Methotrexate

Immunsuppressivt middel, folsyreanalog.

TABLETTER 2,5 mg: Hver tablett inneh.: Metotreksat 2,5 mg, laktose, hjelpestoffer.

Indikasjoner

Aktiv revmatoid artritt hos voksne som ikke kan kontrolleres med antiinflammatoriske midler (NSAID), antimalariamidler, sulfasalazin, penicillamin eller gullpreparat, eller når det foreligger kontraindikasjoner for bruk av disse midlene. Utbredt kronisk psoriasis der annen terapi ikke har ført frem.

Dosering

Bør kun forskrives av lege med ekspertise i bruk av metotreksat og grundig forståelse for risikoer ved behandling. Viktig advarsel: Ved behandling av revmatoid artritt og psoriasis, skal metotreksat tas kun 1 gang i uken. Feildosering kan føre til alvorlige bivirkninger, inkl. dødsfall. Les doseringsavsnittet svært nøye. Fatal toksisitet i forbindelse med utilsiktet daglig dosering i stedet for ukentlig dosering er sett, spesielt hos eldre. Forskriver bør påse at pasient/omsorgspersoner er i stand til å overholde behandlingsplanen med ukentlig dosering. Forskrivende lege bør angi på resepten hvilken ukedag dosen skal tas.
Psoriasis: Anbefalt initial dose: 1 enkeltdose på 7,5 mg 1 gang i uken, alternativt 2,5 mg 3 ganger i løpet av 24 timer med 12 timers intervaller 1 gang i uken.
Revmatoid artritt: Initialdose: 7,5 mg 1 gang i uken.
Gjeldende for begge indikasjoner: Terapeutisk effekt nås vanligvis innen 6 uker, og pasientens tilstand bedres vanligvis de neste 12 ukene eller lengre. Hvis ikke behandlingseffekt nås innen 6-8 uker, og ingen toksiske reaksjoner forekommer, kan dosen økes trinnvis med 2,5 mg/uke. Optimal ukedose er vanligvis ca. 7,5-15 mg, og bør ikke overstige 20 mg/uke. Bør seponeres hvis ingen behandlingseffekt sees innen 8 uker på maks. dose. Ved nådd behandlingseffekt, skal dosen reduseres til lavest mulig vedlikeholdsdose. Optimal behandlingsvarighet er fortsatt ukjent, men preliminære data indikerer at den initiale effekten kan vare i minst 2 år ved vedlikeholdsbehandling. Ved seponering kan symptomer returnere innen 3-6 uker.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet. Dosen justeres på følgende måte:

Kreatininclearance (ml/minutt)	% av dosen som skal administreres
>60	100
30-59	50
<30	Skal ikke gis

Eldre: Pga. svekket lever-/nyrefunksjon i tillegg til reduserte folsyredepoter, bør relativt lave doser vurderes. Pasienten bør overvåkes nøye for tidlige toksisitetstegn.

Tilberedning/Håndtering: Advarsel til personale/omsorgspersoner som håndterer legemidlet: Kan være skadelig ved innånding eller kontakt med hud, og engangshansker skal brukes. Vask hender før og etter håndtering. Se pakningsvedlegg og spesiallitteratur, f.eks. «Medikamentell kreftbehandling: Cytostatikaboken» samt Arbeidstilsynets forskrifter.

Administrering: Dosen skal tas 1 gang i uken, og på samme ukedag hver uke. Skal svelges hele med rikelig væske/vann. Kan tas med eller uten mat hos voksne. Skal ikke knuses. Har delestrek, men skal ikke deles. Se pakningsvedlegget.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Revmatoide lungeforandringer eller lungesykdom. Ved høydosebehandling: Ascites og omfattende pleuraeksudat. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR <30 ml/minutt). Graviditet. Amming. Alkoholisme. Nedsatt leverfunksjon. Åpenbare eller laboratoriebekreftede immunsviktsyndromer. Eksisterende blodsykdommer, slik som benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller betydelig anemi.

Forsiktighetsregler

Dødsfall er sett ved bruk mot maligniteter, psoriasis og revmatoid artritt. Pga. risiko for alvorlige toksiske bivirkninger skal det informeres om risiko ved behandling, og det skal overvåkes kontinuerlig (se Laboratoriekontroll). Toksiske effekter: Frekvens og grad av toksiske effekter kan relateres til dose eller doseringshyppighet, men toksisitet er sett ved alle doser og kan opptre når som helst under behandling. Ved toksiske reaksjoner skal doseringen reduseres eller avbrytes, og passende tiltak bør iverksettes. Ved ev. gjenopptatt behandling, skal stor forsiktighet utvises sammen med adekvat vurdering av fortsatt legemiddelbehov og med stor årvåkenhet for tilbakefall av toksisitet. Doseringsdag: Foreskrivende lege skal angi hvilken ukedag dosen skal inntas, sikre at pasienten forstår at metotreksat kun skal tas 1 gang i uken, og viktigheten av å følge denne instruksen. Feilaktig daglig inntak av anbefalt ukedose har medført dødsfall. Akkumulering: Sakte eliminasjon fra «tredjeromskompartment» (f.eks. pleuraeffusjon, ascites) gir forlenget terminal t_¹/₂ og mulig toksisitet. Ved signifikant «tredjeroms»-akkumulering, anbefales væskedrenering før behandling og overvåkning av metotreksatnivåer i plasma. Tumorlysesyndrom: Ved raskt voksende tumorer kan tumorlysesyndrom induseres. Egnet understøttende og farmakologiske tiltak kan forhindre eller lette komplikasjonen. Stråling: Samtidig bruk med strålebehandling kan øke risiko for bløtdels- og benvevsnekroser. Malignt lymfom: Kan oppstå ved lavdosebehandling, men kan reverseres etter behandlingsslutt. Seponer først metotreksat, og hvis ikke lymfomet går tilbake skal adekvat behandling igangsettes. Andre tilstander: Uventet alvorlig, inkl. fatal, benmargssuppresjon, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet er sett ved samtidig bruk av metotreksat (vanligvis i høye doser) og NSAID. Lever: Metotreksat kan forårsake akutt hepatitt og kronisk levertoksisitet (fibrose og cirrhose). Kronisk toksisitet kan være fatal, og oppstår oftest etter langtidsbruk (≥2 år) og etter total kumulativ dose på minst 1,5 g. Ved psoriasis er levertoksisitet avhengig av total kumulativ dose, og kan forsterkes av alkoholisme, fedme, diabetes og høy alder. Forbigående avvik i leverparametre sees ofte etter metotreksatbehandling, og er normalt ikke grunn til justering av metotreksatdosen. Vedvarende unormale leververdier, og/eller reduksjon i serumalbumin kan indikere alvorlig levertoksisitet. Reaktivering av hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller forverring av hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, inkl. fatale tilfeller, kan forekomme. Enkelte tilfeller av HBV-reaktivering etter avsluttet behandling er sett. Ved tidligere HBV- eller HCV-infeksjon, bør klinisk og laboratorieevaluering utføres for å vurdere pre-eksisterende leversykdom. Ved psoriasisbehandling skal undersøkelser for leverskade og -funksjon, inkl. serumalbumin og protrombintid, utføres flere ganger før behandlingsstart. Leverfunksjonsverdier er ofte normale ved fibrose- eller cirrhoseutvikling, og skadene detekteres ofte kun ved leverbiopsi. Biopsi anbefales derfor før eller kort tid etter (2-4 måneder) behandlingsstart, etter en total kumulativ dose på 1,5 g, og etter hvert tillegg på 1-1,5 g. Ved cirrhose eller moderat fibrose seponeres legemidlet. Ved mild fibrose anbefales en ny biopsi etter 6 måneder. Mindre histologiske funn, som endret fettnivå og mindre portalinflammasjon, er relativt vanlig før behandlingsstart, og er vanligvis ikke grunn til å unngå eller avbryte behandlingen. Legemidlet bør imidlertid brukes med forsiktighet. Ved revmatoid artritt er pasientalder ved behandlingsstart og behandlingsvarigheten risikofaktorer for levertoksisitet. Vedvarende avvik i leverfunksjonsverdier kan sees før fibrose og cirrhose i revmatoid artritt-populasjonen. Leverfunksjonstester bør utføres ved behandlingsstart og med 4-8 ukers intervaller. Leverbiopsi bør utføres før behandling ved tidligere høyt alkoholkonsum, vedvarende unormale leverfunksjonsverdier, eller kronisk HBV- eller HCV-infeksjon. Under behandlingen skal leverbiopsi tas ved vedvarende forandringer i leverfunksjonsverdier eller ved redusert serumalbumin under normalverdien (med bakgrunn i en velkontrollert revmatoid artritt). Ved små forandringer («Roenigk grades» I, II og IIIa) kan behandlingen fortsette og pasienten kontrolleres iht. anbefalinger ovenfor. Skal seponeres hos pasienter med vedvarende unormale leverfunksjonsverdier og som motsetter seg leverbiopsi, eller hvor leverbiopsi viser moderat til alvorlige forandringer («Roenigk grade» IIIb eller IV). GI: Diaré og ulcerativ stomatitt krever seponering, ellers kan hemoragisk enteritt og dødsfall pga. intestinal perforering oppstå. Ved peptisk magesår eller ulcerøs kolitt skal stor forsiktighet utvises. Ved oppkast, diaré eller stomatitt som gir dehydrering, skal behandlingen avsluttes inntil dette opphører. Hematologisk toksisitet: Hematopoesen kan hemmes og medføre anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Ved psoriasis og revmatoid artritt skal behandlingen avbrytes umiddelbart ved signifikant reduksjon i celletall. Infeksjon eller immunologiske tilstander: Bør brukes med stor forsiktighet ved aktiv infeksjon, og er vanligvis kontraindisert ved immunsviktsyndrom som er åpenbar eller påvist ved laboratorietester. Har immunsuppressiv aktivitet. Pneumoni (som kan føre til respirasjonssvikt) er sett. Potensielt fatale, opportunistiske infeksjoner, inkl. Pneumocystis carinii-pneumoni, er sett og P. carinii skal vurderes ved pulmonære symptomer. Immunisering: Vaksinasjon kan ha dårligere immunologisk effekt ved samtidig bruk med metotreksat. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales vanligvis ikke. Disseminerte vaksineinfeksjoner etter koppevaksinering er sett under metotreksatbehandling. Lunger: Metotreksatindusert lungesykdom, inkl. akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt og pleuraeffusjon, kan oppstå når som helst under behandlingen og er sett ved lave doser. Tilstanden er ikke alltid fullstendig reversibel og dødsfall er sett. Pulmonale tegn/symptomer, f.eks. tørr, ikke-produktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og et infiltrat på lungerøntgen, eller ikke-spesifikk pneumonitt som oppstår under behandlingen, kan indikere en potensielt farlig lesjon, og krever seponering og nøye undersøkelser. Pulmonale lesjoner kan oppstå uavhengig av dosert metotreksatmengde. Infeksjoner, inkl. pneumoni, må utelukkes. Lungefunksjonstester bør utføres ved opplevd redusert lungekapasitet og/eller lungesymptomer. Ved revmatologiske og relaterte indikasjoner er pulmonal alveolær blødning sett, og umiddelbar undersøkelse bør vurderes for å bekrefte diagnosen. Nyrer: Metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene, og økte konsentrasjoner kan derfor gi alvorlige bivirkninger ved nedsatt nyrefunksjon. Nyrefunksjonen bør overvåkes ved nyrefunksjonsprøver og urinanalyser. Hvis serumkreatininnivåer er økt, bør dosen reduseres. Ved mulig nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre) bør overvåkning foretas med kortere mellomrom, spesielt ved kombinasjon av legemidler som påvirker metotreksateliminasjonen, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller som kan gi hematopoetisk svekkelse. Ved risikofaktorer som nedsatt nyrefunksjon, inkl. lett nedsatt nyrefunksjon, anbefales ikke samtidig bruk av NSAID. Dehydrering kan forsterke toksiske virkninger av metotreksat. Samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI) og høye doser metotreksat bør unngås, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon. Kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales nøye overvåkning av renale funksjoner som adekvat hydrering, alkalisering av urinen og målinger av metotreksat i serum og nyrefunksjon. Hud: Alvorlige, inkl. fatale, hudreaksjoner, som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme, er sett etter noen dagers peroral, i.v. eller intratekal behandling. Psoriasislesjoner kan forverres ved samtidig eksponering for ultrafiolett stråling. Strålingsdermatitt og solbrenthet kan returnere. CNS: Leukoencefalopati er sett. Laboratoriekontroll: Undersøkelse før behandling (baseline) bør inkludere fullstendig blodstatus med differensial- og trombocyttall, leverenzymer, test for HBV- eller HCV-infeksjon, test av nyrefunksjon og røntgen thorax. Under behandling av revmatoid artritt og psoriasis, anbefales overvåkning av følgende: Hematologi minst 1 gang/måned, leverenzymnivåer og nyrefunksjon hver 1-2 måned. Initiering eller endring av dose eller under perioder med økt risiko for økt metotreksatnivå i blodet (f.eks. dehydrering), kan også kreve hyppigere målinger. Generelt: Ved tegn til leukopeni bør behandlingen avsluttes eller dosen reduseres. Benmargsbiopsi bør utføres ved behov. Tilstander med folatmangel kan øke metotreksattoksisitet. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

NSAID: NSAID og salisylater gir redusert tubulær metotreksatsekresjon, som gir økt toksisitet. Ved lavdosebehandling bør forsiktighet utvises og nyrefunksjon kontrolleres. Som hovedregel bør kombinasjonen unngås. Protonpumpehemmere (PPI): Kombinasjon med PPI kan redusere metotreksatclearance og øke toksisitetssymptomer. Samtidig bruk av PPI og høye doser metotreksat bør unngås, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon. Leflunomid: Kombinasjon med leflunomid kan øke risiko for pancytopeni. Toksisitet: Bindes delvis til serumalbumin, og toksisiteten kan øke pga. fortrenging av andre legemidler med høy bindingsgrad, som f.eks. salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider, antibiotika som penicilliner, tetrasyklin, pristinamycin, probenecid og kloramfenikol. Nitrogenoksidanestesi: Dinitrogenoksid forsterker metotreksat sin effekt på folatmetabolismen og gir økt toksisitet som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon og stomatitt. Selv om effekten kan reduseres ved bruk av kalsiumfolinat, bør samtidig bruk unngås. Antibiotika: Penicilliner og sulfonamider kan hemme tubulær sekresjon av metotreksat og gi økt hematologisk og gastrointestinal toksisitet. Ciprofloksacin hemmer renal tubulær transport av metotreksat, og samtidig bruk bør overvåkes nøye. Perorale antibiotika, f.eks. tetrasykliner, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika, kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat eller interferere med enterohepatisk sirkulasjon. Bruk av trimetoprim/sulfametoksazol etter metotreksatbehandling er sjeldent sett å øke benmargssuppresjon, sannsynligvis via nedsatt tubulær sekresjon og/eller additiv antifolateffekt. Midler mot protozoer: Kombinasjon med pyrimetamin øker metotreksattoksisitet pga. additiv antifolateffekt. Probenecid: Kan hemme tubulær metotreksatsekresjon og gi økt toksisitet. Samtidig bruk må overvåkes nøye. PUVA: Ved psoriasis eller mycosis fungoides er tilfeller av hudkreft sett når metotreksat gis i kombinasjon med PUVA-behandling. Teofyllin: Kan hemme metabolismen/redusere clearance av teofyllin. Ved samtidig bruk bør plasmanivå av teofyllin overvåkes og dosen ev. reduseres. Diuretika: Benmargsuppresjon og redusert folatnivå er sett ved samtidig bruk av triamteren. Retinoider: Samtidig bruk av etretinat eller andre retinoider bør overvåkes nøye pga. mulig økt risiko for levertoksisitet. Kjemoterapi: Økt nefrotoksisitet kan sees når høye doser gis i kombinasjon med et potensielt nefrotoksisk kjemoterapeutikum (f.eks. cisplatin). Cisplatin og metotreksat hemmer hverandres renale sekresjon. Samtidig strålebehandling kan gi økt risiko for bløtdels- og benvevsnekroser. Samtidig bruk av cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger som hodepine, paralyse, koma og slaglignende episoder. L-asparaginase kan motvirke effekten av metotreksat. Metotreksat øker plasmanivåer av merkaptopurin, og kombinasjon kan kreve dosejustering. Levertoksisitet: Levertoksisitet ved samtidig bruk av andre levertoksiske legemidler er sett. Kombinasjon med f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin eller retinoider bør overvåkes ofte for mulig økt levertoksisitet. Vitaminer: Preparater som inneholder folsyre eller dets derivater, kan redusere responsen på systemisk administrert metotreksat. Høye doser av kalsiumfolinat kan redusere effekten av intratekalt administrert metotreksat.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kontraindisert ved ikke-onkologiske indikasjoner. Ved graviditet under og inntil 6 måneder etter endt behandling, bør medisinsk rådgivning gis om risiko for skadelige effekter på barnet. Ultralydundersøkelser må utføres for å bekrefte normal fosterutvikling. Reproduksjonstoksisitet er vist i dyrestudier, spesielt under 1. trimester. Kraftig fosterskadelig effekt på mennesker er vist. Fosterdød, spontanabort, intrauterin veksthemming og/eller medfødte misdannelser (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, sentralnervøse og i ekstremiteter) er sett. Begrensede data for metotreksateksponering på >30 mg/uke under graviditet, men økt forekomst av spontanabort og medfødte misdannelser forventes. Når bruk av metotreksat avbrytes før unnfangelse, er det sett normale svangerskap. Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner: Graviditet skal unngås under behandling. Effektiv prevensjon skal brukes under og minst 6 måneder etter endt behandling. Før behandlingsstart skal informasjon om risiko for misdannelser gis, og graviditet skal utelukkes. Under behandling skal graviditetstester gjentas når klinisk indisert. Skal veiledes om prevensjon og familieplanlegging. Prevensjon hos menn: Overgang i sædvæske er ukjent. Gentoksisk effekt på sædceller kan ikke utelukkes. Seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere anbefales å bruke sikker prevensjon under og minst 6 måneder etter endt behandling. Sæddonasjon under og inntil 6 måneder etter endt behandling bør unngås.

Amming: Kontraindisert. Utskilles i morsmelk. Barn som ammes kan skades.

Fertilitet: Nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré hos mennesker er sett under behandling og i en kort periode etter seponering, hvilket påvirker spermatogenese og oogenese under behandlingsperioden. Effektene ser oftest ut til å være reversibel ved seponering.

Bivirkninger

Generelt er forekomst og alvorlighetsgrad av akutte bivirkninger relatert til dose og doseringsfrekvens. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Leukopeni. Gastrointestinale: Anoreksi, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt. Hud: Alopesi, utslett. Infeksiøse: Infeksjon. Lever/galle: Forhøyede leverenzymverdier. Nevrologiske: Hodepine, parestesi. Øvrige: Feber, svimmelhet, sykdomsfølelse, tretthet. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Anemi, benmargsdepresjon, neseblødning, trombocytopeni. Gastrointestinale: Pankreatitt. Hud: Pruritus, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom). Immunsystemet: Anafylaktoid reaksjon. Infeksiøse: Opportunistisk infeksjon, inkl. fatale infeksjon. Luftveier: Pneumonitt, interstitiell pneumonitt (inkl. dødsfall), pleuraeffusjon. Nevrologiske: Hemiparese. Nyre/urinveier: Alvorlig nefropati, nyresvikt. Svangerskap: Føtal skade. Svulster/cyster: Lymfom, inkl. reversible lymfom. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Gastrointestinale: Enteritt, gastrointestinal sårdannelse og blødning, gingivitt, melena. Hjerte: Hypotensjon. Kar: Tromboembolisk hendelse (inkl. arteriell trombose, cerebral trombose, dyp venetrombose, lungeemboli, retinal venetrombose, tromboflebitt). Hud: Akne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, fotosensitivitet, nodulose, pigmentforandring, smertefull erosjon av psoriasisplakk, sårdannelse i huden, urticaria. Infeksiøse: Herpes zoster, sepsis. Kjønnsorganer/bryst: Impotens, menstruell dysfunksjon, redusert libido. Lever/galle: Akutt hepatitt, kronisk fibrose og cirrhose, levertoksisitet. Luftveier: Faryngitt, respiratorisk fibrose. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi/myalgi, osteoporose, stressfraktur. Nevrologiske: Hemmet taleevne, inkl. dysartri og afasi, leukoencefalopati, parese, somnolens. Nyre/urinveier: Dysuri. Psykiske: Depresjon og forvirring, humørforandringer, midlertidig kognitiv dysfunksjon. Stoffskifte/ernæring: Diabetes. Svangerskap: Abort. Øye: Alvorlige synsforstyrrelse av ukjent etiologi, tåkesyn. Svært sjeldne (<1/10 000): Blod/lymfe: Aplastisk anemi, lymfoproliferativt syndrom. Gastrointestinale: Hematemese. Hjerte: Perikardial effusjon, perikarditt. Kar: Vaskulitt. Hud: Furunkulose, teleangiektasi. Immunsystemet: Hypogammaglobulinemi. Kjønnsorganer/bryst: Defekt oogenese, defekt spermatogenese, infertilitet, midlertidig oligospermi. Lever/galle: Redusert serumalbumin. Luftveier: Kronisk obstruktiv lungesykdom (kols). Nevrologiske: Uvanlige kraniale fornemmelser. Nyre/urinveier: Azotemi, cystitt, hematuri. Øye: Konjunktivitt, midlertidig blindhet/synstap. Øvrige: Plutselig død. Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Agranulocytose, eosinofili, lymfadenopati (inkl. reversibel), megaloblastisk anemi, nøytropeni, pancytopeni. Gastrointestinale: Glossitt, ikke-infeksiøs peritonitt, intestinal perforasjon, osteonekrose i kjeven (sekundært til lymfoproliferativt syndrom) (betydelig økt risiko hos pasienter på strålebehandling mot kreft i munnhulen). Hud: Dermatitt, DRESS, petekkier. Infeksiøse: Cytomegalovirusinfeksjon, inkl. cytomegaloviral-pneumoni, fatal sepsis, forverring av hepatitt C-infeksjon, infeksjon (inkl. pneumoni, Pneumocystis carinii-pneumoni, nocardiose, histoplasmose, kryptokokkose, herpes simplex, hepatitt, disseminert herpes simplex), reaktivering av hepatitt B-infeksjon. Lever-galle: Leversvikt. Luftveier: Alveolitt, dyspné, hypoksi, hoste, kronisk interstitiell lungesykdom, pulmonal alveolær blødning. Nevrologiske: Araknoiditt, ataksi, demens, nevrotoksisitet, paraplegi, stupor, svimmelhet, økt CSF-trykk. Nyre-urinveier: Proteinuri. Svangerskap: Føtal død. Øvrige: brystsmerter.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

L01B A01

Metotreksat

L01B A01

Metotreksat

Toksisitet: Høy toksisitet ved små inntak flere dager på rad, eller ved enkelteksponeringer hvis den eksponerte har risikofaktorer (særlig nyresvikt). Flere dødsfall har forekommet. Daglig inntak av metotreksat i 3 påfølgende dager eller mer kan gi alvorlig forgiftning. Laveste kjente dose til voksne som har gitt dødsfall, er 2 mg daglig i 6 dager og 2,5 mg hver 12. time i 6 dager. Økt risiko ved bl.a. redusert nyrefunksjon, interaksjoner, folatmangel, leversvikt, infeksjon, Downs syndrom, hypoalbuminemi, underernæring og høy alder. Lav terskel for kontakt med Giftinformasjonen. Barn og voksne: Selv store perorale enkeltdoser forventes ikke å gi forgiftning hvis den eksponerte ikke har risikofaktorer, kontakt Giftinformasjonen for hjelp til vurdering. Ved enkeltdose er motgift (folinsyre/levofolinsyre) bare indisert ved massive overdoser eller hvis den eksponerte har risikofaktorer. Dobbel terapeutisk dose eller dose tatt 2 påfølgende dager ved lavdoseterapi, krever ingen tiltak.

Klinikk: Vær oppmerksom på lang latenstid (5-9 dager) før uttalt forgiftningsklinikk oppstår. Lett forgiftning gir reversibel leverpåvirkning, lettere endringer i blodbildet, slimhinnepåvirkning og økt infeksjonsfare. Alvorlig forgiftning gir uttalt immunsuppresjon med oliguri, feber, uttalte slimhinneskader, hemorragisk enteritt, nyreskade, sjokk, hudinfeksjoner og pancytopeni. Infeksjoner kan opptre sent i forløpet. Sepsis er ofte dødsårsak.

Behandling: Ventrikkeltømming kun kort tid etter inntak av massive doser. Kull anbefales ikke. Antidot (folinsyre) peroralt. Hydrering og alkalinisering av urinen (pH 7-8). Ved indikasjon gi folinsyre (kalsiumfolinat) eller levofolinsyre (dinatriumlevofolinat) i.v. som antidot så tidlig som mulig. Merk at folsyre ikke er effektivt som antidot. Behandling kan være nødvendig i mange dager. Symptomatisk behandling og lang observasjonstid/oppfølging. Følg blodbildet, lever- og nyrefunksjonen. Mål serumkonsentrasjonen av metotreksat etter 12, 24 og 48 timer og videre daglige målinger til konsentrasjonen er <0,01 μmol/liter.

Sees vanligvis ved peroral og intratekal bruk, men i.v. og i.m. overdosering er også sett. Tilfeller av peroral overdose, inkl. fatale, er sett pga. feilaktig daglig i stedet for ukentlig inntak.

Symptomer: Vanligste bivirkninger inkluderer hematologiske og gastrointestinale reaksjoner, f.eks. leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, benmargssuppresjon, mukositt, stomatitt, oral ulcerasjon, kvalme, oppkast, gastrointestinal ulcerasjon, gastrointestinal blødning. I noen tilfeller ble ingen symptomer sett. I fatale tilfeller ble også tilstander som sepsis eller septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi sett.

Behandling: Antidot: Kalsiumfolinat. Se Kalsiumfolinat «Pfizer». Administrering av antidot bør initieres raskest mulig, da effektivitet i å motvirke toksisiteten avtar over tid. Overvåkning av serumnivået av metotreksat er viktig for å kunne avgjøre optimal kalsiumfolinatdose og behandlingsvarighet. Ved massiv overdosering, kan hydrering og alkalisering av urin være nødvendig for å hindre utfelling av metotreksat og/eller dets metabolitter i renale tubuli. Effektiv clearance av metotreksat er sett med akutt intermitterende hemodialyse ved bruk av høypermeabel dialysemembran. Peritoneal dialyse har ikke vist økt metotreksateliminasjon.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Antimetabolitt og analog til folsyre. Kommer inn i celler via aktivt transportsystem for reduserte folater og pga. relativ irreversibel binding. Hemmer dihydrofolatreduktase som omdanner folsyre til tetrahydrofolat som er nødvendig for DNA-syntese og celledeling. Metotreksat er S-fase-spesifikt. Affinitet til dihydrofolatreduktase er langt større enn affinitet for fol- og dihydrofolsyre. Selv store mengder folsyre gitt samtidig vil derfor ikke reversere effektene av metotreksat. Metotreksat antas å gi økt intracellulær deoksyadenosintrifosfat, hvilket kan hemme ribonukleotidreduksjon og polynukleotidligase. Aktivt prolifererende vev som maligne celler, benmarg, føtale celler, hudepitel, bukkal og intestinal mucosa, er generelt mest sensitivt. Pga. økt celleproliferasjon kan metotreksat svekke malign vekst uten irreversibel skade på normalt vev.

Absorpsjon: C_max etter peroral bruk er noe lavere enn etter i.m. injeksjon, og nås innen 1-5 timer. Betydelige inter- og intraindividuelle variasjoner, særlig ved gjentatt dosering. Metning av peroral absorpsjon skjer ved doseringer >30 mg/m².

Proteinbinding: Ca. 50%.

Fordeling: Diffunderer lett inn i vev. Høyest konsentrasjon i lever, galleblære, milt, hud og nyre. Små eller ubetydelige mengder metotreksat går over i cerebrospinalvæsken ved terapeutiske doser. Små mengder finnes i spytt og morsmelk. Krysser placentabarrieren.

Halveringstid: Trefasisk; 0,75 timer, 2-3 timer og 10 timer. Terminal t_¹/₂ ved lave doser (<30 mg/m²) er ca. 3-10 timer. Ved høydose er terminal t_¹/₂ 8-15 timer.

Metabolisme: Metaboliseres delvis av tarmflora.

Utskillelse: Hovedsakelig renal. Total clearance 10,08 liter/time, men stor interindividuell variasjon.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Methotrexate, TABLETTER:

Styrke	Pakning Varenr.	SPC¹	Refusjon² Byttegruppe	Pris (kr)³	R.gr.⁴
2,5 mg	100 stk. (blister) 163646		Blå resept Byttegruppe	197,80	C

¹Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

²Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

³Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

⁴Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Sist endret: 11.02.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

07.01.2020

Absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

Afasi: Tap av tale (motorisk afasi) eller manglende evne til å forstå tale og skrift (sensorisk afasi).

Agranulocytose: Drastisk reduksjon i antall granulocytter (en type hvite blodceller). Agranulocytose gir blant annet sterk mottakelighet for infeksjoner som kan føre til lungebetennelse, høy feber og vevsødeleggelse i svelget. Agranulocytose er en reversibel, men livstruende, tilstand.

Akne (Acne vulgaris, Kviser): Infeksjon i huden som oppstår når en talgkjertel tetter seg.

Alkoholisme (Alkoholavhengighet): Sykelig trang til alkohol. Kjennetegnes ved minst 3 av følgende faktorer: 1) Trangen til å innta alkohol vekkes lett. 2) Begrensning av inntaket er vanskelig. 3) Abstinenssymptomer. 4) Toleranseutvikling.

Alopesi (Håravfall, Hårtap): Mangel på hår på kroppen der det normalt burde finnes. Vanligste årsake er arvelig disposisjon, men håravfall kan også skyldes f.eks. bakterielle infeksjoner og autoimmune reaksjoner.

Amenoré (Manglende menstruasjonsblødning, Fravær av menstruasjon): Fravær av menstruasjonsblødning over lengre tid. Jente som ikke har fått sin første menstruasjon innen hun er fylt 16 år har så kalt primær amenoré.

Anemi (Blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

Antidot (Motgift): Stoff som reduserer eller opphever virkningen av et annet stoff i organismen. Brukes ved behandling av overdosering/forgiftninger.

Antiinflammatorisk: Betennelsesdempende. Som motvirker betennelse, dvs. opphovning, rødhet og smerter.

Ascites (Væske i bukhulen): Væskemengden kan bli opptil 20 liter, og skyldes som oftest leversvikt.

Ataksi: Koordineringsforstyrrelser i muskelbevegelsene. Bevegelsene blir usikre, ristende eller for voldsomme.

Cerebral: Som gjelder storhjernen.

Clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

CNS (Sentralnervesystemet): Er en av nervesystemets to hoveddeler (den andre hoveddelen er det perifere nervesystemet). CNS består av hjernen og ryggmargen.

Cystitt (Blærekatarr, Urinblærebetennelse): Betyr generelt katarr i en blære, men det er i prinsippet alltid urinblæren det vises til. Hvilke symptomer som opptrer og hvordan de skal behandles, avhenger delvis av om det er mann eller kvinne som er rammet og delvis på om infeksjonen gjentar seg eller ikke. Symptomer kan være svie ved vannlating og hyppig vannlatingstrang. Sykdommen kan behandles med antibiotika.

Demens: Tap av intellektuelle evner i så alvorlig grad at evnen til å utføre ting, samt sosiale funksjoner forstyrres. Skyldes sykdommer i hjernen. Demens kan blant annet påvirke hukommelse, atferd, personlighet, dømmekraft, romfølelse, språk og evnen til abstrakt tenkning. Til å begynne med reduseres ikke bevissthetsnivået, men det skjer vanligvis en gradvis forverring.

Dermatitt (Hudinflammasjon, Hudbetennelse): Hudbetennelse.

Dialyse: Rensing av blod for avfallsstoffer og overflødig væske. Rensingen gjøres ved hjelp av en spesiell maskin, vanligvis på sykehus. Det fins to typer dialyse, hemodialyse; rensing av blod og peritoneal dialyse; rensing av blodet via bukhulen.

Diaré (Løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

Diuretika (Diuretikum, Urindrivende middel): Legemidler som gjør at urinmengden øker. Dette fører til at kroppen kan kvitte seg med overflødig væske. Diuretika er ofte brukt ved for høyt blodtrykk (hypertensjon). De kalles også vanndrivende eller urindrivende legemidler.

DRESS (Legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer): Legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) er en immunologisk overfølsomhetsreaksjon og alvorlig form for legemiddelreaksjon som kan være dødelig.

Dyp venetrombose (DVT): En trombose i en eller flere dype vener vanligst i beina, men kan også forekomme i vener i armene, bekkenet eller skulderområdet. Tromben kan skade blodåren der den oppstår, eller vandre til andre organer som f.eks hjertet eller lungen.

Dyspné (Tung pust, Tungpustethet): Tung og anstrengende pust. Oppstår vanligvis ved anstrengelse, men ved visse hjerte- og lungesykdommer, selv ved hvile.

Dysuri (Smertefull vannlating): Vansker med å tømme urinblæren. Tilstanden er ofte smertefull.

Ekkymose: Liten hudblødning, gir blåmerke.

Enteritt (Tarminflammasjon, Tarmbetennelse): Betennelse i tarmen forårsaket av en bakterie- eller virusinfeksjon. Typiske symptomer er diaré, kvalme, oppkast og magesmerter. Noen ganger er det også feber.

Eosinofili: Økt forekomst av en type hvite blodceller som kalles eosinofiler. Tilstanden oppstår ved allergiske reaksjoner og parasittinfeksjoner.

Erosjon: Overflatisk sår.

Erythema multiforme (Mangeformet erytem): En type akutt hudlidelse med rødt blemmelignende utslett som kan forårsakes av legemidler, infeksjoner eller sykdom.

Faryngitt (Halskatarr, Halsinflammasjon, Halsbetennelse): Inflammasjon i slimhinnen og lymfatisk vev i svelget (farynks). Skyldes som regel en infeksjon av virus (70%) eller bakterier (30%). En infeksjon av virus går som regel over av seg selv etter noen dager. Hvis det derimot er bakterier som er årsaken kan sykdommen vare lenger og også gi feber. Hvis betennelsen skyldes streptokokker bør den behandles med antibiotika, vanligvis penicillin.

Feber (Pyreksi, Febertilstand): Kroppstemperatur på 38°C eller høyere (målt i endetarmen).

Fertilitet (Fruktbarhet): Evnen til å få barn.

Forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

Furunkulose (Hårfollikkelbetennelse i flere hårfollikler): Hårfollikkelbetennelse.

Gingivitt (Tannkjøttinflammasjon, Tannkjøttbetennelse): Inflammasjon i kanten av tannkjøttet. Er en forløper til periodontitt, som er en alvorlig betennelse. Symptomer kan være blødende tannkjøtt ved tannpussing og at tannkjøttet er rødt og hovent.

Glukose (Dekstrose, Dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

Halveringstid (t1/2, T1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

HBV-infeksjon (Hepatitt B, Hepatitt B-virusinfeksjon): Leverbetennelse som skyldes infeksjon med hepatitt B-virus (HBV). HBV kan smitte gjennom blod eller overføres som en kjønnssykdom.

HCV-infeksjon (Hepatitt C, Hepatitt C-virusinfeksjon): Leverbetennelse som skyldes infeksjon med hepatitt C-virus (HCV). HCV smitter hovedsakelig gjennom blod.

Hematuri: Blod i urinen.

Hemodialyse: Metode som fjerner avfallsstoffer og overskuddsvæske fra kroppen ved hjelp av en dialysemaskin.

Herpes zoster (Helvetesild): Virusinfeksjon i huden, som skyldes vannkoppvirus (varicella zoster-virus).

Hypoksi: Oksygenmangel med for lav tilførsel av oksygen til kroppens vev.

Hypotensjon (Lavt blodtrykk): Lavt blodtrykk kan føre til svimmelhet og besvimelse. Lavt blodtrykk kan være en bivirkning av behandling mot høyt blodtrykk. Normalt blotrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) 120 mm Hg og undertrykk (diastolisk trykk) 80 mm Hg.

I.m. (Intramuskulær, Intramuskulært): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intramuskulært.

I.v. (Intravenøs, Intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intravenøst.

Immunsuppressivt (Immunsuppressiv): Hvis noe er immunsuppressivt, betyr det at det reduserer kroppens immunforsvar. I noen tilfeller anbefales det å behandle med immundempende legemidler, blant annet etter transplantasjoner. Hvis dette ikke gjøres kan immunforsvaret avvise det transplanterte organet.

Impotens (Erektil dysfunksjon, Ereksjonssvikt): Manglende evne til å få eller opprettholde ereksjon.

Indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

Infeksjon (Infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

Infertilitet: Manglende evne til å få barn.

Interstitiell lungesykdom (ILS, ILD): Interstitielle lungesykdommer er en heterogen gruppe av lungesykdommer. Diffuse lungeparenkymsykdommer er foretrukken betegnelse, i engelsk litteratur brukes "diffuse parenchymal lung disease" (DPLD).

Intrauterin veksthemming (Hemming av fostervekst, Intrauterin vekstretardasjon): Forekommer når veksten til et foster ikke utvikles i normal hastighet. Tilstanden har ulike skadelige virkninger på fosteret, på barnet under oppveksten og hos voksne.

Kognitivt: Som har med oppfattelse og tenking å gjøre. Intellektuell tankevirksomhet som fører til forståelse og resonnement.

Kols (Kronisk obstruktiv lungesykdom): Kronisk obstruktiv lungesykdom/kols er en samlebetegnelse for sykdommer der utpustingen er vedvarende forverret fordi luftpassasjen i bronkiene er hemmet, blant annet på grunn av kronisk betennelse i slimhinnene og redusert elastisitet. Symptomer kan være hoste, økt slimproduksjon og tungpustethet.

Konjunktivitt (Øyekatarr): Betennelse i øyets bindehinne. Kan forårsakes av bakterier, virus eller allergi. Symptomer er ruskfølelse, tåreflod, svie, kløe og rødt øye.

Kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

Kreatininclearance (ClCR): (Cl_CR: Creatinine clearance) Kreatininclearance er det volum blodplasma som helt renses for kreatinin pr. tidsenhet. Verdien sier noe om nyrefunksjonen. Ved nyresykdom faller verdien, vanligvis også ved økende alder.

Kreft (Cancer): En gruppe sykdommer som skyldes ukontrollert celledeling. Celledelingen gir opphopning av kreftceller, hvilket gir dannelse av en kreftsvulst i organet der veksten startet.

Kryptokokkose (Kryptokokkinfeksjon): Soppinfeksjon forårsaket av gjærsoppen Cryptococcus neoformans.

Kvalme: Kvalme er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

Lungeemboli (Pulmonal emboli): En embolus som tilstopper blodårer i lungekretsløpet.

Lyells syndrom (Toksisk epidermal nekrolyse, TEN): Svært alvorlig og livstruende legemiddelreaksjon der deler av huden faller av i store flak.

Lymfom (Lymfekreft): Ved lymfekreft (malignt lymfom) endrer normale lymfeceller seg til kreftceller. Det finnes to hovedtyper av lymfekreft: Hodgkin lymfom og non-Hodgkin lymfom, som begge inndeles i flere undertyper. Hovedsymptomene ved lymfekreft er en hevelse uten medfølgende smerte av lymfeknuter, på hals, i armhuler eller lyske. Men sykdommen kan starte i alle lymfeknuter. Vanlige symptomer er tretthet, vekttap, feber og nattesvette.

Melena (Tjæreaktig avføring): Sort avføring, oftest pga. blødning i mage-tarmkanalen. Blødning i magesekk eller tolvfingertarm vil ofte gi melena. Blødning i endetarm og i nedre del av tykktarm vil som regel gi rødlig blod i avføringen. Jerntilskudd kan også gi sort avføring, men har annen konsistens og lukt enn melena.

Metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

Metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

Nefropati: Fellesbetegnelse på sykdommer i nyrene.

NSAID: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (non-steroid antiinflammatory drugs, NSAID) er en gruppe legemidler med antiinflammatoriske (betennelsesdempende), febernedsettende (antipyretisk) og smertelindrende egenskaper.

Nøytropeni (Neutropeni): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

Osteoporose (Benskjørhet, Beinskjørhet): Osteoporose er benskjørhet som skyldes reduksjon i benmasse. Skjelettet blir porøst og skjørt, og risiko for benbrudd øker. Det fins 2 hovedtyper: Benskjørhet etter overgangsalderen hos kvinner samt aldersrelatert benskjørhet.

Petekkier (Punkthudblødninger): Små punktformede hudblødninger.

Pneumoni (Lungeinflammasjon, Lungebetennelse): Inflammasjon i lungevevet som følge av en infeksjon med virus eller bakterier.

Redusert libido (Nedsatt libido, Nedsatt seksualdrift, Nedsatt sexlyst): Nedsatt seksuell lyst.

Revmatoid artritt (Leddgikt): Kronisk betennelse i kroppens bindevev, først og fremst i leddene. Symptomer er smerter, stivhet, hevelse i flere ledd, tretthet og eventuelt lett feber. Alle ledd kan bli angrepet, men håndledd og fingerledd er de vanligste stedene å få symptomer.

Sepsis (Septikemi, Blodforgiftning): Blodforgiftning er en infeksjon med bakterier i blodet, høy feber og påvirket allmenntilstand.

Somnolens (Søvnighet, Døsighet): Lett grad av nedsatt bevissthet.

Stevens-Johnsons syndrom (SJS): En sjelden sykdomstilstand med blant annet feber og sårdannelse på hud og slimhinner. Utløsende faktor kan være enkelte legemidler, men også virus- og bakterieinfeksjoner kan forårsake tilstanden.

Stomatitt (Munnhulebetennelse): Smertefulle sår i munnslimhinnen. Årsaken til stomatitt/munnhulebetennelse er ukjent. De antas å skyldes en autoimmun prosess, noe som innebærer at kroppens forsvarssystem reagerer på kroppens eget vev.

Teleangiektasi (Telangiektasi, Sprengte blodkar): Vanlig hudforandring med utvidede og små blodårer.

Trombocytopeni (Trombopeni): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

Trombose (Trombedannelse, Blodproppdannelse): Dannelsen eller tilstedeværelsen av en blodpropp i blodsirkulasjonen. Koagulasjonen av blodet er nødvendig for å hindre blødninger ved brist i blodårer, men tilstanden er livstruende dersom den oppstår utenom. Blodstrømmen til organer stopper opp i det blodårene tilstoppes.

Tumorlysesyndrom (TLS): Potensielt livstruende tilstand med hyperurikemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi og sekundær utvikling av nyresvikt og hypokalsemi.

Ulcerøs kolitt (Kronisk tykktarminflammasjon, Kronisk tykktarmbetennelse): Betennelse i tykktarmen og endetarmen. I slimhinnen danner det seg sår. Tarmen tømmer seg ofte, hvilket gir løs avføring med slim og blod.

Urticaria (Elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

Venetrombose (Veneblodpropp, Venøs trombose): Blodpropp i en vene.

Merking 1:	2,5
Merking 2:	M 1
Form:	Rund
Deling:	Delestrek
Mål (lengde × bredde):	6.4x6.4 mm
Farge:	Gul