Accofil

Forsiktighetsregler

Skal ikke brukes til å øke doseringen av cytotoksisk kjemoterapi utover etablert doseringsregime. Skal ikke gis til pasienter med alvorlig kongenital nøytropeni som utvikler leukemi eller har påvist leukemi. Skal seponeres permanent ved klinisk signifikant overfølsomhet. Skal ikke gis til ved tidligere overfølsomhet mot filgrastim/pegfilgrastim. Potensial for immunogenisitet. Bindende antistoffer forekommer, men er for tiden ikke forbundet med nøytraliserende aktivitet. Spesielle forsiktighetsregler ved akutt myeloid leukemi (AML): Malign cellevekst: Filgrastim er ikke indisert for bruk ved myelodysplastisk syndrom eller kronisk myelogen leukemi (KML) da sikkerhet og effekt ikke er dokumentert. Man må være spesielt omhyggelig med å skille mellom diagnosene blasttransformasjon av KML og AML. Pga. begrensende sikkerhets- og effektdata ved sekundær AML, bør preparatet gis med forsiktighet. Sikkerhet og effekt hos de novo AML-pasienter <55 år med god cytogenetikk (t(8;21), t(15;17) og inv(16)) er ikke dokumentert. Andre spesielle forsiktighetsregler: Monitorering av bentetthet kan være indisert ved underliggende osteoporotiske sykdommer og filgrastimbehandling i >6 måneder sammenhengende. Pulmonale bivirkninger, særlig interstitiell pneumoni, er rapportert etter bruk av G-CSF. Pasienter som har nylig historie med pulmonale infiltrater eller pneumoni kan ha høyere risiko. Debut av pulmonale symptomer som hoste, feber og dyspné i forbindelse med radiologiske funn som lungeinfiltrater og svekket lungefunksjon, kan være tidlige tegn på akutt lungesviktsyndrom hos voksne (ARDS). Preparatet bør da seponeres, og egnet behandling gis. Kapillærlekkasjesyndrom er rapportert etter bruk av G-CSF, og kjennetegnes av hypotensjon, hypoalbuminemi, ødem og hemokonsentrasjon. Pasienter med slike symptomer må monitoreres nøye og motta standard symptomatisk behandling, som kan inkludere behov for intensiv behandling. Glomerulonefritt er rapportert ved bruk av filgrastim og pegfilgrastim. Dette opphørte vanligvis etter dosereduksjon eller seponering. Observasjon vha. urinprøver anbefales. Spesielle tilfeller hos cancerpasienter: Sjeldne tilfeller av splenomegali og miltruptur er rapportert. Enkelte tilfeller av miltruptur var fatale. Smerter i øvre del av venstre mageregion og/eller ytterst på skulderen bør utredes for forstørret milt eller miltruptur. Dosereduksjoner av filgrastim er påvist å bremse eller stanse progresjonen av miltforstørrelse hos pasienter med SCN, og hos 3% var splenektomi påkrevd. Leukocytose: Leukocyttkonsentrasjon ≥100 × 10⁹/liter er sett hos <5% av pasientene som får doser >0,3 ME (3 µg)/kg/dag. Bivirkninger som direkte kan tilskrives denne graden av leukocytose er ikke rapportert. Mtp. potensielle risikoer forbundet med alvorlig leukocytose bør imidlertid leukocyttkonsentrasjonen kontrolleres regelmessig under behandlingen. Ved leukocyttverdier >50 × 10⁹/liter etter forventet nadir, må behandlingen avsluttes umiddelbart. I perioden med filgrastimadministrering for PBPC-mobilisering skal filgrastimbehandlingen avsluttes eller doseringen reduseres dersom leukocyttverdiene stiger til >70 × 10⁹/liter. Risiko forbundet med økte doser kjemoterapi: Spesiell forsiktighet må utvises hos pasienter som får høydose kjemoterapi, da forbedret tumorresultat ikke er dokumentert og økte doser kjemoterapeutika kan gi økt toksisitet, inkl. virkninger på lunge- og hjertefunksjonen, nervesystemet og huden (se preparatomtalen for de spesifikke kjemoterapeutika som brukes). Filgrastimbehandling alene utelukker ikke trombocytopeni og anemi pga. myelosuppressiv kjemoterapi. Grunnet muligheten for å få høyere doser kjemoterapi (f.eks. fulle doser i det foreskrevne regimet) kan pasienten være utsatt for større risiko for trombocytopeni og anemi. Regelmessig kontroll av platetall og hematokrit anbefales. Vær spesielt forsiktig når det administreres et enkelt eller en kombinasjon av kjemoterapeutika som kan gi alvorlig trombocytopeni. Det er vist at bruk av filgrastimmobiliserte PBPCer kan redusere grad og varighet av trombocytopeni etter myelosuppressiv eller myeloablativ kjemoterapi. Andre spesielle forsiktighetsregler: Effekten hos pasienter med vesentlig redusert antall myeloide stamceller er ikke studert. Filgrastim virker primært på nøytrofile forløpere for å øke nøytrofiltallene. Ved redusert antall forløpere kan den nøytrofile responsen derfor bli svakere (som ved behandling med omfattende radioterapi eller kjemoterapi, eller hos pasienter med benmargsinfiltrasjon ved tumor). Karsykdommer, inkl. venookklusiv sykdom og forstyrrelser i væskevolumet, er rapportert med høydose kjemoterapi etterfulgt av transplantasjon. Det er rapportert om transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD) og dødsfall hos pasienter som mottar G-CSF etter allogen benmargstransplantasjon. Økt hematopoetisk aktivitet i benmarg som respons på vekstfaktorbehandling er assosiert med forbigående unormale benundersøkelser. Dette bør tas i betraktning når resultatene av benbilleddiagnostikk tolkes. Spesielle forsiktighetsregler hos pasienter som gjennomgår mobilisering av perifere stamceller: Mobilisering: Det finnes ingen prospektive randomiserte sammenligninger av de anbefalte mobiliseringsmetodene (filgrastim i monoterapi, eller i kombinasjon med myelosuppressiv kjemoterapi). Graden av variasjon mellom individuelle pasienter og mellom laboratorieanalyser av CD34+-celler betyr at det er vanskelig å foreta en direkte sammenligning mellom ulike studier. Det er derfor vanskelig å anbefale en optimal metode. Valg av mobiliseringsmetode må vurderes i forbindelse med de generelle målene i behandling av hver enkelt pasient. Tidligere eksponering for cytotoksiske midler: Pasienter som tidligere har gjennomgått svært omfattende myelosuppressiv behandling vil kanskje ikke vise tilstrekkelig mobilisering av PBPC til å oppnå anbefalt minste resultat (≥2 × 10⁶ CD34+-celler/kg) eller samme grad av akselerasjon av restitueringen av platetallet. Enkelte cytotoksiske stoffer har spesiell toksisitet for den hematopoetiske stamcellepoolen og kan ha en negativ effekt på stamcellemobiliseringen. Virkestoffer som melfalan, karmustin (BCNU) og karboplatin kan redusere stamcelletallet dersom de gis over lengre tid i forkant av forsøk på stamcellemobilisering. Bruk av melfalan, karboplatin eller BCNU sammen med filgrastim er imidlertid effektivt for stamcellemobiliseringen. Det anbefales å planlegge prosedyren for mobilisering av stamcellene på et tidlig tidspunkt i pasientens behandlingsforløp når transplantasjon av perifere stamceller planlegges. Det bør vies særlig oppmerksomhet til antall stamceller som er mobilisert hos slike pasienter før høydose kjemoterapi gis. Dersom resultatene ikke er tilstrekkelige, målt etter kriteriene ovenfor, bør andre behandlingsformer som ikke krever stamcellestøtte vurderes. Analyse av stamcelleutbyttet: Kvantifiseringsmetoden må legges særlig vekt på ved vurdering av antallet stamceller som er høstet hos pasienter behandlet med filgrastim. Resultatene fra den cytometriske flytanalysen av CD34+-celletall varierer avhengig av hvilken metode som brukes, og anbefalinger mht. tall basert på studier utført i andre laboratorier skal tolkes med forsiktighet. Statistiske analyser av forholdet mellom antallet reinfuserte CD34+-celler som ble reinfusert og hastigheten på restitueringen av blodplater etter høydose kjemoterapi indikerer et komplekst, men kontinuerlig forhold. Anbefalingen om et minimumsresultat på ≥2 × 10⁶ CD34+-celler/kg er basert på publiserte erfaringer om at dette har gitt tilstrekkelig hematologisk rekonstitusjon. Resultater som er høyere enn dette later til å sammenfalle med raskere restituering, mens utbytter under dette samsvarer med langsommere restituering. Spesielle forholdsregler hos normale donorer som gjennomgår mobilisering av perifere stamceller: Mobilisering av PBPC gir ikke direkte kliniske fordeler for normale donorer og bør kun vurderes mtp. allogen stamcelletransplantasjon. PBPC-mobilisering bør kun vurderes hos donorer som tilfredsstiller normale kliniske og laboratorietekniske utvelgelseskriterier for stamcelledonasjon, med spesiell vekt på hematologiske verdier og infeksiøs sykdom. Sikkerhet og effekt hos normale donorer <16 år eller >60 år er ikke vurdert. Trombocytopeni er rapportert svært ofte, og blodplatetallet bør derfor overvåkes nøye. Forbigående trombocytopeni (platetall <100 × 10⁹/liter) etter bruk av filgrastim og leukaferese ble sett hos 35%. Blant disse var det 2 tilfeller med platetall <50 × 10⁹/liter som følge av leukafereseprosedyren. Ved behov for >1 leukaferese, bør det rettes spesiell oppmerksomhet mot donorer med blodplater <100 × 10⁹/liter før leukaferese. Aferese skal generelt ikke utføres ved platetall <100 × 10⁹/liter. Leukaferese skal ikke utføres hos donorer som er antikoagulert, eller som har defekter i hemostase. Filgrastim skal seponeres, eller doseringen reduseres, dersom leukocyttallet stiger til >70 × 10⁹/liter. Donorer som mottar G-CSFer for PBPC-mobilisering bør monitoreres til de hematologiske verdiene er normaliserte. Forbigående cytogenetiske abnormaliteter er sett hos normale donorer etter bruk av G-CSF. Signifikansen av endringene er ukjent. Risiko for stimulering av malign myeloid klon kan ikke utelukkes. Det anbefales at aferesesenteret utfører systematisk registrering og sporing av stamcelledonorene i minimum 10 år, for å sikre monitorering av langtidseffektene. Vanlige, men generelt asymptomatiske tilfeller av splenomegali, samt mindre vanlige tilfeller av miltruptur, er rapportert hos friske donorer (og pasienter) som forteller om smerter i øvre venstre del av abdomen eller smerte i skulderspissen. Hos normale donorer er dyspné vanlig rapportert. Andre pulmonale bivirkninger (hemoptyse, lungeblødninger, lungeinfiltrater og hypoksi) er rapportert mindre vanlig. Ved mistanke om eller bekreftede pulmonale bivirkninger, skal seponering vurderes og egnet behandling gis. Spesielle forsiktighetsregler hos mottakere av allogene perifere stamceller mobilisert med filgrastim: Data indikerer at immunologiske interaksjoner mellom det allogene PBPC-transplantatet og mottakeren kan assosieres med økt risiko for akutt og kronisk GVHD, sammenlignet med benmargstransplantasjon. Spesielle forsiktighetsregler hos pasienter med alvorlig kronisk nøytropeni (SCN): Blodcelleverdier: Trombocytopeni er hyppig rapportert. Platetallet skal monitoreres nøye, særlig de første behandlingsukene. Midlertidig behandlingsavbrudd eller dosereduksjon bør vurderes hos pasienter som utvikler trombocytopeni (platetall konsekvent <100 000/mm³). Andre blodcelleforandringer forekommer, herunder anemi og forbigående økninger i myeloide progenitorer, som krever nøye monitorering av celleantallet. Transformasjon til leukemi eller myelodysplastisk syndrom (MDS): Det skal utvises spesiell forsiktighet i diagnosen av SCNer for å skille dette fra andre hematopoetiske lidelser som aplastisk anemi, myelodysplasi og myeloid leukemi. Komplett blodcelletelling, med differensial- og blodplatetellinger, og en evaluering av benmargens morfologi og karyotype skal utføres før behandling. Det var en lav frekvens (3%) av MDS eller leukemi hos kliniske testpasienter med SCN behandlet med filgrastim. Denne observasjonen er bare gjort hos pasienter med kongenital nøytropeni. MDS og leukemi er naturlige komplikasjoner forbundet med sykdommen og en ev. sammenheng med filgrastimbehandling er ikke fastslått. En undergruppe på ca. 12% av pasientene som hadde normale cytogenetiske evalueringer ved baseline viste seg senere ved rutinekontroller å ha abnormiteter, inkl. monosomi 7. Dersom SCN-pasienter utvikler abnormal cytogenetikk, bør fordel/risiko ved å fortsette behandlingen avveies nøye. Filgrastim skal seponeres dersom MDS eller leukemi oppstår. Det er usikkert om langvarig behandling av SCN-pasienter vil gjøre pasientene predisponert for cytogenetiske abnormiteter, MDS eller leukemisk transformasjon. Det anbefales å utføre morfologisk og cytogenetisk benmargsundersøkelse med jevne mellomrom (ca. 1 gang/år). Andre spesielle forsiktighetsregler: Årsaker til forbigående nøytropeni, som virusinfeksjoner, må utelukkes. Tilfeller av splenomegali er rapportert svært ofte, og tilfeller av miltruptur er rapportert ofte etter administrering av filgrastim. Smerter i øvre del av venstre mageregion og/eller ytterst på skulderen bør utredes for forstørret milt eller miltruptur. Splenomegali er en direkte følge av filgrastimbehandling. 31% av pasientene i studiene hadde følbar splenomegali. Økt volum målt radiografisk forekom tidlig i behandlingen og hadde tendens til å flate ut. Dosereduksjoner bremset eller stoppet progresjonen av miltforstørrelsen, og hos 3% var splenektomi nødvendig. Størrelsen på milten skal evalueres jevnlig. Palpitasjon av abdomen bør være tilstrekkelig for å oppdage unormale økninger i miltvolum. Hematuri og proteinuri oppsto hos et lite antall pasienter. Det bør foretas regelmessige urinanalyser for å monitorere dette. Sikkerhet og effekt hos nyfødte og pasienter med autoimmun nøytropeni er ikke dokumentert. Spesielle forsiktighetsregler hos pasienter med hiv-infeksjon: Tilfeller av splenomegali er hyppig rapportert. Smerter i øvre del av venstre mageregion og/eller ytterst på skulderen bør utredes for forstørret milt eller miltruptur. Blodcelleverdier: ANC skal overvåkes nøye, særlig i løpet av de første behandlingsukene. Enkelte pasienter kan respondere svært raskt og med en betydelig økning i nøytrofiltallet på den 1. filgrastimdosen. Det anbefales at ANC måles daglig de første 2-3 dagene, deretter minst 2 ganger pr. uke de første 2 ukene og deretter 1 gang pr. uke eller 1 gang hver 2. uke under vedlikeholdsbehandlingen. Under intermitterende dosering av filgrastim med 30 ME (300 µg)/dag, kan det finnes store variasjoner i pasientens ANC over tid. For å fastslå nadir anbefales det at blodprøver tas for ANC-måling umiddelbart før planlagt filgrastimdosering. Risiko forbundet med økt dosering av myelosuppressiv behandling: Behandling med bare filgrastim utelukker ikke trombocytopeni og anemi som følge av myelosuppressive legemidler. Pga. muligheten for å få høyere doser eller et større antall av disse legemidlene med filgrastimbehandling, kan pasienten være utsatt for høyere risiko for å utvikle trombocytopeni og anemi. Regelmessig overvåkning av blodbildet anbefales (se ovenfor). Infeksjoner og malignitet som forårsaker myelosuppresjon: Nøytropeni kan skyldes benmargsinfiltrerende opportunistiske infeksjoner som Mycobacterium adium-kompleks eller maligniteter som f.eks. lymfomer. Hos pasienter med kjente benmargsinfiltrerende infeksjoner eller maligniteter må egnet terapi for behandling av underliggende tilstand vurderes i tillegg til administrering av filgrastim. Effekten av filgrastim på nøytropeni grunnet benmargsinfiltrerende infeksjon eller malignitet er ikke godt dokumentert. Spesielle forsiktighetsregler hos bærere av sigdcellegen og ved sigdcelleanemi: Sigdcellekrise, i noen tilfeller fatale, er rapportert ved bruk av filgrastim hos pasienter med heterozygote tilstander uten anemi eller sigdcellesykdom. Forsiktighet skal utøves ved forskrivning til disse pasientene. Alle pasienter: Nålehetten på den ferdigfylte sprøyten inneholder tørr naturgummi som kan gi allergiske reaksjoner. Aortitt er rapportert etter administrering. Symptomer omfatter feber, magesmerter, sykdomsfølelse, ryggsmerte og økning i inflammatoriske markører. Diagnostiseres i de fleste tilfeller med CT-skanning og forsvinner vanligvis etter seponering. Hjelpestoffer: Inneholder sorbitol og bør ikke gis ved fruktoseintoleranse uten at det er strengt nødvendig. I.v. administrering av legemidler som inneholder sorbitol/fruktose) kan være livstruende, og er kontraindisert for spedbarn og barn <2 år (diagnosen medfødt fruktoseintoleranse kan være udiagnostisert), med mindre det medisinske behovet er ekstremt stort, og ingen behandlingsalternativer er tilgjengelige. Detaljert sykdomshistorie med symptomer på medfødt fruktoseintoleranse skal registreres for hver pasient før administrering. Inneholder <1 mmol natrium (23 mg), og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Preparatet kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet kan forekomme etter administrering.