Dette er et søkefelt med autofullføringsforslag. Start å skrive og du vil få opp forslag på virkestoff, legemidler og bruksområder, som du kan velge mellom. Bruk Søke-knappen hvis autofullføringsforslagene ikke er relevante, eller Strekkode-knappen hvis du ønsker å skanne strekkoden på legemiddelpakningen.
ENTEROTABLETTER 150 mg, 300 mg og 600 mg: Orfiril: Hver tablett inneh.: Natriumvalproat 150 mg, resp. 300 mg og 600 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).
INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml: Orfiril: 1 ml inneh.: Natriumvalproat 100 mg, dinatriumedetat 0,4 mg, saltsyre og natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.
MIKSTUR, oppløsning 60 mg/ml: Orfiril: 1 ml inneh.: Natriumvalproat 60 mg, aroma, hypromellose, metyl- og propylparahydroksybenzoat (E 218 og E 216), natriumcyklamat, sakkarinnatrium, trometamol, saltsyre, renset vann. Fargestoff: Karmin (E 120). Vaniljesmak.
DEPOTGRANULAT 500 mg og 1000 mg: Orfiril long: Hver endosebeholder inneh.: Natriumvalproat 500 mg, resp. 1000 mg, kalsiumstearat, metylert kolloidal silika, ammoniummetakrylat kopolymer type B, etylcellulose, dibutylsebacat, oljesyre, sorbinsyre, natriumhydroksid.
DEPOTKAPSLER, harde 150 mg og 300 mg: Orfiril long: Hver depotkapsel inneh.: Natriumvalproat 150 mg, resp. 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 150 mg: Indigotin (E 132). 300 mg: Indigotin (E 132), kinolingult (E 104).
DEPOTTABLETTER, filmdrasjerte 300 mg: Orfiril Retard: Hver depottablett inneh.: Natriumvalproat 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Epilepsi: Generaliserte anfall, f.eks. tonisk-kloniske anfall, absenser og myoklone anfall. Partielle anfall (gjelder ikke injeksjonsvæske). Status epilepticus hos voksne (gjelder kun injeksjonsvæske). Manisk episode ved bipolar lidelse: Behandling av manisk episode ved bipolar lidelse når litium er kontraindisert eller ikke tolereres. Fortsatt behandling etter en manisk episode kan vurderes til pasienter som har respondert på natriumvalproat for akutt mani. Injeksjonsvæsken brukes kun til pasienter som ikke kan benytte oral terapi.
Behandlingen initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av epilepsi eller manisk episode ved bipolar lidelse. Doseres iht. klinisk respons, og plasmakonsentrasjon må følges. Blodprøver tas legemiddelfastende om morgenen, og kun ved steady state. Pga. forholdsvis kort t1/2, kan betydelige variasjoner i døgnets plasmakonsentrasjonskurve forekomme. Plasmakonsentrasjonen bør i blant måles på andre tidspunkter enn om morgenen, spesielt ved økt tendens til bivirkninger eller anfall til en bestemt tid på døgnet. Optimal plasmakonsentrasjon er lettest å tilpasse dersom preparatet brukes som monoterapi. Terapeutisk effekt oppnås ved plasmanivåer mellom 300-700 µmol/liter (43-100 µg/ml). Før behandlingen begynner, og før kirurgi, og ved hematom eller blødningstendens, må hematologiske undersøkelser gjennomføres (må inkludere blødningstid, koaguleringstid, faktor VIII og trombocytter). Blodbildet, spesielt blodplater, lever- og pankreasfunksjon må kontrolleres når behandlingen startes og ved behov. Se også Forsiktighetsregler. Døgndose for enterotabletter og mikstur fordeles på 2-3 doser daglig. Døgndosen for depotkapsler fordeles på 1-2 doser daglig. Døgndosen for depottabletter fordeles på 2 doser. Ved overgang fra enterotabletter til en depotformulering anbefales det å fortsette med samme døgndose. Injeksjonsvæsken doseres individuelt etter alder og vekt etter serumkonsentrasjonsbestemmelser. Ved overgang til parenteral behandling og ved overgang igjen til peroral behandling, må serumkonsentrasjonen følges nøye, om nødvendig må dosen justeres, særlig hos pasienter som får legemidler som kan påvirke valproatmetabolismen. Pasienter som allerede behandles med valproat peroralt kan fortsette med sin vanlige dose ved i.v. administrering. I.v. administrering av valproat bør erstattes med oral behandling så snart som mulig.
Epilepsi - monoterapi
Doseres gradvis opp til ca. 10 mg/kg/døgn i løpet av 3-7 dager. Om nødvendig kan dosen økes ytterligere med 1 ukes intervall, inntil tilfredsstillende serumkonsentrasjon eller til det opptrer bivirkninger. Maks. dose pr. døgn for injeksjonsvæske: 2400 mg.
Epilepsi - kombinasjonsterapi
Doseres gradvis opp til ca. 20 mg/kg/døgn i løpet av 3-7 dager. Ytterligere doseregulering som ved monoterapi. Deretter økes natriumvalproat gradvis med 1 ukes intervall til anfallskontroll, eller til det opptrer bivirkninger. Serumkonsentrasjonen må følges med blodprøver som må tas medikamentfastende om morgenen. Ved symptomer på overdosering (tretthet, kvalme, hodepine, nystagmus, usikker gange etc.) undersøkes serumkonsentrasjonen av alle antiepileptika som rettledning for dosereduksjon av det rette legemidlet. Dosering hos barn som ikke bruker andre antiepileptika: Startdose 20-40 mg/kg/døgn.
Status epilepticus (kun injeksjonsvæske)
Voksne: En støtdose på 900 mg gis i løpet av 5-10 minutter. Avhengig av klinisk respons etter 10 minutter, kan en ny støtdose på 300-900 mg gis på nytt over en periode på 10 minutter. Dette gir en total støtdose på opptil 1800 mg i løpet av 25-30 minutter. Støtdosen etterfølges av kontinuerlig infusjon, 100-200 mg/time. Hvis pasienten behandles med lamotrigin eller felbamat, bør vedlikeholdsdosering ved infusjon ikke overstige 100 mg/time. Infusjonen fortsettes i minst 24 timer. Barn: Behandling av barn anbefales ikke, pga. manglende dokumentasjon.
Manisk episode ved bipolar lidelse
Voksne: Tilpasses og monitoreres individuelt. Anbefalt startdose er 750 mg. I tillegg har en startdose på 20 mg valproat/kg også vist en akseptabel sikkerhetsprofil. Dosen bør økes så raskt som mulig for å finne laveste daglige dose som gir ønsket klinisk effekt for hver pasient. Gjennomsnittlig daglig dose ligger mellom 1000-2000 mg. Pasienter som får doser >45 mg/kg kroppsvekt bør overvåkes nøye. Forlengelse av behandling bør tilpasses individuelt med laveste effektive dose. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt.
Interaksjonsanalyse av legemiddellisten anbefales før seponering. Opphør av interaksjoner ved seponering kan gi økt/redusert virkning av gjenværende legemidler.
Spesielle pasientgrupper
Nedsatt nyrefunksjon: Det kan være nødvendig å redusere dosen ved nyreinsuffisiens, eller øke dosen hos pasienter på hemodialyse. Valproat er dialyserbart. Dosering bør endres iht. klinisk overvåkning.
Jenter og kvinner i fertil alder: Behandling skal innledes og følges opp av spesialist med erfaring innen behandling av epilepsi eller bipolar lidelse, se Graviditet, amming og fertilitet. Forskrives og utleveres iht. det graviditetsforebyggende programmet for valproat, se SPC for ytterligere info. Forskrives fortrinnsvis som monoterapi med laveste effektive dose, hvis mulig som depotformulering. Daglig dose bør fordeles på minst 2 enkeltdoser.
Tilberedning/HåndteringInjeksjonsvæske: Klar til bruk. Kan fortynnes i 0,9% natriumklorid eller 5% glukose ved infusjon.
AdministreringEnterotabletter: Tas 1 time før mat. Svelges hele med rikelig væske (1 glass vann).Injeksjonsvæske: Bør gis i forbindelse med mat for å redusere gastrointestinal irritasjon. Skal om mulig gis som langsom i.v. injeksjon (ufortynnet) over 3-5 minutter, etterfulgt av en kontinuerlig infusjon (fortynnet), for å hindre fluktuasjoner i serumkonsentrasjonen. I.v. administrering bør erstattes med oral behandling så snart som mulig.Mikstur: Skal tas med mat for å redusere gastrointestinal irritasjon. Deretter drikkes et 1/2 glass vann.Depotgranulat: Kan tas med eller uten mat. Bør tas med rikelig væske (1 glass vann). Ved svelgevansker kan depotgranulatet røres ut i bløt mat eller drikke. Depotgranulatet inneholder depotdrasjerte korn som ikke skal knuses eller tygges.Depotkapsler: Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hele med rikelig væske (1 glass vann). Ved svelgevansker kan depotkapslene åpnes og innholdet røres ut i bløt mat eller drikke. De depotdrasjerte kornene skal ikke knuses eller tygges.Depottabletter: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med rikelig væske (1 glass vann).
Orfiril long «Desitin» depotkapsler, harde 150 mg
Form:
Oval
Deling:
Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):
17.5x6.0 mm
Offisiell farge:
Blank/blå
Farge:
Blå, Hvit
Informasjon fra legemiddelfirma:
Gjennomsiktig kapsel
Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.
Orfiril long «Desitin» depotkapsler, harde 300 mg
Form:
Oval
Deling:
Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):
24.0x7.0 mm
Offisiell farge:
Blank/grønn
Farge:
Gjennomsiktig, Grønn
Informasjon fra legemiddelfirma:
Gjennomsiktig kapsel
Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.
Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.
Orfiril «Desitin» enterotabletter 150 mg
Form:
Rund
Overflateform:
Konveks
Deling:
Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):
8.5x8.5 mm
Offisiell farge:
Hvit
Farge:
Hvit
Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.
Orfiril «Desitin» enterotabletter 300 mg
Form:
Rund
Overflateform:
Konveks
Deling:
Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):
10.5x10.5 mm
Farge:
Hvit
Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.
Orfiril «Desitin» enterotabletter 600 mg
Form:
Oval
Overflateform:
Konveks
Deling:
Uten delestrek/-kors
Mål (lengde × bredde):
19.0x10.0 mm
Farge:
Hvit
Farge og størrelse på kapsel/tablett kan avvike noe.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Leversykdom, tidligere leversykdom og/eller lever- eller pankreasinsuffisiens. Leversykdom i familien. Søsken som døde av leverdysfunksjon under behandling med valproat. Porfyri. Koagulasjonsforstyrrelser med økt blødningstendens. Ureasyklusforstyrrelse. Insulinavhengig diabetes mellitus (gjelder kun injeksjonsvæske). Bipolar lidelse: Behandling under graviditet. Epilepsi: Behandling under graviditet, med mindre ingen annen egnet behandling finnes. Bipolar lidelse/epilepsi: Behandling hos kvinner i fertil alder, med mindre vilkårene i det graviditetsforebyggende programmet overholdes, se SPC for ytterligere info. Mitokondriesykdom som følge av mutasjon i kjernegenet som koder for det mitokondrielle enzymet polymerase γ (POLG), f.eks. Alpers-Huttenlochers syndrom, og hos barn <2 år som mistenkes å ha POLG-relatert sykdom, se Forsiktighetsregler.
Forsiktighetsregler
Forsiktighet kreves spesielt hos: Spedbarn og barn der samtidig behandling med flere antiepileptika er nødvendig, pasienter med benmargskade, barn og ungdom med multihandikap og alvorlige former for epilepsi, pasienter med en sjelden, arvelig enzymmangel og pasienter med nyreinsuffisiens og hypoproteinemi. Lever- og pankreasskade: Det er sett sjeldne tilfeller av alvorlig lever- og pankreasskade med fatalt utfall, oftest hos barn <3 år som lider av alvorlige epileptiske anfall, spesielt ved organisk hjerneskade, psykisk utviklingshemming og/eller en arvelig metabolsk sykdom. Valproat bør gis med spesiell forsiktighet og som monoterapi hos disse. Hos eldre barn (spesielt >10 år) synker hyppigheten av leversykdom kraftig. Hos de fleste ble leverskaden sett innen de første 6 måneder av behandlingen, spesielt mellom uke 2 og 12, og mest ved samtidig bruk av andre antiepileptika. Alvorlig eller fatal leverskade kan forutgås av uspesifikke symptomer som økt anfallshyppighet, generell sykdomsfølelse, anoreksi, kvalme, brekninger, epigastriesmerter, lokalt eller generelt ødem og letargi. Forekomsten av disse bør overvåkes nøye. Behandling avbrytes umiddelbart ved mistanke om alvorlig leverdysfunksjon eller pankreasskade. Tredobling av ASAT/ALAT-verdier, unormalt forlenget protrombintid, økt ALP og bilirubin samt endring i serumprotein, gir grunnlag for seponering. Kroppsvekt: Muligheten for økt kroppsvekt ved behandlingsstart må poengteres overfor pasienten. Hensiktsmessige vektkontrolltiltak må iverksettes. Spedbarn: Valproat er førstevalg kun i spesielle tilfeller. Bør kun brukes med stor forsiktighet og etter nøye vurdering og, om mulig, som monoterapi. Jenter og fertile kvinner: Se Graviditet, amming og fertilitet. Tidsskjema for klinisk- og laboratorieundersøkelser: Barn: Før behandlingsstart, deretter hver måned i 6 måneder, og så 2 ganger med 3 måneders intervall. For laboratorieprøver som skal utføres, se SPC. Etter 12 måneders behandling, når det ikke er kliniske avvik, er 2-3 undersøkelser pr. år (kliniske og laboratoriemessige) som regel tilstrekkelig. Ungdom og voksne: Risikoen for alvorlige eller fatale komplikasjoner er meget liten. Det anbefales derfor at når pasienten er undersøkt nøye klinisk og laboratoriemessig før behandlingsstart (som hos barn ovenfor), undersøkes blodbildet (inkl. trombocytter), lever- og pankreasfunksjonsprøver regelmessig, spesielt de første 6 månedene. Man bør imidlertid ikke kun basere seg på blodprøvesvarene siden de ikke nødvendigvis er unormale. Sykehistorien og klinisk undersøkelse er avgjørende for vurderingen. Forbigående økning i leverenzymene kan forekomme hos enkelte uten bevis for leverdysfunksjon, spesielt ved behandlingsstart. Hyperammonemi: Plasmanivå av ammoniakk og natriumvalproat kontrolleres ved apati, somnolens, oppkast, arteriell hypotensjon samt økt anfallshyppighet. Dosereduksjon vurderes. Ved mistanke om enzymfeil i ureasyklus, bør serumammoniakk måles før oppstart. Lupus erythematosus: Forsiktighet ved tegn på lupus erythematosus. Ved systemisk lupus erytematosus (SLE) må fordelene veies mot mulig risiko før behandlingsstart pga. immunologiske manifestasjoner (svært sjeldne). Krampeanfall: Enkelte kan oppleve forverring av krampeanfall. Koagulasjonsstatus: Ved høye doser forekommer en sjelden gang forlenget blødningstid og/eller trombocytopeni og pasienter med uventet slimhinneblødning eller økt tendens til hematom, utredes. Ekstra forsiktighet ved forlenget tromboplastintid sammen med andre endringer i laboratorieparametrene, som redusert fibrinogen og koagulasjonsfaktorer (faktor VIII), eller forhøyet bilirubin eller leverenzymer. Benmargskade: Pasienter med benmargskade monitoreres nøye. Nyresvikt: Ved nyresvikt må økning i serumnatriumvalproat vurderes og dosen ev. justeres. Seponering: Seponering/overgang til annen antiepileptisk behandling må skje gradvis pga. økt fare for anfall. Selvmordstanker/-relatert atferd: Pasienter/pårørende oppfordres til å kontakte medisinsk hjelp omgående ved selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd pga. mulig økt risiko for selvmord. Pasienter med kjent eller mistenkt mitokondriesykdom: Valproat kan utløse/forverre kliniske tegn på mitokondriesykdommer forårsaket av mutasjoner i mitokondrielt DNA og i genet for POLG som kodes for i cellekjernen. Valproatindusert akutt leversvikt og leverrelaterte dødsfall er rapportert hyppigere ved arvelige nevrometabolske syndromer forårsaket av mutasjoner i genet for POLG, f.eks. Alpers-Huttenlochers syndrom. POLG-relaterte sykdommer bør mistenkes ved familiehistorie eller symptomer som kan tyde på POLG-relatert sykdom. Testing for POLG-mutasjon utføres iht. aktuelle retningslinjer. Se Kontraindikasjoner. Hjelpestoffer: Preparatene inneholder natrium i ulike mengder, se respektive pakningsvedlegg/SPC. Bilkjøring og bruk av maskiner: Valproat kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Forsiktighet må utvises inntil pasientens reaksjon på legemidlet er klarlagt.
Interaksjoner
Bør unngås
Valproinsyre N03A G01
Doripenem J01D H04
Klinisk konsekvens
Nedsatt konsentrasjon av valproat (60-70 %). Stor risiko for kramper når valproat brukes på inidikasjonen epilepsi.
Interaksjonsmekanisme
Usikkert. Flere ulike mulige mekanismer er forselått: Redusert transport av valproat over tarmveggen, økt glukuronidering av valproat, nedsatt hydrolyse av glukuronidert valproat i tarm, økt renal utskillelse av valproat, endret proteinbinding av valprotat, samt endret distribusjonsvolum av valproat (økt transport inn i erytrocytter). Enzyminduksjon virker usannsynlig med tanke på at effekten kommer svært raskt, gjerne allerede i løpet av det første døgnet.
Dosetilpasning
Hvis ikke kombinasjonen kan unngås, må pasienten følges svært nøye med serumkonsentrasjonsmålinger valproat, fortrinnsvis flere ganger daglig de første døgnene, og man må være forberedt på å mangedoble valproatdosen og å gi valproat intravenøst.
Legemiddelalternativer
Valproat interagerer med alle typer karbapenemer. Karbamazepin, fenytoin og lamotrigin interagerer ikke med karbapenemer. Valg av alternativt middel må gjøres på individuell basis.
Nedsatt konsentrasjon av valproat (inntil 90-95 % i kasuistikker). Stor risiko for kramper når valproat brukes på inidikasjonen epilepsi.
Interaksjonsmekanisme
Usikkert. Flere ulike mulige mekanismer er forselått: Redusert transport av valproat over tarmveggen, økt glukuronidering av valproat, nedsatt hydrolyse av glukuronidert valproat i tarm, økt renal utskillelse av valproat, endret proteinbinding av valprotat, samt endret distribusjonsvolum av valproat (økt transport inn i erytrocytter). Enzyminduksjon virker usannsynlig med tanke på at effekten kommer svært raskt, gjerne allerede i løpet av det første døgnet.
Dosetilpasning
Hvis ikke kombinasjonen kan unngås, må pasienten følges svært nøye med serumkonsentrasjonsmålinger valproat, fortrinnsvis flere ganger daglig de første døgnene, og man må være forberedt på å mangedoble valproatdosen og å gi valproat intravenøst.
Legemiddelalternativer
Valproat interagerer med alle typer karbapenemer. Karbamazepin, fenytoin og lamotrigin interagerer ikke med karbapenemer. Valg av alternativt middel må gjøres på individuell basis.
Nedsatt konsentrasjon av valproat (inntil 90-95 % i kasuistikker). Stor risiko for kramper når valproat brukes på inidikasjonen epilepsi.
Interaksjonsmekanisme
Usikkert. Flere ulike mulige mekanismer er forselått: Redusert transport av valproat over tarmveggen, økt glukuronidering av valproat, nedsatt hydrolyse av glukuronidert valproat i tarm, økt renal utskillelse av valproat, endret proteinbinding av valprotat, samt endret distribusjonsvolum av valproat (økt transport inn i erytrocytter). Enzyminduksjon virker usannsynlig med tanke på at effekten kommer svært raskt, gjerne allerede i løpet av det første døgnet.
Dosetilpasning
Hvis ikke kombinasjonen kan unngås, må pasienten følges svært nøye med serumkonsentrasjonsmålinger valproat, fortrinnsvis flere ganger daglig de første døgnene, og man må være forberedt på å mangedoble valproatdosen og å gi valproat intravenøst.
Legemiddelalternativer
Valproat interagerer med alle typer karbapenemer. Karbamazepin, fenytoin og lamotrigin interagerer ikke med karbapenemer. Valg av alternativt middel må gjøres på individuell basis.
Nedsatt konsentrasjon av valproat (inntil 90-95 % i kasuistikker). Stor risiko for kramper når valproat brukes på inidikasjonen epilepsi.
Interaksjonsmekanisme
Usikkert. Flere ulike mulige mekanismer er forselått: Redusert transport av valproat over tarmveggen, økt glukuronidering av valproat, nedsatt hydrolyse av glukuronidert valproat i tarm, økt renal utskillelse av valproat, endret proteinbinding av valprotat, samt endret distribusjonsvolum av valproat (økt transport inn i erytrocytter). Enzyminduksjon virker usannsynlig med tanke på at effekten kommer svært raskt, gjerne allerede i løpet av det første døgnet.
Dosetilpasning
Hvis ikke kombinasjonen kan unngås, må pasienten følges svært nøye med serumkonsentrasjonsmålinger valproat, fortrinnsvis flere ganger daglig de første døgnene, og man må være forberedt på å mangedoble valproatdosen og å gi valproat intravenøst.
Legemiddelalternativer
Valproat interagerer med alle typer karbapenemer. Karbamazepin, fenytoin og lamotrigin interagerer ikke med karbapenemer. Valg av alternativt middel må gjøres på individuell basis.
Gjelder kun ved bruk av analgetiske (høye) doser acetylsalicylsyre.
Klinisk konsekvens
Samme totalkonsentrasjon av valproat, men økt konsentrasjon av fritt valproat (2 ganger) og dermed økt effekt av valproat
Interaksjonsmekanisme
Acetylsalicylsyre fortrenger valproat fra bindinsstedet på albumin slik at det frie konsentrasjonen øker. Samtidig hemmer acetylsalicylsyre metabolismen av fritt valproat i leveren.
Dosetilpasning
En dosereduksjon på inntil 50 % kan bli nødvendig for valproat til tross for at serumkonsentrasjonen av valproat (totalkonsentrasjonen) er i referanseområdet.
Monitorering
Pasienten bør følges med tanke på bivirkninger av valproat.
Nedsatt konsentrasjon av valproinsyre (25 %), økt konsentrasjon av fenobarbital (30-100 %, ofte kraftigst effekt hos barn). Risiko for eksessiv sedasjon og leverenzymstigning.
Interaksjonsmekanisme
Barbiturater induserer metabolismen av valproat, valproat hemmer metabolismen av fenobarbital, trolig i hovedsak via CYP2C9.
Dosetilpasning
Dosebehovet av fenobarbital vil være inntil 50 % lavere i kombinasjon med valproat, mens dosebehovet av valproat vil kunne være noe høyere. Interaksjonsgrad vil variere mye og dosene bør tilpasses ut fra serumkonsentrasjonsmålinger av respektive legemiddel.
Monitorering
Pasienten bør følges opp med monitorering av konsentrasjonen av fenytoin og fenobarbital i serum og dosene justeres etter dette.
Økt konsentrasjon av den aktive metabolitten hydroksybupropion (100 %), ingen endring i nivåene av bupropion. Økt konsentrasjon av valproat (30 %). Observer forøvrig at bupropion er kontraindisert hos pasienter med epilepsi.
Interaksjonsmekanisme
Usikker mekanisme. Muligens gjensidig hemming av metabolismen.
Dosetilpasning
Dosebehovet av bupropion vil kunne være inntil 50 % lavere i kombinasjon med valproat. Dosebehovet av valproat vil kunne være noe lavere i kombinasjon med bupropion. Siden interaksjonsgrad vil variere, bør klinisk effekt og bivirkninger av midlene monitoreres og serumkonsentrasjonen følges, og dosene justeres etter dette.
Nedsatt konsentrasjon av valproat (i gjennomsnitt 50 %)
Interaksjonsmekanisme
Usikker mekanisme.
Dosetilpasning
Dosebehovet av valproat vil kunne være omtrent dobbelt så høyt i kombinasjon med cisplatin. Interaksjonsgrad vil variere mye og pasienten bør følges opp nøye klinisk og med monitorering av serumkonsentrasjonen av valproat.
Økt konsentrasjon av etosuksimid (inntil 50 % i noen studier); sjeldnere uforandret eller til og med nedsatt konsentrasjon av etosuksimid. Nedsatt konsentrasjon av etosuksimid (30-40 %).
Dosetilpasning
Endringer i dosebehovet av etokuskimid er vanskelig å forutsi. Dosebehovet av valproat vil kunne være noe høyere i kombinasjon med fenytoin. Siden interaksjonsgrad vil variere mye, bør klinisk effekt og bivirkninger av midlene monitoreres og serumkonsentrasjonen følges, og dosene justeres etter dette.
Økt konsentrasjon av valproat (30-60 %). Jo høyere felbamatdose, jo større økning i valproatkonsentrajonen; dessuten ser effekten ut til å være kraftigst hos barn. Risiko for toksiske effekter av valproat (kvalme, oppkast, svimmelhet, tretthet, kognitive forstyrrelser m.m.). Minimale endinger i konsentrasjonen av felbamat, selv om en viss reduksjon i konsentrasjonen (i størrerlsesorden 20 %) er rapportert i noen studier.
Interaksjonsmekanisme
Usikker mekanisme. Muligens hemmet metabolsme av valproat. I tillegg kan det være en farmakodynamisk komponent som forklarer den økte bivirkningsforekomsten.
Dosetilpasning
Dosebehovet av valproat vil være 30-40 % lavere i kombinasjon med felbamat. Siden interaksjonsgrad vil variere, bør klinisk effekt og bivirkninger av valproat monitoreres nøye og serumkonsentrasjonen følges, og valproatdosen justeres etter dette.
Nedsatt total plasmakonsentrasjon av fenytoin (opptil 25-50 %), men uendret (eller initialt lett økt) plasmakonsentrasjon av fritt fenytoin og dermed uendret (eller intialt lett økt) effekt av fenytoin; nedsatt konsentrasjon av valproat (inntil 30-50 %).
Interaksjonsmekanisme
Valproat kan fortrenge fenytoin fra plasmaproteinbindingsstedet; den økte frie konsentrasjonen av fenytoin vil i stor grad kompenseres ved en tilsvarende økning i clearance. Fenytoin kan indusere metabolismen av valproat.
Dosetilpasning
Dosebehovet av fenytoin vil i hovedsak være uendret i kombinasjon med valproat. Dosebehovet av valproat vil kunne være noe høyere i kombinasjon med fenytoin.
Monitorering
Pasienten bør følges med monitorering av serumkonsentrasjonen av valproat og fritt (ikke-porteinbundet) fenytoin, og dosene justeres etter dette. (Obs. at den totale plasmakonsentrasjonen av fenytoin vil synke, uten at dette skal medføre noen tilsvarende økning i fenytoindosen).
Nedsatt konsentrasjon av valprat (30-40 %). Noe nedsatt konsentrasjon av karbamazepin (maksimalt 20 %), men økt konsentrasjon (50-100 %) av den aktive metabolitten karbamazepinepoksid. Mulig økt levertoksistet av valproat.
Interaksjonsmekanisme
Karbamazepin øker metabolismen av valproat, muligens også til den levertoksiske metabolitten. Valproat hemmer metabolismen av karbamazepinepoksid.
Monitorering
Pasienten bør følges laboratoriemessig (med serumkonsentrasjonsmålinger av begge legemidlene, samt leverenzymer) og klinisk med tanke på effekt og bivirkninger av begge legemidlene, og dosene justeres etter dette. Konsentrasjonen av den aktive metabolitten karbamazepinepoksid kan måles ved noen laboratorier, se www.farmakologiportalen.no).
Kutt H, Solomon G, Peterson H et al. Accumulation of carbamazepine epoxide caused by valproate contributing to intoxication syndromes. Neurology 1985; 35 (Suppl. 1): 286.
Økt konsentrasjon av lamotrigin (2-4 ganger), økt risiko for utslett og tosksiske effekter av lamotrigin (sedasjon, tremot ataksi m.m.). Minimale endinger i konsentrasjonen av valproat.
Interaksjonsmekanisme
Valproat hemmer metabolismen av lamotrigin via glukuroniderende enzymer.
Dosetilpasning
Dosebehovet av lamotrigin bør være minst 50 % lavere i kombinasjon med valproat. Følg doseringsanbefaliningene i preparatomtalen for lamotrigin. Siden interaksjonsgrad vil variere, bør klinisk effekt og bivirkninger av lamotrigin monitoreres og serumkonsentrasjonen følges, og lamotrigindosen justeres etter dette.
Ved bytte fra karbamazpin til okskarbazepin: Økt konsentrasjon (50-100 %) av fritt (ikke-proteinbundet) valproat, som er den biologisk aktive formen, mens totalkonsentrasjonen av valproat (som er den som måles rutinemessig) eventuelt kanøke noe (inntil 30 %). Det er ikke gjort studier på tillegg av okskarbamezapin til valproat uten at pasientene har brukt karbamazepin og byttet fra dette, men i disse tilfellene vil trolig valproatkonsentrasjonen synke. det er usikkert om risikoen for levertoksisitet øker.
Interaksjonsmekanisme
Oxkarbazepin induserer metabolismen av valproat.
Dosetilpasning
Dosebehovet av valproat vil kunne være noe høyere i kombinasjon med oxkarbazepin. Siden interaksjonsgrad vil variere mye, bør klinisk effekt og bivirkninger av valproat monitoreres og serumkonsentrasjonen av valproat følges, og dosen justeres etter dette.
Valproat kan fortrenge warfarin fra proteinbindingsstedet i plasma og dermed føre til økt konsentrasjon av fritt (aktivt) warfarin. Effekten kan trolig blr særlig stor ved bruk av valproat i.v. Effekten vil oppstå kort tid (timer til et par dager) etter oppstart med valproat. Siden kroppen senere vil kompensere for den økte konsentrasjonen av fritt warfarin, vil interaksjonen trolig etterhvert gå over at seg selv til tross for fortsatt bruk av begge midlene.
Monitorering
Pasienten bør følges opp med INR-målinger og warfarindosen tilpasses ut fra dette.
Økt konsentrasjon av diazepam (inntil en fordobling av konsentrasjonen av fritt (ikke-proteinbundet og dermed farmakologisk aktivt) diazepam) vist i en studie med enkeltdoser. Denne effekten vil imidlertid være kortvarig med tanke på diazepams store distribusjonsvolum. I tilegg kan metabolismen fra diazepam til desmetyldiazepam hemmes, men siden metabolitten også er aktiv, er den klinisk betydningen av dette trolig svært begrenset.
Interaksjonsmekanisme
Fortrengning fra proteinbindingssetet til diazepam i plasma, muligens også hemmet metabolisme av diazepam.
Økt konsentrasjon av valproat (20 %), mulig lett nedsatt konsentrasjon av klobazam men ikke sikker endring i konsentrasjonen av den aktive metabolitten N-desmetylklobazam.
Nedsatt konsentrasjon av olanzapin (20-40 %) hos pasienter som bruker olanzapin tabletter. Ingen påvirkning hos pasienter som bruker depotinjeksjoner med olanzapin.
Økt konsentrasjon av rufinamid (20-30 % hos voksne, 50-70 % hos barn). Dette er det tatt høyde for i doseringsanvisningene i preparatomtalen for rufinamid.
Interaksjonsmekanisme
Valproat hemmer metabolismen av rufinamid.
Dosetilpasning
Så lenge doseringsanbefalingene i preparatomtalen følges, er kombinasjonen uproblematisk.
Følgende kombinasjoner med valproat kan nødvendiggjøre dosejustering: Acetylsalisylsyre (ASA), cimetidin, etosuksimid, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, primidon, lamotrigin, lorazepam, felbamat, warfarin og nimodipin. Samtidig bruk av antibiotika som inneholder pivalinsyre bør unngås pga. risiko for reduksjon av karnitininnholdet (≤50%) i serum og muskeldepoter. Ved kombinasjon med andre antiepileptika, kan gjensidige effekter på plasmakonsentrasjonene forekomme. Enzyminduserende antiepileptika som fenobarbital, fenytoin og karbamazepin kan øke utskillelsen av valproat og dermed redusere effekten. Induserende legemidler kan øke risikoen for levertoksisitet og hyperammonemi. Meflokin øker omsetningen av valproat og kan selv øke hyppigheten av kramper (kan føre til epileptiske anfall). Antimikrobielle midler av karbapenemgruppen gir fall i blodkonsentrasjonen av valproat (60-100%) etter ca. 2 dager og bør unngås. Valproatindusert økning i fenobarbitalkonsentrasjon (valproat hemmer fenobarbitalmetabolismen), kan gi alvorlig sederende effekt, spesielt viktig klinisk. Dersom dette forekommer, må fenobarbital- eller primidondosen reduseres (primidon metaboliseres delvis til fenobarbital). I kombinasjon med litium bør plasmakonsentrasjonen av både valproat og litium monitoreres. Når karbamazepinbehandling seponeres etter kombinasjonsterapi med valproat, kan plasmakonsentrasjonen av valproat øke. Valproat, derimot, hemmer enzymet som metaboliserer karbamazepinepoksid (aktiv metabolitt i karbamazepin). Dette fører til økt mengde av epoksid i plasma. Karbamazepin-10,11-epoksid kan øke til toksisk nivå selv om karbamazepin ligger innenfor terapeutisk område. Ved samtidig bruk med nimodipin kan nimodipinnivået øke med ca. 50%. Samtidig bruk med antikoagulantia (warfarin) eller ASA kan øke blødningstendensen. ASA reduserer i tillegg valproats plasmaproteinbinding. Regelmessig kontroll av koagulasjonsparametere anbefales. Natriumvalproat og ASA bør ikke administreres samtidig ved feber og smerter, spesielt hos små barn og spedbarn. Omsetning og plasmaproteinbinding av kodein kan påvirkes ved samtidig bruk av valproat. Valproat hemmer omsetningen av lamotrigin og risikoen for hudreaksjoner øker, lamotrigindosen bør reduseres ved samtidig bruk. Samtidig bruk med etosuksimid eller zidovudin øker deres plasmakonsentrasjoner. Rifampicin kan redusere blodnivåene av valproat hvilket gir redusert terapeutisk effekt; doseringsjustering av valproat kan være nødvendig ved samtidig bruk. I enkelte tilfeller er samtidig bruk av valproat og topiramat assosiert med hyperammonemi med og uten encefalopati. Valproat kan forsterke sedativ og hypnotisk effekt av barbiturater, benzodiazepiner, nevroleptika, antidepressiver og alkohol. Felbamat, cimetidin, fluoksetin og erytromycin øker plasmakonsentrasjonen og dermed effekten av valproat. Valproat kan øke plasmakonsentrasjonen av felbamat (ca. 50%). Samtidig bruk av østrogener kan øke valproatclearance, gi redusert serumkonsentrasjon og potensielt redusert effekt av valproat. Vurder overvåkning av valproatserumnivået. Valproat har ingen enzyminduserende effekt, og reduserer ikke effekten av østroprogestative midler hos kvinner som bruker hormonprevensjon. Potensielt levertoksiske legemidler, bl.a. alkohol, kan muligens forverre valproats levertoksisitet.
Graviditet, amming og fertilitet
Valproat
Det er godt dokumentert at valproat øker risikoen for nevralrørsdefekter (trolig til totalt 1–2 % av de eksponerte fostrene), og slik behandling er indikasjon for prenatal diagnostikk. Flere undersøkelser tyder på at folsyretilskudd beskytter fosteret mot nevralrørsdefekter. Det er også mistanke om at eksponering for valproat under svangerskap kan påvirke kognitiv og atferdsmessig utvikling hos noen barn. Se også Antiepileptika (Link)
Relative doseverdier: Overgang til morsmelk angis som minimal (< 2 %), liten (2-5 %), moderat (5-10 %) eller høy (10-50 %) basert på fraksjon av morens dose/kg kroppsvekt som barnet tilføres. (Barnets relative dose.) Over 3-4 ukers bruk ansees som langtidsbehandling.
GraviditetKrysser placenta. Kontraindisert hos kvinner i fertil alder, med mindre vilkårene i det graviditetsforebyggende programmet overholdes, se SPC for ytterligere info. Bipolar lidelse: Kontraindisert ved graviditet. Epilepsi: Kontraindisert ved graviditet, med mindre ingen alternativ behandling er egnet. Hvis en kvinne planlegger å bli gravid:Epilepsi: Dersom en kvinne planlegger å bli gravid, må en spesialist med erfaring innen behandling av epilepsi revurdere valproatbehandlingen og vurdere alternative behandlingsmuligheter. Det bør etterstrebes å bytte til passende behandlingsalternativ før befruktning, og før bruk av prevensjonsmidler avbrytes. Dersom bytte ikke er mulig, bør kvinnen motta ytterligere rådgivning angående risikoene valproat utgjør for det ufødte barnet. Bipolar lidelse: Dersom en kvinne planlegger å bli gravid, må en spesialist med erfaring innen behandling av bipolar lidelse konsulteres, valproatbehandlingen seponeres og ved behov byttes det til en alternativ behandling før befruktning, og før bruk av prevensjonsmidler avbrytes. Hvis pasienten blir gravid: Dersom en kvinne som bruker valproat blir gravid, må hun umiddelbart henvises til en spesialist for å vurdere behandlingsalternativer. Under graviditet kan maternale tonisk-kloniske anfall og status epilepticus med hypoksi utgjøre en særlig risiko for død hos moren og det ufødte barnet. Dersom det under spesielle forhold avgjøres at en gravid kvinne, på tross av de kjente risikoene forbundet med valproat under graviditet og etter nøye overveielse av alternativ behandling, må få valproat mot epilepsi, er det anbefalt å bruke laveste effektive dose og fordele døgndosen på flere små doser som tas i løpet av dagen. Bruk av depotformulering foretrekkes fremfor andre formuleringer for å unngå høy Cmax. Alle pasienter eksponert for valproat under graviditet og partneren deres bør henvises til en spesialist med erfaring i å vurdere fosterskader av legemidler for rådgivning angående eksponering under graviditeten. Spesialisert prenatal overvåkning bør iverksettes for å oppdage mulig forekomst av nevralrørsskade eller andre misdannelser. Folattilskudd før graviditet kan generelt redusere risikoen for nevralrørsskader, men tilgjengelige data tyder ikke på at det forebygger fosterskader/misdannelser forårsaket av valproateksponering. Valproat har et høyt teratogent potensial, og barn som eksponeres in utero har høy risiko for medfødte misdannelser og nevrologiske utviklingsforstyrrelser. Ca. 11% av barn født av kvinner med epilepsi, eksponert for valproat monoterapi under graviditet, har medfødte misdannelser. Kombinasjonsbehandling er trolig forbundet med større risiko. Doseavhengig risiko, trygt dosenivå kan ikke fastslås. Negative effekter på mental og fysisk utvikling hos inntil 30-40% av barn eksponert in utero. Økt risiko for autisme. Data indikerer økt risiko for ADHD (ca. 1,5 ganger). In utero-eksponering kan føre til hørselshemming eller døvhet, pga. misdannelser i øret og/eller nesen (sekundær effekt) og/eller til direkte toksisitet på hørselsfunksjonen, og misdannelser i øyet (inkl. kolobomer, mikroftalmus), som kan påvirke synet. Hos nyfødte er det rapportert hemoragisk syndrom, afibrinogenemi (også fatal), hypoglykemi, hypotyreose og abstinens.
Amming1-10% av maternalt serumnivå utskilles i morsmelk. Hematologiske forstyrrelser er vist hos nyfødte/spedbarn som ammes av behandlede kvinner. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
FertilitetAmenoré, polycystiske ovarier og økt testosteronnivå er rapportert hos kvinner. Kan også redusere fertilitet hos menn. Nedsatt fertilitet er trolig reversibelt etter seponering.
Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Toksisitet: Barn: <50 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer. 200 mg/kg har gitt alvorlig forgiftning. Voksne: <75 mg/kg forventes ingen eller lette symptomer. 6 g er en estimert toksisk dose. >400 mg/kg gir som regel alvorlig forgiftning. Serumkonsentrasjoner: >700 μmol/liter forventes lett og >3000 μmol/liter alvorlig forgiftning.
Klinikk: Ved lett forgiftning: Somnolens, uklarhet, uro, oppkast og diaré. Ved alvorlig forgiftning: Koma, kramper, respirasjonsdepresjon og ev. hjerneødem (forårsaket av valproinindusert karnitinmangel). Takykardi, hypotensjon, forlenget QT-tid og ev. hjertestans. Hypernatremi, hypokalsemi, hypoglykemi, ammoniakkstigning i blod, metabolsk acidose, leukopeni og trombocytopeni. Ev. pankreatitt og leverpåvirkning.
Behandling: Ventrikkeltømming og kull (ofte behov for store doser kull) hvis indisert. Symptomatisk behandling i hovedsak, men vurder levokarnitin og hemodialyse i tillegg ved alvorlig forgiftning. Følg ev. serumkonsentrasjonen.
Enkelte fatale tilfeller er rapportert.
SymptomerI hovedsak forvirring, sedasjon, koma, myasteni og hypo- eller arefleksi. Respirasjonshemming, hypotoni, myose, kardiovaskulære forstyrrelser, metabolsk acidose, cerebralt ødem, hypokalsemi og hypernatremi er også sett.
BehandlingEv. ventrikkelskylling, medisinsk kull i gjentatte doser, ev. avførende midler. Symptomatisk behandling. Ev. hemodialyse. Intensiv sykehusovervåkning.
Egenskaper og miljø
VirkningsmekanismeKrampeløsende, trolig relatert til økning av GABA i hjernen.
AbsorpsjonEnterotabletter: Tmax 2-8 timer. Injeksjonsvæske: Tmax innen 5 minutter. Mikstur: Tmax 1-4 timer. Depotgranulat/depotkapsler/depottabletter: Tmax ca. 7 timer. Biologisk tilgjengelighet er nesten fullstendig.
ProteinbindingCa. 90%, lavere ved høye serumkonsentrasjoner. Lavere hos eldre og ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
FordelingKonsentrasjonen i cerebrospinalvæsken er 10% av plasmakonsentrasjonen.
HalveringstidI plasma 12-16 timer ved monoterapi. Ved samtidig behandling med andre enzyminduserende antiepileptika; 4-9 timer. Lengre t1/2 hos nyfødte. Steady state innen 3-4 dager.
Terapeutisk serumkonsentrasjonIndividuell variasjon, men hos de fleste 300-700 μmol/liter legemiddelfastende om morgenen. Dårlig korrelasjon mellom dose og serumkonsentrasjon, særlig ved kombinasjon med andre antiepileptika.
MetabolismeHepatisk glukuronidering. >20 metabolitter. Antiepileptisk effekt utøves hovedsakelig av valproat.
Utskillelse20% gjenfinnes som glukuronidkonjugater i urinen. Bare en liten del utskilles uomdannet.
N03A G01
Valproinsyre
PNEC: 887 μg/liter
Salgsvekt: 5 228,7869 kg
Miljørisiko: Bruk av valproinsyre gir ubetydelig risiko for miljøpåvirkning.
Bioakkumulering: Valproinsyre har lavt potensiale for bioakkumulering.
Nedbrytning: Valproinsyre er potensielt persistent.
Miljørisiko er beregnet utifra forholdet mellom forventet konsentrasjon i vann (Predicted Environmental Concentration - PEC) og høyeste sikre konsentrasjon (Predicted No Effect Concentration - PNEC). PEC er beregnet utifra årlig salgsvekt i Norge.
Miljøinformasjonen (datert 20.09.2021) er utarbeidet av Sanofi AB.
Enterotabletter/depotkapsler/depotgranulat/depottabletter: Oppbevares i originalpakningen som skal holdes tett lukket for å beskytte mot fuktighet. Depottabletter oppbevares ved høyst 25°C, mens depotgranulat oppbevares ved høyst 30°C. Injeksjonsvæske: Oppbevares ved romtemperatur. Skal ikke fryses. Mikstur: Bør brukes innen 12 uker etter at flasken ble åpnet første gang. Oppbevares ved høyst 25°C.
Andre opplysninger
Interferens med laboratorieprøver: Valproat utskilles i urinen i ketonform, som gir utslag ved testing av ketonlegemer i urinen. Depotgranulat/depotkapsler: Kornene faller sammen, men tomme plastlipidskjelett kan noen ganger gjenfinnes i feces.
1Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet
2Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.
3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.
Individuell refusjon
Natriumvalproat (valproinsyre) Legemidler: Orfiril, Orfiril retard, Orfiril long Indikasjon: Forebyggende behandling mot migrene.
Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.