Endotelinreseptorantagonist (ERA).

C02K X02 (Ambrisentan)



TABLETTER, filmdrasjerte 5 mg og 10 mg: Hver tablett inneh.: Ambrisentan 5 mg, resp. 10 mg, laktose, soyalecitin, hjelpestoffer. Fargestoff: Allurarød AC (E 129), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av voksne med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) klassifisert som WHO funksjonsklasse II-III, inkl. bruk i kombinasjonsbehandling. Effekt er vist ved idiopatisk PAH (IPAH) og ved PAH assosiert med bindevevssykdom.

Dosering

Behandling skal initieres av lege med erfaring i behandling av PAH.
Monoterapi: Voksne: Startdose 5 mg 1 gang daglig. Dosen kan økes til 10 mg daglig, avhengig av klinisk respons og toleranse.
Kombinasjon med tadalafil: Voksne: Bør titreres til 10 mg 1 gang daglig.
Seponering: Begrensede data tyder på at brå seponering ikke er assosiert med «rebound»-forverring av PAH. Dosen bør begrenses til 5 mg 1 gang daglig dersom ciklosporin A inntas samtidig, og pasienten bør monitoreres nøye.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Forventer å øke eksponering av ambrisentan. Ambrisentan er ikke undersøkt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, og bør derfor ikke initieres hos disse pasientene eller hos dem med økte leveraminotransferaser (ASAT/ALAT >3 × øvre normalgrense (ULN)). Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Begrenset erfaring ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt) og behandling skal initieres med forsiktighet. Særlige hensyn ved doseøkning til 10 mg. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.
Administrering: Bør tas til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hel med et glass vann. Bør ikke tygges. Bør ikke deles eller knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet. Fertile kvinner som ikke bruker pålitelig prevensjon. Amming. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Økte leveraminotransferaser (>3 × ULN). Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF), med eller uten sekundær pulmonal hypertensjon.

Forsiktighetsregler

Nytte/risiko er ikke undersøkt hos tilstrekkelig antall pasienter med WHO funksjonsklasse I PAH. Effekt som monoterapi er ikke klarlagt ved WHO funksjonsklasse IV PAH. Anbefalt behandling ved den alvorligste fasen av sykdommen (f.eks. epoprostenol) bør vurderes hvis klinisk tilstand forverres. Autoimmun hepatitt, inkl. mulig forverring av underliggende autoimmun hepatitt, leverskade og økning av leverenzymer potensielt relatert til ambrisentanbehandling har vært observert. Leveraminotransferaser bør derfor evalueres før behandlingsstart. Pasienten bør under behandling monitoreres for tegn til leverskade og månedlig monitorering av ALAT/ASAT anbefales. Ambrisentanbehandling bør avsluttes ved vedvarende ASAT/ALAT-økning eller økning medfulgt av tegn på leverskade. Hos pasienter uten kliniske symptomer på leverskade eller gulsott kan reintroduksjon av ambrisentan overveies etter tilbakegang av leverenzymøkning. Ambrisentan bør ikke initieres ved klinisk signifikant anemi. Hemoglobin og/eller hematokritnivåer bør kontrolleres. Dosereduksjon eller seponering bør vurderes dersom klinisk signifikant nedgang i hemoglobin eller hematokrit observeres, og alle andre årsaker er ekskludert. Forekomsten av anemi er økt ved kombinasjon av ambrisentan og tadalafil, sammenlignet med monoterapi. Perifert ødem er observert, i de fleste tilfeller av mild til moderat alvorlighet, men synes å forekomme oftere og mer alvorlig hos pasienter ≥65 år. Perifert ødem er rapportert hyppigere med ambrisentan 10 mg. Preeksisterende væskeretensjon bør behandles før ambrisentanbehandling initieres. Dersom klinisk signifikant væskeretensjon utvikles under behandling med ambrisentan, bør årsaken, f.eks. ambrisentan eller underliggende hjertesvikt, utredes. Forekomsten av perifert ødem er økt ved kombinasjon av ambrisentan og tadalafil, sammenlignet med monoterapi. Forekomsten av perifert ødem er høyest 1. måned etter behandlingsstart. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved arvelig galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder Allurarød AC (E 129), som kan gi allergiske reaksjoner. Inneholder lecitin utvunnet fra soya og skal ikke brukes ved overfølsomhet for soya. Inneholder <1 mmol natrium (23 mg).

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av ciklosporin A (se Dosering). Pasienten skal følges nøye hvis rifampicinbehandling initieres. Effekt og sikkerhet ved samtidig bruk av annen PAH-behandling (f.eks. prostanoider og stimulatorer av oppløselig guanylatsyklase) er ikke spesifikt undersøkt. Ingen spesifikke legemiddelinteraksjoner med stimulatorer av oppløselig guanylatsyklase eller prostanoider er forventet. Spesifikke legemiddelinteraksjonsstudier er imidlertid ikke utført med disse legemidlene, og forsiktighet anbefales derfor ved samtidig bruk. Hos friske frivillige har samtidig bruk med en fosfodiesterasehemmer ingen betydelig innvirkning på farmakokinetikken til ambrisentan eller fosfodiesterasehemmerne. Det antas at ambrisentan ikke har signifikant innvirkning på eksponering av østrogen- eller progestogenbaserte prevensjonsmidler. Det er ikke vist effekt på antikoagulerende virkning ved samtidig bruk med warfarin. Samtidig bruk av ketokonazol (sterk CYP3A4-hemmer) har ikke vist klinisk signifikant økning i ambrisentaneksponering. Ambrisentan viser ingen hemmende effekt på humane transportører in vitro ved klinisk relevante konsentrasjoner.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ambrisentan er teratogent og kontraindisert ved graviditet. Kvinner som bruker ambrisentan skal informeres om risiko for fosterskade. Annen behandling bør initieres hvis graviditet forekommer.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent og amming er kontraindisert.
Fertilitet: Behandling skal ikke initieres hos fertile kvinner med mindre resultat av en graviditetstest før behandling er negativ og det benyttes pålitelig prevensjon. Månedlige graviditetstester anbefales under behandling. Mannlig fertilitet: Utvikling av testikulær tubulær atrofi hos hanndyr er sett i sammenheng med kronisk bruk av ambrisentan. Effekt på mannlig fertilitet er ikke kjent, men en forringelse av spermatogenesen kan ikke utelukkes. Kronisk bruk er ikke assosiert med endring av plasmatestosteron.

 

Bivirkninger

For doserelaterte bivirkninger reflekterer frekvenskategorien høyere ambrisentandose.

Sett ved fase 3-studie, monoterapi

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi (redusert hemoglobin/hematokrit)
Gastrointestinale
VanligeAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Generelle
Svært vanligePerifert ødem, væskeretensjon
VanligeAsteni, brystsmerter/ubehag, fatigue
Hjerte
VanligeHjertesvikt, palpitasjoner
Immunsystemet
Mindre vanligeOverfølsomhetsreaksjoner (f.eks. angioødem, utslett, kløe)
Kar
VanligeFlushing, hypotensjon
Mindre vanligeSynkope
Lever/galle
VanligeØkte transaminaser
Mindre vanligeAutoimmun hepatitt, leverskade
Luftveier
VanligeDyspné, epistakse, nasofaryngitt, rhinitt, sinusitt, øvre luftveistetthet (f.eks. tett nese, tette bihuler)
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine (inkl. bihulehodepine, migrene)
VanligeSvimmelhet
Øye
Ukjent frekvensSynssvekkelse, tåkesyn

Sett ved fase 3-studie, monoterapi

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GenerellePerifert ødem, væskeretensjon
NevrologiskeHodepine (inkl. bihulehodepine, migrene)
Vanlige
Blod/lymfeAnemi (redusert hemoglobin/hematokrit)
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
GenerelleAsteni, brystsmerter/ubehag, fatigue
HjerteHjertesvikt, palpitasjoner
KarFlushing, hypotensjon
Lever/galleØkte transaminaser
LuftveierDyspné, epistakse, nasofaryngitt, rhinitt, sinusitt, øvre luftveistetthet (f.eks. tett nese, tette bihuler)
NevrologiskeSvimmelhet
Mindre vanlige
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjoner (f.eks. angioødem, utslett, kløe)
KarSynkope
Lever/galleAutoimmun hepatitt, leverskade
Ukjent frekvens
ØyeSynssvekkelse, tåkesyn

Sett ved forlengelsesstudie etter fase 3-studie samt monoterapi hos behandlingsnaive pasienter

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi (redusert hemoglobin/hematokrit)
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme
VanligeAbdominalsmerte, forstoppelse, oppkast
Generelle
Svært vanligeFatigue, perifert ødem, væskeretensjon
VanligeAsteni, brystsmerter/ubehag
Hjerte
Svært vanligePalpitasjoner
VanligeHjertesvikt
Hud
VanligeUtslett (inkl. erytematøst, generalisert, papuløst og kløende utslett)
Immunsystemet
VanligeOverfølsomhetsreaksjoner (f.eks. angioødem, utslett, kløe)
Kar
VanligeFlushing, hypotensjon, synkope
Luftveier
Svært vanligeDyspné, nasofaryngitt, tett nese
VanligeEpistakse, rhinitt, sinusitt
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine (inkl. bihulehodepine, migrene), svimmelhet
Øye
VanligeSynssvekkelse, tåkesyn

Sett ved forlengelsesstudie etter fase 3-studie samt monoterapi hos behandlingsnaive pasienter

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi (redusert hemoglobin/hematokrit)
GastrointestinaleDiaré, kvalme
GenerelleFatigue, perifert ødem, væskeretensjon
HjertePalpitasjoner
LuftveierDyspné, nasofaryngitt, tett nese
NevrologiskeHodepine (inkl. bihulehodepine, migrene), svimmelhet
Vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte, forstoppelse, oppkast
GenerelleAsteni, brystsmerter/ubehag
HjerteHjertesvikt
HudUtslett (inkl. erytematøst, generalisert, papuløst og kløende utslett)
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjoner (f.eks. angioødem, utslett, kløe)
KarFlushing, hypotensjon, synkope
LuftveierEpistakse, rhinitt, sinusitt
ØyeSynssvekkelse, tåkesyn

Sett i kombinasjon med tadalafil hos behandlingsnaive pasienter

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi (redusert hemoglobin/hematokrit)
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, oppkast
VanligeAbdominalsmerte, forstoppelse
Generelle
Svært vanligeBrystsmerter/ubehag, fatigue, perifert ødem, væskeretensjon
VanligeAsteni
Hjerte
Svært vanligePalpitasjoner
VanligeHjertesvikt
Hud
VanligeUtslett (inkl. erytematøst, generalisert, papuløst og kløende utslett)
Immunsystemet
VanligeOverfølsomhetsreaksjoner (f.eks. angioødem, utslett, kløe)
Kar
Svært vanligeFlushing
VanligeHypotensjon, synkope
Luftveier
Svært vanligeDyspné, nasofaryngitt, tett nese
VanligeEpistakse, rhinitt, sinusitt
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine (inkl. bihulehodepine, migrene), svimmelhet
Øre
VanligeTinnitus
Mindre vanligePlutselig hørselstap
Øye
VanligeSynssvekkelse, tåkesyn

Sett i kombinasjon med tadalafil hos behandlingsnaive pasienter

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi (redusert hemoglobin/hematokrit)
GastrointestinaleDiaré, kvalme, oppkast
GenerelleBrystsmerter/ubehag, fatigue, perifert ødem, væskeretensjon
HjertePalpitasjoner
KarFlushing
LuftveierDyspné, nasofaryngitt, tett nese
NevrologiskeHodepine (inkl. bihulehodepine, migrene), svimmelhet
Vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte, forstoppelse
GenerelleAsteni
HjerteHjertesvikt
HudUtslett (inkl. erytematøst, generalisert, papuløst og kløende utslett)
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjoner (f.eks. angioødem, utslett, kløe)
KarHypotensjon, synkope
LuftveierEpistakse, rhinitt, sinusitt
ØreTinnitus
ØyeSynssvekkelse, tåkesyn
Mindre vanlige
ØrePlutselig hørselstap

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Erfaring mangler hos PAH-pasienter med daglig dose større enn 10 mg. Hos friske frivillige var enkeltdoser på 50 mg og 100 mg assosiert med hodepine, flushing, svimmelhet, kvalme og nesetetthet. Grunnet virkningsmekanisme kan en overdose ambrisentan potensielt forårsake hypotensjon. I tilfeller av uttalt hypotensjon kan aktiv kardiovaskulær støtte være nødvendig.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Endotelin A (ETA)-selektiv reseptorantagonist. Endotelin utgjør en signifikant rolle i patofysiologien av PAH. Ambrisentan blokkerer ETA-reseptorer, som hovedsakelig er lokalisert i vaskulære glatte muskelceller og i hjertemuskelceller. Dette hindrer endotelinmediert aktivering av budbringer (second messenger)-systemer som resulterer i vasokonstriksjon og glatt muskelcelleproliferasjon. Selektiviteten for ETA- over ETB-reseptorer forventes å beholde ETB-reseptormediert produksjon av vasodilatatorene nitrogenoksid og prostacyklin.
Absorpsjon: Rask. Tmax ca. 11/2 time etter doseinntak hos fastende og ikke-fastende.
Proteinbinding: I stor grad bundet til plasmaproteiner; in vitro binding gjennomsnittlig 98,8% og uavhengig av konsentrasjon i området 0,2-20 µg/ml. Hovedsakelig bundet til albumin (96,5%) og i mindre grad til α1-syreglykoprotein. Distribusjon inn i røde blodceller er lav med en gjennomsnittlig blod:plasma-rate på 0,57 og 0,61 hos hhv. menn og kvinner.
Halveringstid: 13,6-16,5 timer. Steady state etter 4 dager med gjentatt dosering.
Metabolisme: Glukuronideres via flere UGT-isoenzymer og danner ambrisentanglukuronid (13%). Oksidativ metabolisme, hovedsakelig av CYP3A4 og i mindre grad av CYP3A5 og CYP2C19. Metabolittene forventes ikke å bidra til den farmakologiske aktiviteten.
Utskillelse: Ambrisentan og dets metabolitter elimineres primært i gallesyre etter hepatisk og/eller ekstrahepatisk metabolisme. Ca. 22% gjenfinnes i urinen, hvorav 3,3% uendret.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Volibris, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
5 mg30 stk. (blister)
119984
H-resept
Byttegruppe
24663,10C
10 mg30 stk. (blister)
120007
H-resept
Byttegruppe
25348,00C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 13.10.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

14.02.2019