Tyverb

Novartis


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E07 (Lapatinib)



Indikasjoner | Dosering | Legemiddelfoto | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Pakninger, priser, refusjon og SPC

TABLETTER, filmdrasjerte 250 mg: Hver tablett inneh.: Lapatinibditosylatmonohydrat tilsv. lapatinib 250 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Brystkreft hos voksne med HER2 (ErbB2)-overuttrykkende tumor: - Sammen med kapecitabin hos pasienter med avansert eller metastatisk sykdom, som har hatt progresjon etter behandling med antrasykliner og taksaner og behandling med trastuzumab i metastatisk setting. - Sammen med trastuzumab hos pasienter med hormonreseptornegativ metastatisk sykdom som har hatt progresjon ved tidligere trastuzumabbehandling sammen med kjemoterapi. - Sammen med aromatasehemmer hos postmenopausale kvinner med hormonreseptorpositiv metastatisk sykdom, som er uegnet for kjemoterapi. Pasientene i registreringsstudien var trastuzumab- og aromatasehemmernaive (for denne pasientpopulasjonen er ingen data tilgjengelig på effekt av denne kombinasjonen, sammenlignet med en kombinasjon av trastuzumab og en aromatasehemmer).

Dosering

Behandling bør kun initieres av lege med erfaring i anticancerbehandling. HER2 (ErbB2)-overuttrykkende tumorer er definert av IHC3+, eller IHC2+ med genamplifisering eller kun genamplifisering. HER2-status bør avgjøres ved bruk av nøyaktig og validert metode.
I kombinasjon med kapecitabin: Voksne: 1250 mg 1 gang daglig, tatt kontinuerlig. Anbefalt dose kapecitabin er 2000 mg/m2/dag i 2 doser med 12 timers mellomrom på dag 1-14 i en 21 dagers syklus. Kapecitabin tas med mat eller innen 30 minutter etter mat og skal svelges hele med vann, se Felleskatalogtekst for kapecitabin.
I kombinasjon med trastuzumab: Voksne: 1000 mg 1 gang daglig, tatt kontinuerlig. Anbefalt dose trastuzumab er 4 mg/kg som i.v. bolusdose, etterfulgt av 2 mg/kg i.v. ukentlig, se Felleskatalogtekst for trastuzumab.
I kombinasjon med aromatasehemmer: Voksne: 1500 mg 1 gang daglig, tatt kontinuerlig. Se Felleskatalogtekst for dosering av aromatasehemmer.
Doseutsettelse og -reduksjon: Kardiologiske hendelser: Bør seponeres ved redusert LVEF (≥grad 3), eller hvis LVEF reduseres til under laveste normalgrense. Når LVEF er normalisert og pasienten er asymptomatisk, kan behandlingen gjenopptas etter minst 2 uker med redusert dose (750 mg/dag sammen med trastuzumab, 1000 mg/dag sammen med kapecitabin eller 1250 mg/dag sammen med aromatasehemmer). Interstitiell lungesykdom/pneumonitt: Bør seponeres ved symptomer ≥grad 3. Diaré: Bør seponeres ved diaré grad 3, eller grad 1/2 i tillegg til andre kompliserende faktorer (moderate til alvorlige abdominale kramper, kvalme eller brekninger ≥grad 2, redusert fysisk yteevne, feber, sepsis, nøytropeni, blodig avføring eller dehydrering). Kan gjenopptas med redusert dose (fra 1000 mg/dag til 750 mg/dag, fra 1250 mg/dag til 1000 mg/dag eller fra 1500 mg/dag til 1250 mg/dag) når diaréen bedres til ≤grad 1. Bør seponeres permanent ved diaré grad 4. Annen toksisitet: Ved toksisitet ≥grad 2 vurderes seponering eller utsettelse av neste dose. Ved bedring til ≤grad 1 kan dosering gjenopptas (1000 mg/dag sammen med trastuzumab, 1250 mg/dag sammen med kapecitabin, eller 1500 mg/dag sammen med aromatasehemmer). Hvis toksisiteten vender tilbake, bør behandlingen gjenopptas med redusert dose (750 mg/dag sammen med trastuzumab, 1000 mg/dag sammen med kapecitabin, eller 1250 mg/dag sammen med aromatasehemmer).
Glemt dose: Erstattes ikke. Doseringen gjenopptas ved neste planlagte dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Seponer ved alvorlige leverfunksjonsendringer, og behandlingen skal ikke gjenopptas. Forsiktighet utvises ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Forsiktighet utvises ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått, data mangler. Eldre ≥65 år: Begrenset data, men forskjell i sikkerhet og effekt mellom eldre og yngre er ikke sett.
Administrering: Tas enten minst 1 time før eller minst 1 time etter mat. Administreringen bør standardiseres mht. matinntak, f.eks. alltid før mat eller alltid etter mat. Grapefruktjuice unngås. Svelges hele med vann. Daglig dose bør ikke deles opp.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Lapatinib sammen med kjemoterapi er mindre effektiv enn trastuzumab sammen med kjemoterapi. Kardiotoksisitet: Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) bør evalueres før og under behandling. Forsiktighet bør utvises ved tilstander som kan forverre venstre ventrikkelfunksjon, inkl. samtidig bruk av potensielt kardiotoksiske legemidler. Reduksjon i LVEF kan være alvorlig og føre til hjertesvikt. Lapatinib er ikke undersøkt ved symptomatisk hjertesvikt. Forsiktighet må utvises ved tilstander som kan gi QT-forlengelse (hypokalemi, hypomagnesemi, syndromet kongenital QT-forlengelse), eller ved samtidig bruk med legemidler kjent for å gi QT-forlengelse, eller tilstander som kan øke lapatinibeksponeringen, f.eks. samtidig bruk med sterke CYP3A4-hemmere. Hypokalemi eller hypomagnesemi må korrigeres før behandling. EKG med QT-måling bør vurderes før og under behandling. Interstitiell lungesykdom og pneumonitt: Pasienten bør overvåkes for symptomer på pulmonal toksisitet (dyspné, hoste, feber), og lapatinib bør seponeres ved symptomer ≥grad 3. Pulmonal toksisitet kan være alvorlig og føre til respiratorisk svikt. Fatale tilfeller er sett, men med uklar årsak. Hepatotoksisitet: Er sett (sjeldent fatalt) og kan oppstå dager til måneder etter behandlingsstart. Pasienten informeres om risikoen ved oppstart. Leverfunksjon (transaminaser, bilirubin og alkalisk fosfatase) overvåkes før oppstart og deretter månedlig, eller som klinisk påkrevd. Seponeres ved alvorlige leverfunksjonsendringer. Bærere av HLA-allelene DQA1*02:01 og DRB*07:01 har økt risiko for lapatinibassosiert hepatotoksisitet. Forsiktighet må utvises ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, og ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Diaré: Er sett, inkl. alvorlig diaré, og kan være potensielt livstruende ved samtidig dehydrering, nedsatt nyrefunksjon, nøytropeni og/eller elektrolyttforstyrrelser. Fatale tilfeller er sett. Forekommer vanligvis ved behandlingsstart, hvor nesten halvparten oppstår innen 6 dager (varer oftest 4-5 dager). Ved oppstart skal pasientens avføringsmønster og andre symptomer (feber, krampe, smerte, kvalme, oppkast, svimmelhet, tørste) kartlegges for å gjøre det mulig å finne endringer under behandlingsforløpet, og for å identifisere pasienter med risiko for diaré. Pasienten må umiddelbart rapportere endringer i avføringsmønster. Vurder å overvåke nøytrofiltall og kroppstemperatur ved potensielt alvorlige tilfeller av diaré. Proaktiv behandling med legemidler mot diaré er viktig. Alvorlige tilfeller kan kreve bruk av elektrolytter og væske, antibiotika som f.eks. fluorokinoloner (spesielt hvis diaréen varer ≥24 timer, med feber eller grad 3/4 nøytropeni) og doseutsettelse/seponering. Alvorlige hudreaksjoner: Er sett. Avlutt behandlingen hvis erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN) mistenkes. Utslett: Hudundersøkelser anbefales før og under behandling. Ved hudreaksjoner bør pasienten unngå sollys og smøre seg med solfaktor ≥30, og full kroppsundersøkelse utføres ved hvert legebesøk inntil 1 måned etter bedring. Ved uttalte eller vedvarende hudreaksjoner henvises pasienten til dermatolog. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk med sterke CYP3A4-hemmere bør unngås. Samtidig bruk med moderate CYP3A4-hemmere bør gjøres med forsiktighet og bivirkninger overvåkes nøye. Samtidig bruk med kjente CYP3A4-induktorer bør unngås. Lapatinib er substrat for transportproteinene P-gp og BCRP. P-gp- og BCRP-hemmere (ketokonazol, itrakonazol, kinidin, verapamil, ciklosporin, erytromycin) og -induktorer (rifampin, johannesurt (prikkperikum)) kan endre eksponering og/eller distribusjon av lapatinib. Lapatiniboppløseligheten er pH-avhengig, og samtidig bruk av substanser som øker magesekkens pH bør unngås. Esomeprazol senker eksponeringen gjennomsnittlig 27%, men denne effekten reduseres med økende alder fra ca. 40-60 år. Bruk sammen med orale legemidler med smalt terapeutisk vindu, og som er CYP3A4- eller CYP2C8-substrat, bør unngås. Samtidig bruk med paklitaksel øker paklitakseleksponeringen pga. CYP2C8- og/eller P-gp-hemming. Insidens og alvorlighetsgrad av diaré og nøytropeni øker ved denne kombinasjonen, og forsiktighet må utvises. Samtidig bruk med docetaksel har ingen signifikant påvirkning på AUC eller Cmax, men docetakselindusert nøytropeni hender hyppigere. Samtidig bruk med irinotekan gir 40% økning av aktiv irinotekanmetabolitt. Bivirkninger overvåkes nøye, og dosereduksjon av irinotekan bør vurderes. Lapatinib hemmer P-gp, og samtidig bruk av oralt digoksin gir 80% økning i AUC for digoksin. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk med P-gp-substrater. Dosereduksjon av P-gp-substratet bør vurderes. Lapatinib hemmer transportproteinene BCRP og OATP 1B1 in vitro. Klinisk betydning er ikke fastslått, men det kan ikke utelukkes at lapatinib påvirker farmakokinetikken til substrater av BCRP og OATP 1B1. Samtidig bruk med kapecitabin eller trastuzumab gir ingen signifikant endring av farmakokinetikken til disse legemidlene (eller metabolittene av kapecitabin) eller lapatinib. Biotilgjengeligheten av lapatinib økes opptil 4 ganger av mat, avhengig av fettinnholdet i måltidet. Avhengig av typen mat, er i tillegg biotilgjengeligheten ca. 2-3 ganger høyere når lapatinib tas 1 time etter matinntak sammenlignet med 1 time før dagens første måltid.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Human risiko er ukjent. Bruk unngås hvis ikke strengt nødvendig. Kvinner i fertil alder tilrådes å bruke sikker prevensjon og unngå å bli gravid under og i minst 5 dager etter avsluttet behandling.
Amming: Sikkerhet er ukjent. Overgang i morsmelk er ukjent. Veksthemming hos rotteavkom eksponert via brystmelk er sett. Amming unngås under og i minst 5 dager etter avsluttet behandling.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte1, diaré (som kan føre til dehydrering. Diaré responderer bra på proaktiv behandling), dyspepsi1, forstoppelse1, kvalme, oppkast, stomatitt1
VanligeForstoppelse2
Generelle
Svært vanligeAsteni2, fatigue, mukositt1
Hjerte
VanligeNedsatt venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon
Ukjent frekvensQT-forlengelse (EKG)3, ventrikkelarytmi/torsades de pointes
Hud
Svært vanligeAlopesi2, kløe2, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom1, tørr hud1,2, utslett (inkl. akneiform dermatitt)
VanligeNeglesykdommer inkl. neglerotbetennelse
Ukjent frekvensAlvorlige hudreaksjoner, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse3
Immunsystemet
SjeldneOverfølsomhetsreaksjoner inkl. anafylaksi
Kar
Svært vanligeHetetokter2
Lever/galle
VanligeHepatotoksisitet, hyperbilirubinemi
Luftveier
Mindre vanligeDyspné2, epistakse2, hoste, interstitiell lungesykdom/pneumonitt
Ukjent frekvensPulmonal arteriell hypertensjon
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi2, ryggsmerter1,2, smerte i ekstremitet1,2
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine2
VanligeHodepine1
Psykiske
Svært vanligeInsomni1
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeAnoreksi
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte1, diaré (som kan føre til dehydrering. Diaré responderer bra på proaktiv behandling), dyspepsi1, forstoppelse1, kvalme, oppkast, stomatitt1
GenerelleAsteni2, fatigue, mukositt1
HudAlopesi2, kløe2, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom1, tørr hud1,2, utslett (inkl. akneiform dermatitt)
KarHetetokter2
Muskel-skjelettsystemetArtralgi2, ryggsmerter1,2, smerte i ekstremitet1,2
NevrologiskeHodepine2
PsykiskeInsomni1
Stoffskifte/ernæringAnoreksi
Vanlige
GastrointestinaleForstoppelse2
HjerteNedsatt venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon
HudNeglesykdommer inkl. neglerotbetennelse
Lever/galleHepatotoksisitet, hyperbilirubinemi
NevrologiskeHodepine1
Mindre vanlige
LuftveierDyspné2, epistakse2, hoste, interstitiell lungesykdom/pneumonitt
Sjeldne
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjoner inkl. anafylaksi
Ukjent frekvens
HjerteQT-forlengelse (EKG)3, ventrikkelarytmi/torsades de pointes
HudAlvorlige hudreaksjoner, inkl. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse3
LuftveierPulmonal arteriell hypertensjon

1Observert i kombinasjon med kapecitabin.

2Observert i kombinasjon med letrozol.

3Bivirkninger fra spontanrapporter og litteratur.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Maks. lapatinibdose gitt oralt i kliniske studier er 1800 mg 1 gang daglig. Renal eliminasjon er ikke signifikant, og lapatinib er i stor grad bundet til plasmaproteiner. Hemodialyse vil derfor trolig ikke ha effekt. En pasient som tok overdose med lapatinib 3000 mg i 10 dager fikk grad 3 diaré og oppkast på dag 10. Symptomene avtok etter i.v. hydrering og utsettelse av behandlingen med lapatinib og letrozol.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer av de intracellulære tyrosinkinasedomenene av både EGRF (ErbB1)- og ErbB2 (HER2)-reseptorene (estimert Kiapp-verdier på hhv. 3 nM og 13 nM) med langsom off-rate fra disse reseptorene (t1/2 ≥300 minutter). Lapatinib hemmer ErbB-styrt vekst av kreftceller in vitro og i flere dyremodeller. Den veksthemmende effekten er evaluert i trastuzumabkondisjonerte cellelinjer. Lapatinib opprettholder signifikant aktivitet in vitro mot brystkreftcellelinjer selektert for langtidsvekst i medium med trastuzumab.
Absorpsjon: Biotilgjengeligheten er ufullstendig og variabel. Cmax nås etter ca. 4 timer. Daglig dosering med 1250 mg gir ved steady state geometrisk gjennomsnitt Cmax på 2,43 µg/ml og AUC på 36,2 µg/ml/time. Systemisk lapatinibeksponering øker ved samtidig matinntak. Fettfattig måltid (5% fett, 500 kalorier) gir ca. 3 × høyere AUC (ca. 2,5 × høyere Cmax). Fettrikt måltid (50% fett, 1000 kalorier) gir ca. 4 × høyere AUC (ca. 3 × høyere Cmax).
Proteinbinding: >99% til albumin og α1-syreglykoprotein.
Halveringstid: Øker med økende dose. Daglig dosering gir likevel steady state innen 6-7 dager, hvilket indikerer effektiv t1/2 på 24 timer.
Metabolisme: I stor utstrekning via CYP3A4 og CYP3A5, med mindre bidrag fra CYP2C19 og CYP2C8. Lapatinib hemmer CYP3A4 og CYP2C8 in vitro ved klinisk relevante konsentrasjoner. Ingen signifikant hemming av CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, og CYP2D6 eller UGT-enzymer.
Utskillelse: Primært i feces. 27% (3-67%) gjenfinnes i feces i uforandret form. <2% utskilles i urinen.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Tyverb, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.		SPC1Refusjon2
Byttegruppe		Pris (kr)3R.gr.4
250 mg84 stk. (boks)
567028		H-resept
-		12935,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 06.01.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

26.10.2020