaglobulinemi
Infeksiøse Infeksjon3, konjunktivitt, sepsis
Kar Hypotensjon, tromboembolisk hendelse
Lever/galle Akutt hepatitt
Luftveier Kortpustethet og bronkial astma, lungefibrose, pleuraeffusjon, Pneumocystis jirovecii-pneumoni
Muskel-skjelettsystemet Stressfraktur
Nyre/urinveier Anuri, elektrolyttforstyrrelser, nyresvikt, oliguri
Psykiske Humørforandringer
Øye Synsforstyrrelse
Svært sjeldne
Blod/lymfe Agranulocytose, alvorlig forløp av benmargsdepresjon, lymfoproliferativt syndrom
Gastrointestinale Hematemese, hematoré, toksisk megakolon
Hud Akutt neglerotbetennelse, furunkulose, Stevens-Johnsons syndrom, telangiektasi, toksisk epidermal nekrolyse, økte pigmentforandringer av neglene
Kjønnsorganer/bryst Erektil dysfunksjon, gynekomasti, nedsatt menstruasjon, oligospermi, tap av libido, vaginal utflod
Lever/galle Leversvikt
Nevrologiske Akutt aseptisk meningitt, krampeanfall, meningisme, metallsmak, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, paralyse, smerte
Svulster/cyster Lymfom
Øye Retinopati, synssvekkelse
Ukjent frekvens
Blod/lymfe Eosinofili
Generelle Asteni, nekrose på injeksjonsstedet
Luftveier Epistakse, pulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemet Kjeveosteonekrose4
Nevrologiske Encefalopati/leukoencefalopati
Nyre/urinveier Proteinuri

1Økt ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin.

2Symptomer som indikerer potensiell alvorlig lungeskade (interstitiell pneumonitt) er tørr, ikke-produktiv hoste, kortpustethet og feber.

3Inkl. reaktivering av inaktiv kronisk infeksjon.

4Sekundært til lymfoproliferativt syndrom.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: De skadelige toksiske effektene påvirker hovedsakelig hematopoetisk og gastrointestinalt system. Symptomer inkluderer leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, benmargsdepresjon, mukositt, stomatitt, sårdannelse i munnen, kvalme, oppkast, gastrointestinalsår og -blødning. Visse pasienter viste ingen tegn til overdose. Det er rapportert dødsfall som skyldes sepsis, septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi.
Behandling: Kalsiumfolinat er spesifikk antidot for nøytralisering av skadelige toksiske effekter. Ved utilsiktet overdose skal en dose kalsiumfolinat lik eller høyere enn feildose av metotreksat administreres i.v. eller i.m. innen 1 time, og doseringen fortsettes til serumnivået av metotreksat er <10-7 mol/liter. Ved massiv overdose kan det kreves hydrering- og urinalkalisering for å hindre presipitasjon av metotreksat og/eller metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritoneal dialyse er vist å forbedre metotreksateliminasjon. Effektiv metotreksatclearance er sett med akutt, intermitterende hemodialyse med høy flux-dialysemaskin. Ved revmatoid artritt, polyartikulær JIA, psoriatisk-artritt eller psoriasis vulgaris, kan administrering av fol- eller folinsyre redusere metotreksattoksisitet (gastrointestinale symptomer, slimhinnebetennelse i munnen, hårtap og økte leverenzymer). Før bruk av folsyrepreparater anbefales overvåkning av vitamin B12-nivåer, da folsyre kan maskere eksisterende vitamin B12-mangel, særlig hos voksne >50 år.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer enzymet dihydrofolatreduktase og dermed DNA-syntesen.
Absorpsjon: Cmax innen 1-2 timer. Biotilgjengelighet ca. 70% (25-100%).
Proteinbinding: Ca. 50%.
Fordeling: Akkumuleres i form av polyglutamater hovedsakelig i lever, nyrer og milt. Kan vedvare i uker eller måneder. Minimale mengder i kroppsvæske etter lave doser. Konsentrasjoner på 4-7 μg/ml ved høye doser (300 mg/kg kroppsvekt).
Halveringstid: 6-7 timer (3-17 timer). Kan være opptil 4 ganger lengre ved et 3. distribusjonsområde (pleural effusjon, ascites).
Metabolisme: Ca. 10% metaboliseres intrahepatisk. Hovedmetabolitt er 7-hydroksymetotreksat.
Utskillelse: Hovedsakelig i uendret form via nyrene. Ca. 5-20% av metotreksat og 1-5% av 7-hydroksymetotreksat via galle. Uttalt enterohepatisk sirkulasjon.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 25°C. Oppbevar ferdigfylt penn i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Nordimet, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning i ferdigfylt penn:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
7,5 mg 4 × 0,3 ml (ferdigfylt penn)
429847
Blå resept
-
594,60 C
10 mg 4 × 0,4 ml (ferdigfylt penn)
558257
Blå resept
-
655,30 C
12,5 mg 4 × 0,5 ml (ferdigfylt penn)
148196
Blå resept
-
714,50 C
15 mg 4 × 0,6 ml (ferdigfylt penn)
373469
Blå resept
-
741,60 C
17,5 mg 4 × 0,7 ml (ferdigfylt penn)
546269
Blå resept
-
803,70 C
20 mg 4 × 0,8 ml (ferdigfylt penn)
426127
Blå resept
-
860,90 C
22,5 mg 4 × 0,9 ml (ferdigfylt penn)
370133
Blå resept
-
930,90 C
25 mg 4 × 1 ml (ferdigfylt penn)
032407
Blå resept
-
930,90 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 23.02.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

01/2021