Blodplateaggregasjonshemmer, vasodilaterende prostasyklinanalog.

B01A C21 (Treprostinil)



INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml og 10 mg/ml: 1 ml inneh.: Treprostinilnatrium tilsv. treprostinil 1 mg, resp. 2,5 mg, 5 mg og 10 mg, natriumsitrat, saltsyre, metakresol, natriumhydroksid, natriumklorid, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Behandling av idiopatisk eller arvelig pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) for å forbedre treningskapasitet og symptomer på sykdommen hos pasienter klassifisert etter New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse III.
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.


Dosering

Behandlingen bør bare initieres og overvåkes av klinikere med erfaring fra behandling av pulmonal hypertensjon. Gis via kontinuerlig s.c. eller i.v. infusjon. S.c. infusjon (ufortynnet) er den foretrukne administreringsmåten pga. risikoen forbundet med ved i.v. infusjon (kronisk innsatte sentralvenøse katetre, inkl. alvorlige blodbaneinfeksjoner). Kontinuerlig i.v. infusjon skal derfor forbeholdes pasienter som er stabilisert med s.c. infusjon og som blir intolerante for den s.c. administreringen, og der disse risikoene anses som akseptable.
Pasienter som ikke tidligere er behandlet med prostasykliner
Voksne: S.c. infusjon: Anbefalt initial infusjonshastighet er 1,25 ng/kg​/​minutt, som reduseres til 0,625 ng/kg​/​minutt hvis dosen tolereres dårlig. Infusjonshastigheten økes under medisinsk overvåkning trinnvis med 1,25 ng/kg​/​minutt pr. uke i de første 4 behandlingsukene, og deretter med 2,5 ng/kg​/​minutt pr. uke. Dosen justeres individuelt og under medisinsk overvåkning for å oppnå en effektiv vedlikeholdsdose som tolereres. Effekt opprettholdes kun hvis dosen økes 3-4 ganger pr. måned. Målet med kontinuerlig dosejustering er å etablere en dose der PAH-symptomene forbedres samtidig som unødvendige farmakologiske effekter minimaliseres. Generelt avhenger bivirkninger, som rødming, hodepine, hypotensjon, kvalme, oppkast og diaré, av dosen. De kan forsvinne ved fortsatt behandling, men hvis de vedvarer eller ikke tolereres, kan infusjonshastigheten nedsettes. Gjennomsnittsdoser er 26 ng/kg​/​minutt etter 1 år, 36 ng/kg​/​minutt etter 2 år og 42 ng/kg​/​minutt etter 4 år.
Overgang til i.v. behandling med epoprostenol
Når dette er nødvendig, skal det skje under nøye medisinsk overvåkning. Veiledende anbefalt overgangsregime: Infusjonene reduseres gradvis med 2,5 ng/kg​/​minutt. Etter ≥1 time med ny treprostinildose, kan behandling med epoprostenol startes med en maks. dose på 2 ng/kg​/​minutt. Treprostinildosen reduseres med intervaller på ≥2 timer, samtidig som epoprostenoldosen økes gradvis etter at startdosen er opprettholdt i ≥1 time.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Startdosen bør reduseres til 0,625 ng/kg​/​minutt, og trinnvise doseøkninger må foretas med forsiktighet.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering kreves ved nedsatt nyrefunksjon. Treprostinil fjernes ikke ved dialyse.
  • Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet, effekt og dosering er ikke klarlagt hos barn og ungdom.
  • Eldre: Generelt bør dosevalg foretas med forsiktighet, og ta hensyn til økt hyppighet av nedsatt lever-, nyre- eller hjertefunksjon, samtidige sykdommer og legemidler.
  • Overvektige pasienter (vekt ≥30% over idealvekt): Startdosen og påfølgende dosejusteringer skal baseres på kroppsvekt innenfor normalnivå.
Tilberedning​/​Håndtering S.c. infusjon: Skal ikke fortynnes før administrering. I.v. infusjon: Skal fortynnes med enten sterilt vann for injeksjon eller 9 mg/ml (0,9% w​/​v) natriumkloridinjeksjon før administrering. Kontinuerlig i.v. infusjon via en kirurgisk plassert implanterbar pumpe: Skal fortynnes med 0,9% (w​/​v) natriumkloridinjeksjon. Generelt: Skal ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de nevnt ovenfor. Brukes som forskrevet av lege, ved bruk av pumpene og administreringssettet som kjøpes separat.
Administrering Kontinuerlig s.c. infusjon: Gis ufortynnet via s.c. kateter og bærbar infusjonspumpe. For å unngå potensielle avbrudd, må pasienten ha tilgang til en reserveinfusjonspumpe og infusjonssett. Den bærbare infusjonspumpen skal være liten og lett, kunne justere infusjonshastigheten i trinn på ca. 0,002 ml​/​time, ha alarmfunksjon ved okklusjon, svakt batteri, programmeringsfeil og motorfeil, være nøyaktig til innenfor +​/​- 6% av programmert tilførselshastighet, være drevet med positivt trykk (kontinuerlig​/​pulserende) og ha beholder laget av polyvinylklorid, polypropylen eller glass. Pasienten må få grundig opplæring i bruk og programmering av pumpen samt tilkobling og vedlikehold av infusjonssettet. Hvis infusjonsslangen skylles mens den er koblet til pasienten, kan det føre til utilsiktet overdosering. Infusjonshastighet (ml​/​time) = D (ng​/​kg​/​minutt) × V (kg) × [0,00006​/​konsentrasjon (mg​/​ml)], hvor D er forskrevet dose i ng/kg​/​minutt, V er pasientens kroppsvekt i kg og omregningsfaktoren 0,00006 = 60 minutt​/​time × 0,000001 mg​/​ng. Se tabell 1 i SPC som inneholder retningslinjer for infusjonshastigheter ved ulik kroppsvekt. Kontinuerlig i.v. infusjon med en ekstern, bærbar pumpe: Gis fortynnet via et kirurgisk innsatt sentralvenøst kateter med en ekstern, bærbar infusjonspumpe. Fortynnet Remodulin skal ikke brukes i mer enn 24 timer. Ved bruk av egnet ekstern, bærbar infusjonspumpe og beholder skal en forhåndsbestemt i.v. infusjonshastighet først velges for å oppnå ønsket infusjonsperiode. Kan også administreres midlertidig via en perifer venøs kanyle, helst satt i en stor blodåre (hvis perifer infusjon brukes lenger enn noen få timer, kan det forbindes med økt risiko for tromboflebitt). For å unngå potensielle avbrudd, må pasienten ha tilgang til en reserveinfusjonspumpe og infusjonssett. Den eksterne bærbare infusjonspumpen skal være liten og lett, kunne justere infusjonshastigheten i økninger på ca. 0,05 ml​/​time (typiske strømningshastigheter skal være mellom 0,4-2 ml per time), ha alarmfunksjon ved okklusjon​/​infusjonsstopp, svakt batteri, programmeringsfeil og motorfeil, være nøyaktig til innenfor +​/​- 6% av programmert tilførselshastighet, være drevet med positivt trykk (kontinuerlig​/​pulserende) og ha beholder laget av polyvinylklorid, polypropylen eller glass. For bestemmelse av fortynnet i.v. konsentrasjon, og for bestemmelse av mengden Remodulin som trengs for å oppnå nødvendig konsentrasjon av fortynnet i.v. Remodulin for den gitte beholderstørrelse, se formler og tabell i SPC. Kontinuerlig i.v. infusjon med en helt implanterbar pumpe: Gis via et sentralt venekateter ved bruk av en kirurgisk plassert, helt innvendig implanterbar infusjonspumpe tiltenkt for bruk til i.v. administrering, utstyrt med en alarm (som har innebygd varsling for lukking og lavt batteri), og et innvendig 0,22 µm filter for å begrense risikoen for infeksjon i blodbanen. Implanterbare pumper med fast strømningsrate er tilgjengelig med forskjellige alternativer for beholdervolum​/​modeller, for å muliggjøre infusjon av riktige individuelle doser og unngå situasjoner med overdosering eller underdosering. Levetiden til septum skal være minimum 500 punkturer for påfyllingsporten og 250 punkturer for kateterporten. Basert på tilgjengelige eksperimentelle stabilitetsdata, skal det, hvis mulig, fortrinnsvis brukes en konsentrasjon som er >0,5 mg/ml for å fylle beholderen til den implanterbare pumpen. Det er svært viktig å konsultere håndboken fra produsenten av pumpen for spesifikke instruksjoner og fullstendige detaljer. Kontinuerlig i.v. infusjon med implanterbar pumpe bør reserveres for utvalgte pasienter som er i stand til å tåle selve prosedyren og allerede har vist at de tolerer treprostinil, som er stabilisert med infusjon av treprostinil, og som har blitt intolerant for, ikke er egnet for eller avviser s.c. eller i.v. ekstern administrering. Den første dosen med den implanterbare pumpen er den samme som den stabile dosen administrert med eksterne infusjonspumper på tidspunktet for overgangen. Den implanterbare pumpen er ikke utformet for justering av første dose. Infusjonspumpen skal kun implanteres av kvalifiserte leger som har mottatt opplæring. Pumpen skal kun etterfylles ved sykehuset av kvalifisert helsepersonale som har mottatt opplæring, og som er forberedt på å håndtere komplikasjoner som kan oppstå i tilfelle utilsiktet injeksjon eller lekkasje av treprostinil inn i det subkutane rommet som omgir pumpen. Den faste strømningsraten for implanterbare infusjonspumper kan vise avvik fra infusjonsraten i løpet av bruken. Trygg klinisk bruk av den implanterbare pumpen sikres ved sammenligning av de faktiske strømningsratene som måles av helsepersonale som er kjent med bruken av pumpen ved hver etterfylling, i hensyntaken til gjenværende legemiddelvolum i pumpen. Pasienten skal informeres om umiddelbart å kontakte det behandlende sykehuset i tilfelle av en lukkingsalarm.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller rester fra produksjonsprosessen. Pulmonal hypertensjon relatert til veneokklusiv sykdom. Stuvningssvikt pga. alvorlig venstre ventrikkeldysfunksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Aktivt gastrointestinalt sår, intrakraniell blødning, skade eller annen blødningslidelse. Medfødte eller ervervede klaffedefekter med klinisk relevant hjertefunksjonslidelse som ikke er relatert til pulmonal hypertensjon. Alvorlig koronar hjertelidelse eller ustabil angina, hjerteinfarkt siste 6 måneder, dekompensert hjertesvikt hvis pasienten ikke er under nøye medisinsk tilsyn, alvorlig arytmi, cerebrovaskulære hendelser (f.eks. TIA, slag) siste 3 måneder.

Forsiktighetsregler

Hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med prostasykliner skal behandling bare startes under nøye medisinsk overvåkning med mulighet for intensivbehandling. AUC øker med 260-510% og plasmaclearance er redusert med ≤80% ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B). Forsiktighet anbefales derfor pga. risiko for redusert toleranse og en økning i doseavhengige bivirkninger. Avgjørelse om å starte behandling skal ta hensyn til den store sannsynligheten for at kontinuerlig s.c. infusjon må pågå lenge. Pasientens evne til å akseptere og ta ansvar for et permanent kateter og infusjonsenhet må overveies nøye. Anbefales ikke ved systolisk arterielt trykk <85 mm Hg da treprostinil er en potent pulmonal og systemisk vasodilatator som da kan øke risikoen for systemisk hypotensjon. Systemisk blodtrykk og hjertefrekvens bør overvåkes ved alle doseendringer, og infusjonen stanses ved symptomer på hypotensjon eller systolisk blodtrykk ≤85 mm Hg. Plutselig seponering eller markert dosereduksjon kan gi tilbakefall av PAH. Ved lungeødem må muligheten for assosiert veneokklusiv sykdom vurderes og behandlingen seponeres. Overvektige pasienter (BMI >30 kg​/​m2) utskiller treprostinil langsommere. Fordelen ved behandling hos pasienter med alvorligere PAH (NYHA-klasse IV) er ikke fastslått. Effekt​/​sikkerhetsforhold er ikke undersøkt hos pasienter med PAH assosiert med kardial venstre-høyre-shunting, portahypertensjon eller hiv-infeksjon. En bør utvise forsiktighet i situasjoner der treprostinil kan øke risikoen for blødninger ved å hemme blodplateaggregasjon. Risikoen for infeksjoner, inkl. infeksjoner i blodbanen, er signifikant lavere med den helt innvendige implanterbare pumpen, enn med den eksterne, bærbare pumpen. Hjelpestoffer: Inneholder 78,41 mg natrium pr. 20 ml hetteglass, tilsv. 4% av WHOs anbefalte maks. daglig inntak for voksne. Bilkjøring og bruk av maskiner: Bivirkninger som symptomatisk systemisk hypotensjon og svimmelhet, som kan svekke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, kan forekomme ved behandlingsstart og dosejustering.

Interaksjoner

Samtidig bruk av diuretika, antihypertensiver eller andre vasodilatatorer øker risikoen for systemisk hypotensjon. Kan hemme blodplatefunksjonen. Samtidig bruk av andre blodplateaggregasjonshemmere, inkl. NSAID, nitrogenoksiddonorer og antikoagulantia, kan øke blødningsrisikoen. Pasienter som tar antikoagulantia må overvåkes nøye iht. vanlig medisinsk praksis, og samtidig bruk av andre blodplatehemmere bør unngås. Kontinuerlig s.c. infusjon påvirket ikke farmakodynamikken og farmakokinetikken til en enkeltdose (25 mg) warfarin. Plasmaclearance kan være noe redusert ved samtidig bruk av furosemid, sannsynligvis pga. vanlige felles metabolismeegenskaper (karboksylatgruppe-glukuronkonjugering). CYP2C8-induktorer kan redusere eksponeringen til trespostinil. Hvis en CYP2C8-induktor blir tilføyd eller trukket fra pasientens legemidler etter titreringsperioden, bør justering av treprostinildosen overveies.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetUkjent om treprostinil går over i placenta. Bør kun brukes under graviditet hvis de potensielle fordelene for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Prevensjon bør brukes under behandling.
AmmingUkjent om treprostinil går over i morsmelk. Amming bør unngås.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

SymptomerRødming, hodepine, hypotensjon, kvalme, oppkast og diaré.
BehandlingUmiddelbar dosereduksjon eller seponering, avhengig av symptomenes alvorlighetsgrad, til symptomene er forsvunnet. Ny dosering må gis med forsiktighet under medisinsk tilsyn.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeDirekte vasodilaterende effekt på pulmonal og systemisk arteriell sirkulasjon og hemming av blodplateaggregasjon.
AbsorpsjonS.c. og i.v. administrering er bioekvivalent ved steady state ved en dose på 10 ng/kg​/​minutt.
FordelingVd er 1,11-1,22 liter​/​kg.
Halveringstid1,32-1,42 timer etter 6 timers s.c. infusjon, 4,61 timer etter 72 timers infusjon og 2,93 timer etter ≥3 ukers infusjon. Tid før steady state nås er 15-18 timer, og plasmakonsentrasjonen er doseproporsjonal ved infusjonshastighet 2,5-125 ng/kg​/​minutt. Plasmaclearance er 586-647 ml/kg​/​time og lavere hos overvektige personer (BMI >30 kg​/​m2).
Utskillelse78,6% i urin, hvorav 3,7% uforandret, 13,4% i feces.

Oppbevaring og holdbarhet

S.c. infusjon: Én beholder (sprøyte) med ufortynnet legemiddel kan brukes i ≤72 timer ved 37°C. I.v. infusjon med ekstern, bærbar pumpe: For å minimere risikoen for blodbaneinfeksjoner skal én beholder (sprøyte) med fortynnet legemiddel brukes i maks. 24 timer. I.v. infusjon med implanterbar pumpe: Kjemisk, fysisk og mikrobiologisk stabilitet for fortynnet oppløsning administrert ved i.v. infusjon er demonstrert i opptil 35 dager ved 37°C og 40°C ved konsentrasjoner så lave som 0,5 mg/ml i en implanterbar pumpe. Andre oppbevaringstider og betingelser under bruk er brukerens ansvar.

 

Pakninger, priser og refusjon

Remodulin, INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
1 mg/ml 20 ml (hettegl.)
426811

H-resept

29 658,50 C
2,5 mg/ml 20 ml (hettegl.)
194317

H-resept

67 462,00 C
5 mg/ml 20 ml (hettegl.)
577628

H-resept

115 433,00 C
10 mg/ml 20 ml (hettegl.)
199304

H-resept

222 718,00 C

Medisinbytte

Gjelder medisinbytte (generisk bytte) i apotek. For mer informasjon om medisinbytte og byttelisten, se https:​/​​/​dmp.no​/​offentlig-finansiering​/​medisinbytte-i-apotek

For medisinbytte ved institusjoner henvises til §7 i Forskrift om legemiddelhåndtering for virksomheter og helsepersonell som yter helsehjelp


SPC (preparatomtale)

Remodulin INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Remodulin INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2,5 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Remodulin INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Remodulin INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 10 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

19.08.2021


Sist endret: 27.09.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)