Methotrexate

Forsiktighetsregler

Dødsfall er sett ved bruk mot maligniteter, psoriasis og revmatoid artritt. Pga. risiko for alvorlige toksiske bivirkninger skal det informeres om risiko ved behandling, og det skal overvåkes kontinuerlig (se Laboratoriekontroll). Toksiske effekter: Frekvens og grad av toksiske effekter kan relateres til dose eller doseringshyppighet, men toksisitet er sett ved alle doser og kan opptre når som helst under behandling. Ved toksiske reaksjoner skal doseringen reduseres eller avbrytes, og passende tiltak bør iverksettes. Ved ev. gjenopptatt behandling, skal stor forsiktighet utvises sammen med adekvat vurdering av fortsatt legemiddelbehov og med stor årvåkenhet for tilbakefall av toksisitet. Doseringsdag: Foreskrivende lege skal angi hvilken ukedag dosen skal inntas, sikre at pasienten forstår at metotreksat kun skal tas 1 gang i uken, og viktigheten av å følge denne instruksen. Feilaktig daglig inntak av anbefalt ukedose har medført dødsfall. Akkumulering: Sakte eliminasjon fra «tredjeromskompartment» (f.eks. pleuraeffusjon, ascites) gir forlenget terminal t_¹/2 og mulig toksisitet. Ved signifikant «tredjeroms»-akkumulering, anbefales væskedrenering før behandling og overvåkning av metotreksatnivåer i plasma. Tumorlysesyndrom: Ved raskt voksende tumorer kan tumorlysesyndrom induseres. Egnet understøttende og farmakologiske tiltak kan forhindre eller lette komplikasjonen. Stråling: Samtidig bruk med strålebehandling kan øke risiko for bløtdels- og benvevsnekroser. Malignt lymfom: Kan oppstå ved lavdosebehandling, men kan reverseres etter behandlingsslutt. Seponer først metotreksat, og hvis ikke lymfomet går tilbake skal adekvat behandling igangsettes. Andre tilstander: Uventet alvorlig, inkl. fatal, benmargssuppresjon, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet er sett ved samtidig bruk av metotreksat (vanligvis i høye doser) og NSAID. Lever: Metotreksat kan forårsake akutt hepatitt og kronisk levertoksisitet (fibrose og cirrhose). Kronisk toksisitet kan være fatal, og oppstår oftest etter langtidsbruk (≥2 år) og etter total kumulativ dose på minst 1,5 g. Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller forverring av hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, inkl. fatale tilfeller, kan forekomme. Enkelte tilfeller av HBV-reaktivering etter avsluttet behandling er sett. Ved tidligere HBV- eller HCV-infeksjon, bør klinisk og laboratorieevaluering utføres for å vurdere pre-eksisterende leversykdom. Leverfunksjonstester: Behandlingen bør ikke startes eller bør seponeres ved vedvarende​/​signifikante unormale abnormiteter i leverfunksjonstester, i andre ikke-invasive undersøkelser av leverfibrose eller i leverbiopsier. Midlertidig økte transaminaser på 2-3 × ULN med frekvens på 13-20% er sett. Vedvarende økning av leverenzymer og​/​eller reduksjon i serumalbumin kan tyde på alvorlig levertoksisitet. Ved vedvarende økning av leverenzymer skal dosereduksjon​/​seponering vurderes. Histologiske endringer, fibrose og levercirrhose innledes ikke alltid av unormale leverfunksjonstester. Tilfeller av cirrhose med normale transaminaser kan forekomme. Ikke-invasive diagnostiske metoder for overvåkning av levertilstand bør derfor vurderes i tillegg til leverfunksjonstester. Leverbiopsi bør vurderes individuelt mht. komorbiditeter, anamnese og risiko knyttet til biopsi. Risikofaktorer for levertoksisitet inkluderer tidligere stort alkoholforbruk, vedvarende økning av leverenzymer, tidligere leversykdom, arvelige leversykdommer, diabetes mellitus, fedme og tidligere eksponering for levertoksiske legemidler eller kjemikalier og langvarig metotreksatbehandling. Andre levertoksiske legemidler skal ikke gis med mindre det er helt nødvendig. Alkohol bør unngås. Nærmere overvåkning av leverenzymer bør utføres ved samtidig bruk av andre levertoksiske legemidler. Økt forsiktighet bør utvises ved insulinavhengig diabetes mellitus, da det under metotreksatbehandling i isolerte tilfeller er utviklet levercirrhose uten økning i transaminaser. GI: Diaré og ulcerativ stomatitt krever seponering, ellers kan hemoragisk enteritt og dødsfall pga. intestinal perforering oppstå. Ved peptisk magesår eller ulcerøs kolitt skal stor forsiktighet utvises. Ved oppkast, diaré eller stomatitt som gir dehydrering, skal behandlingen avsluttes inntil dette opphører. Hematologisk toksisitet: Hematopoesen kan hemmes og medføre anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og​/​eller trombocytopeni. Ved psoriasis og revmatoid artritt skal behandlingen avbrytes umiddelbart ved signifikant reduksjon i celletall. Infeksjon eller immunologiske tilstander: Bør brukes med stor forsiktighet ved aktiv infeksjon, og er vanligvis kontraindisert ved immunsviktsyndrom som er åpenbar eller påvist ved laboratorietester. Har immunsuppressiv aktivitet. Pneumoni (som kan føre til respirasjonssvikt) er sett. Potensielt fatale, opportunistiske infeksjoner, inkl. Pneumocystis carinii-pneumoni, er sett og P. carinii skal vurderes ved pulmonære symptomer. Immunisering: Vaksinasjon kan ha dårligere immunologisk effekt ved samtidig bruk med metotreksat. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales vanligvis ikke. Disseminerte vaksineinfeksjoner etter koppevaksinering er sett under metotreksatbehandling. Lunger: Metotreksatindusert lungesykdom, inkl. akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt og pleuraeffusjon, kan oppstå når som helst under behandlingen og er sett ved lave doser. Tilstanden er ikke alltid fullstendig reversibel og dødsfall er sett. Pulmonale tegn​/​symptomer, f.eks. tørr, ikke-produktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og et infiltrat på lungerøntgen, eller ikke-spesifikk pneumonitt som oppstår under behandlingen, kan indikere en potensielt farlig lesjon, og krever seponering og nøye undersøkelser. Pulmonale lesjoner kan oppstå uavhengig av dosert metotreksatmengde. Infeksjoner, inkl. pneumoni, må utelukkes. Lungefunksjonstester bør utføres ved opplevd redusert lungekapasitet og​/​eller lungesymptomer. Ved revmatologiske og relaterte indikasjoner er pulmonal alveolær blødning sett, og umiddelbar undersøkelse bør vurderes for å bekrefte diagnosen. Nyrer: Metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene, og økte konsentrasjoner kan derfor gi alvorlige bivirkninger ved nedsatt nyrefunksjon. Nyrefunksjonen bør overvåkes ved nyrefunksjonsprøver og urinanalyser. Hvis serumkreatininnivåer er økt, bør dosen reduseres. Ved mulig nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre) bør overvåkning foretas med kortere mellomrom, spesielt ved kombinasjon av legemidler som påvirker metotreksateliminasjonen, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller som kan gi hematopoetisk svekkelse. Ved risikofaktorer som nedsatt nyrefunksjon, inkl. lett nedsatt nyrefunksjon, anbefales ikke samtidig bruk av NSAID. Dehydrering kan forsterke toksiske virkninger av metotreksat. Samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI) og høye doser metotreksat bør unngås, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon. Kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales nøye overvåkning av renale funksjoner som adekvat hydrering, alkalisering av urinen og målinger av metotreksat i serum og nyrefunksjon. Hud: Alvorlige, inkl. fatale, hudreaksjoner, som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme, er sett etter noen dagers peroral, i.v. eller intratekal behandling. Fotosensitivitet: Er sett hos enkelte, manifestert som en overdreven solbrenthetsreaksjon. Eksponering for intenst sollys eller UV-stråler bør unngås med mindre medisinsk indisert. Tilstrekkelig solbeskyttelse bør brukes. Psoriasislesjoner kan forverres ved samtidig eksponering for ultrafiolett stråling. Strålingsdermatitt og solbrenthet kan returnere. CNS: Leukoencefalopati er sett. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): Er rapportert, hovedsakelig ved samtidig bruk av andre immunsuppressive legemidler. Kan være fatalt og bør overveies i differensialdiagnostikken hos immunsupprimerte pasienter med nyoppståtte eller forverrede nevrologiske symptomer. Laboratoriekontroll: Undersøkelse før behandling (baseline) bør inkludere fullstendig blodstatus med differensial- og trombocyttall, leverenzymer, test for HBV- eller HCV-infeksjon, test av nyrefunksjon og røntgen thorax. Under behandling av revmatoid artritt og psoriasis, anbefales overvåkning av følgende: Hematologi minst 1 gang​/​måned, leverenzymnivåer og nyrefunksjon hver 1-2 måned. Initiering eller endring av dose eller under perioder med økt risiko for økt metotreksatnivå i blodet (f.eks. dehydrering), kan også kreve hyppigere målinger. Generelt: Ved tegn til leukopeni bør behandlingen avsluttes eller dosen reduseres. Benmargsbiopsi bør utføres ved behov. Tilstander med folatmangel kan øke metotreksattoksisitet. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt.