Orfiril

Orfiril long

Orfiril Retard

Desitin


Antiepileptikum, fettsyrederivat.

N03A G01 (Valproinsyre)



ENTEROTABLETTER 150 mg, 300 mg og 600 mg: Orfiril: Hver tablett inneh.: Natriumvalproat 150 mg, resp. 300 mg og 600 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).


INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml: Orfiril: 1 ml inneh.: Natriumvalproat 100 mg, dinatriumedetat 0,4 mg, saltsyre og natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


MIKSTUR, oppløsning 60 mg/ml: Orfiril: 1 ml inneh.: Natriumvalproat 60 mg, hypromellose, metyl- og propylparahydroksybenzoat (E 218 og E 216), natriumcyklamat, sakkarinnatrium, trometamol, saltsyre, renset vann. Fargestoff: Karmin (E 120). Vaniljesmak.


DEPOTGRANULAT 500 mg og 1000 mg: Orfiril long: Hver endosebeholder inneh.: Natriumvalproat 500 mg, resp. 1000 mg, kalsiumstearat, metylert kolloidal silika, ammoniummetakrylat kopolymer type B, etylcellulose, dibutylsebacat, oljesyre, sorbinsyre, natriumhydroksid.


DEPOTKAPSLER 150 mg og 300 mg: Orfiril long: Hver depotkapsel inneh.: Natriumvalproat 150 mg, resp. 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 150 mg: Indigotin (E 132). 300 mg: Indigotin (E 132), kinolingult (E 104).


DEPOTTABLETTER, filmdrasjerte 300 mg: Orfiril Retard: Hver depottablett inneh.: Natriumvalproat 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Epilepsi: Generaliserte anfall, f.eks. tonisk-kloniske anfall, absenser og myoklone anfall. Partielle anfall (gjelder ikke injeksjonsvæske). Status epilepticus hos voksne (gjelder kun injeksjonsvæske). Manisk episode ved bipolar lidelse: Behandling av manisk episode ved bipolar lidelse når litium er kontraindisert eller ikke tolereres. Fortsatt behandling etter en manisk episode kan vurderes til pasienter som har respondert på natriumvalproat for akutt mani. Injeksjonsvæsken brukes kun til pasienter som ikke kan benytte oral terapi.

Dosering

Behandlingen initieres og overvåkes av lege med erfaring innen diagnostisering og behandling av epilepsi eller manisk episode ved bipolar lidelse. Doseres iht. klinisk respons, og plasmakonsentrasjon må følges. Blodprøver tas legemiddelfastende om morgenen, og kun ved steady state. Pga. forholdsvis kort t1/2, kan betydelige variasjoner i døgnets plasmakonsentrasjonskurve forekomme. Plasmakonsentrasjonen bør i blant måles på andre tidspunkter enn om morgenen, spesielt ved økt tendens til bivirkninger eller anfall til en bestemt tid på døgnet. Optimal plasmakonsentrasjon er lettest å tilpasse dersom preparatet brukes som monoterapi. Terapeutisk effekt oppnås ved plasmanivåer mellom 300-700 µmol/liter (43-100 µg/ml). Før behandlingen begynner, og før kirurgi, og ved hematom eller blødningstendens, må hematologiske undersøkelser gjennomføres (må inkludere blødningstid, koaguleringstid, faktor VIII og trombocytter). Blodbildet, spesielt blodplater, lever- og pankreasfunksjon må kontrolleres når behandlingen startes og ved behov. Se også Forsiktighetsregler. Døgndose for enterotabletter og mikstur fordeles på 2-3 doser daglig. Døgndosen for depotformuleringene fordeles på 1-2 doser daglig. Ved overgang fra enterotabletter til en depotformulering anbefales det å fortsette med samme døgndose. Injeksjonsvæsken doseres individuelt etter alder og vekt etter serumkonsentrasjonsbestemmelser. Ved overgang til parenteral behandling og ved overgang igjen til peroral behandling, må serumkonsentrasjonen følges nøye, om nødvendig må dosen justeres, særlig hos pasienter som får legemidler som kan påvirke valproatmetabolismen. Pasienter som allerede behandles med valproat peroralt kan fortsette med sin vanlige dose ved i.v. administrering. I.v. administrering av valproat bør erstattes med oral behandling så snart som mulig.
Epilepsi - monoterapi: Doseres gradvis opp til ca. 10 mg/kg/døgn i løpet av 3-7 dager. Om nødvendig kan dosen økes ytterligere med 1 ukes intervall, inntil tilfredsstillende serumkonsentrasjon eller til det opptrer bivirkninger. Maks. dose pr. døgn for injeksjonsvæske: 2400 mg.
Epilepsi - kombinasjonsterapi: Doseres gradvis opp til ca. 20 mg/kg/døgn i løpet av 3-7 dager. Ytterligere doseregulering som ved monoterapi. Deretter økes natriumvalproat gradvis med 1 ukes intervall til anfallskontroll, eller til det opptrer bivirkninger. Serumkonsentrasjonen må følges med blodprøver som må tas medikamentfastende om morgenen. Ved symptomer på overdosering (tretthet, kvalme, hodepine, nystagmus, usikker gange etc.) undersøkes serumkonsentrasjonen av alle antiepileptika som rettledning for dosereduksjon av det rette legemidlet. Dosering hos barn som ikke bruker andre antiepileptika: Startdose 20-40 mg/kg/døgn.
Status epilepticus (kun injeksjonsvæske): Voksne: En støtdose på 900 mg gis i løpet av 5-10 minutter. Avhengig av klinisk respons etter 10 minutter, kan en ny støtdose på 300-900 mg gis på nytt over en periode på 10 minutter. Dette gir en total støtdose på opptil 1800 mg i løpet av 25-30 minutter. Støtdosen etterfølges av kontinuerlig infusjon, 100-200 mg/time. Hvis pasienten behandles med lamotrigin eller felbamat, bør vedlikeholdsdosering ved infusjon ikke overstige 100 mg/time. Infusjonen fortsettes i minst 24 timer. Barn: Behandling av barn anbefales ikke, pga. manglende dokumentasjon.
Manisk episode ved bipolar lidelse: Voksne: Tilpasses og monitoreres individuelt. Anbefalt startdose er 750 mg. I tillegg har en startdose på 20 mg valproat/kg også vist en akseptabel sikkerhetsprofil. Dosen bør økes så raskt som mulig for å finne laveste daglige dose som gir ønsket klinisk effekt for hver pasient. Gjennomsnittlig daglig dose ligger mellom 1000-2000 mg. Pasienter som får doser >45 mg/kg kroppsvekt bør overvåkes nøye. Forlengelse av behandling bør tilpasses individuelt med laveste effektive dose. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke klarlagt.
Seponering: Norsk legemiddelhåndbok: Forslag til nedtrapping og seponering

Interaksjonsanalyse av legemiddellisten anbefales før seponering. Opphør av interaksjoner ved seponering kan gi økt/redusert virkning av gjenværende legemidler.

Spesielle pasientgrupper: Jenter og kvinner i fertil alder: Behandling skal innledes og følges opp av spesialist med erfaring innen behandling av epilepsi eller bipolar lidelse, se Graviditet, amming og fertilitet. Forskrives og utleveres iht. det graviditetsforebyggende programmet for valproat, se SPC for ytterligere info. Forskrives fortrinnsvis som monoterapi med laveste effektive dose, hvis mulig som depotformulering. Daglig dose bør fordeles på minst 2 enkeltdoser.
Tilberedning/Håndtering: Injeksjonsvæske: Klar til bruk. Kan fortynnes i 0,9% natriumklorid eller 5% glukose ved infusjon.
Administrering: Enterotabletter: Tas 1 time før mat. Svelges hele med rikelig væske (1 glass vann). Injeksjonsvæske: Bør gis i forbindelse med mat for å redusere gastrointestinal irritasjon. Skal om mulig gis som langsom i.v. injeksjon (ufortynnet) over 3-5 minutter, etterfulgt av en kontinuerlig infusjon (fortynnet), for å hindre fluktuasjoner i serumkonsentrasjonen. Et filter med porestørrelse <5 µm anbefales for å unngå at partikler >5 µm infunderes. I.v. administrering bør erstattes med oral behandling så snart som mulig. Mikstur: Skal tas med mat for å redusere gastrointestinal irritasjon. Deretter drikkes et 1/2 glass vann. Depotgranulat: Kan tas med eller uten mat, men samtidig matinntak kan bedre gastrointestinale bivirkninger. Bør tas med rikelig væske (1 glass vann). Ved svelgevansker kan depotgranulatet røres ut i bløt mat eller drikke. Depotgranulatet inneholder depotdrasjerte korn som ikke skal knuses eller tygges. Depotkapsler: Kan tas med eller uten mat, men samtidig matinntak kan bedre gastrointestinale bivirkninger. Bør svelges hele med rikelig væske (1 glass vann). Ved svelgevansker kan depotkapslene åpnes og innholdet røres ut i bløt mat eller drikke. De depotdrasjerte kornene skal ikke knuses eller tygges. Depottabletter: Kan tas med eller uten mat, men samtidig matinntak kan bedre gastrointestinale bivirkninger. Skal svelges hele med rikelig væske (1 glass vann).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Leversykdom, tidligere leversykdom og/eller lever- eller pankreasinsuffisiens. Leversykdom i familien. Søsken som døde av leverdysfunksjon under behandling med valproat. Porfyri. Koagulasjonsforstyrrelser med økt blødningstendens. Insulinavhengig diabetes mellitus (gjelder kun injeksjonsvæske). Bipolar lidelse: Behandling under graviditet. Epilepsi: Behandling under graviditet, med mindre ingen annen egnet behandling finnes. Bipolar lidelse/epilepsi: Behandling hos kvinner i fertil alder, med mindre vilkårene i det graviditetsforebyggende programmet overholdes, se SPC for ytterligere info. Mitokondriesykdom som følge av mutasjon i kjernegenet som koder for det mitokondrielle enzymet polymerase γ (POLG), f.eks. Alpers-Huttenlochers syndrom, og hos barn <2 år som mistenkes å ha POLG-relatert sykdom, se Forsiktighetsregler.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet kreves spesielt hos: Spedbarn og barn der samtidig behandling med flere antiepileptika er nødvendig, pasienter med benmargskade, barn og ungdom med multihandikap og alvorlige former for epilepsi, pasienter med en sjelden, arvelig enzymmangel og pasienter med nyreinsuffisiens og hypoproteinemi. Lever- og pankreasskade: Det er sett sjeldne tilfeller av alvorlig lever- og pankreasskade med fatalt utfall, oftest hos barn <3 år som lider av alvorlige epileptiske anfall, spesielt ved organisk hjerneskade, psykisk utviklingshemming og/eller en arvelig metabolsk sykdom. Valproat bør gis med spesiell forsiktighet og som monoterapi hos disse. Hos eldre barn (spesielt >10 år) synker hyppigheten av leversykdom kraftig. Hos de fleste ble leverskaden sett innen de første 6 måneder av behandlingen, spesielt mellom uke 2 og 12, og mest ved samtidig bruk av andre antiepileptika. Alvorlig eller fatal leverskade kan forutgås av uspesifikke symptomer som økt anfallshyppighet, generell sykdomsfølelse, anoreksi, kvalme, brekninger, epigastriesmerter, lokalt eller generelt ødem og letargi. Forekomsten av disse bør overvåkes nøye. Behandling avbrytes umiddelbart ved mistanke om alvorlig leverdysfunksjon eller pankreasskade. Tredobling av ASAT/ALAT-verdier, unormalt forlenget protrombintid, økt ALP og bilirubin samt endring i serumprotein, gir grunnlag for seponering. Kroppsvekt: Muligheten for økt kroppsvekt ved behandlingsstart må poengteres overfor pasienten. Hensiktsmessige vektkontrolltiltak må iverksettes. Spedbarn: Valproat er førstevalg kun i spesielle tilfeller. Bør kun brukes med stor forsiktighet og etter nøye vurdering og, om mulig, som monoterapi. Jenter og fertile kvinner: Se Graviditet, amming og fertilitet. Tidsskjema for klinisk- og laboratorieundersøkelser: Barn: Før behandlingsstart, deretter hver måned i 6 måneder, og så 2 ganger med 3 måneders intervall. For laboratorieprøver som skal utføres, se SPC. Etter 12 måneders behandling, når det ikke er kliniske avvik, er 2-3 undersøkelser pr. år (kliniske og laboratoriemessige) som regel tilstrekkelig. Ungdom og voksne: Risikoen for alvorlige eller fatale komplikasjoner er meget liten. Det anbefales derfor at når pasienten er undersøkt nøye klinisk og laboratoriemessig før behandlingsstart (som hos barn ovenfor), undersøkes blodbildet (inkl. trombocytter), lever- og pankreasfunksjonsprøver regelmessig, spesielt de første 6 månedene. Man bør imidlertid ikke kun basere seg på blodprøvesvarene siden de ikke nødvendigvis er unormale. Sykehistorien og klinisk undersøkelse er avgjørende for vurderingen. Forbigående økning i leverenzymene kan forekomme hos enkelte uten bevis for leverdysfunksjon, spesielt ved behandlingsstart. Hyperammonemi: Plasmanivå av ammoniakk og natriumvalproat kontrolleres ved apati, somnolens, oppkast, arteriell hypotensjon samt økt anfallshyppighet. Dosereduksjon vurderes. Ved mistanke om enzymfeil i ureasyklus, bør serumammoniakk måles før oppstart. Lupus erythematosus: Forsiktighet ved tegn på lupus erythematosus. Ved systemisk lupus erytematosus (SLE) må fordelene veies mot mulig risiko før behandlingsstart pga. immunologiske manifestasjoner (svært sjeldne). Krampeanfall: Enkelte kan oppleve forverring av krampeanfall. Koagulasjonsstatus: Ved høye doser forekommer en sjelden gang forlenget blødningstid og/eller trombocytopeni og pasienter med uventet slimhinneblødning eller økt tendens til hematom, utredes. Ekstra forsiktighet ved forlenget tromboplastintid sammen med andre endringer i laboratorieparametrene, som redusert fibrinogen og koagulasjonsfaktorer (faktor VIII), eller forhøyet bilirubin eller leverenzymer. Benmargskade: Pasienter med benmargskade monitoreres nøye. Nyresvikt: Ved nyresvikt må økning i serumnatriumvalproat vurderes og dosen ev. justeres. Seponering: Seponering/overgang til annen antiepileptisk behandling må skje gradvis pga. økt fare for anfall. Selvmordstanker/-relatert atferd: Pasienter/pårørende oppfordres til å kontakte medisinsk hjelp omgående ved selvmordstanker eller selvmordsrelatert atferd pga. mulig økt risiko for selvmord. Pasienter med kjent eller mistenkt mitokondriesykdom: Valproat kan utløse/forverre kliniske tegn på mitokondriesykdommer forårsaket av mutasjoner i mitokondrielt DNA og i genet for POLG som kodes for i cellekjernen. Valproatindusert akutt leversvikt og leverrelaterte dødsfall er rapportert hyppigere ved arvelige nevrometabolske syndromer forårsaket av mutasjoner i genet for POLG, f.eks. Alpers-Huttenlochers syndrom. POLG-relaterte sykdommer bør mistenkes ved familiehistorie eller symptomer som kan tyde på POLG-relatert sykdom. Testing for POLG-mutasjon utføres iht. aktuelle retningslinjer. Se Kontraindikasjoner. Hjelpestoffer: Preparatene inneholder natrium i ulike mengder, se respektive pakningsvedlegg/SPC. Bilkjøring og bruk av maskiner: Valproat kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Forsiktighet må utvises inntil pasientens reaksjon på legemidlet er klarlagt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Følgende kombinasjoner med valproat kan nødvendiggjøre dosejustering: Acetylsalisylsyre (ASA), cimetidin, etosuksimid, fenytoin, fenobarbital, karbamazepin, primidon, lamotrigin, lorazepam, felbamat, warfarin og nimodipin. Samtidig bruk av antibiotika som inneholder pivalinsyre bør unngås pga. risiko for reduksjon av karnitininnholdet (≤ 50%) i serum og muskeldepoter. Ved kombinasjon med andre antiepileptika, kan gjensidige effekter på plasmakonsentrasjonene forekomme. Enzyminduserende antiepileptika som fenobarbital, fenytoin og karbamazepin kan øke utskillelsen av valproat og dermed redusere effekten. Induserende legemidler kan øke risikoen for levertoksisitet og hyperammonemi. Meflokin øker omsetningen av valproat og kan selv øke hyppigheten av kramper (kan føre til epileptiske anfall). Antimikrobielle midler av karbapenemgruppen gir fall i blodkonsentrasjonen av valproat (60-100%) etter ca. 2 dager og bør unngås. Valproatindusert økning i fenobarbitalkonsentrasjon (valproat hemmer fenobarbitalmetabolismen), kan gi alvorlig sederende effekt, spesielt viktig klinisk. Dersom dette forekommer, må fenobarbital- eller primidondosen reduseres (primidon metaboliseres delvis til fenobarbital). I kombinasjon med litium bør plasmakonsentrasjonen av både valproat og litium monitoreres. Når karbamazepinbehandling seponeres etter kombinasjonsterapi med valproat, kan plasmakonsentrasjonen av valproat øke. Valproat, derimot, hemmer enzymet som metaboliserer karbamazepinepoksid (aktiv metabolitt i karbamazepin). Dette fører til økt mengde av epoksid i plasma. Karbamazepin-10,11-epoksid kan øke til toksisk nivå selv om karbamazepin ligger innenfor terapeutisk område. Ved samtidig bruk med nimodipin kan nimodipinnivået øke med ca. 50%. Samtidig bruk med antikoagulantia (warfarin) eller ASA kan øke blødningstendensen. ASA reduserer i tillegg valproats plasmaproteinbinding. Regelmessig kontroll av koagulasjonsparametere anbefales. Natriumvalproat og ASA bør ikke administreres samtidig ved feber og smerter, spesielt hos små barn og spedbarn. Omsetning og plasmaproteinbinding av kodein kan påvirkes ved samtidig bruk av valproat. Valproat hemmer omsetningen av lamotrigin og risikoen for hudreaksjoner øker, lamotrigindosen bør reduseres ved samtidig bruk. Samtidig bruk med etosuksimid eller zidovudin øker deres plasmakonsentrasjoner. Rifampicin kan redusere blodnivåene av valproat hvilket gir redusert terapeutisk effekt; doseringsjustering av valproat kan være nødvendig ved samtidig bruk. I enkelte tilfeller er samtidig bruk av valproat og topiramat assosiert med hyperammonemi med og uten encefalopati. Valproat kan forsterke sedativ og hypnotisk effekt av barbiturater, benzodiazepiner, nevroleptika, antidepressiver og alkohol. Felbamat, cimetidin, fluoksetin og erytromycin øker plasmakonsentrasjonen og dermed effekten av valproat. Valproat kan øke plasmakonsentrasjonen av felbamat (ca. 50%). Samtidig bruk av østrogener kan øke valproatclearance, gi redusert serumkonsentrasjon og potensielt redusert effekt av valproat. Vurder overvåkning av valproatserumnivået. Valproat har ingen enzyminduserende effekt, og reduserer ikke effekten av østroprogestative midler hos kvinner som bruker hormonprevensjon. Potensielt levertoksiske legemidler, bl.a. alkohol, kan muligens forverre valproats levertoksisitet.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Krysser placenta. Kontraindisert hos kvinner i fertil alder, med mindre vilkårene i det graviditetsforebyggende programmet overholdes, se SPC for ytterligere info. Bipolar lidelse: Kontraindisert ved graviditet. Epilepsi: Kontraindisert ved graviditet, med mindre ingen alternativ behandling er egnet. Hvis en kvinne planlegger å bli gravid: Epilepsi: Dersom en kvinne planlegger å bli gravid, må en spesialist med erfaring innen behandling av epilepsi revurdere valproatbehandlingen og vurdere alternative behandlingsmuligheter. Det bør etterstrebes å bytte til passende behandlingsalternativ før befruktning, og før bruk av prevensjonsmidler avbrytes. Dersom bytte ikke er mulig, bør kvinnen motta ytterligere rådgivning angående risikoene valproat utgjør for det ufødte barnet. Bipolar lidelse: Dersom en kvinne planlegger å bli gravid, må en spesialist med erfaring innen behandling av bipolar lidelse konsulteres, valproatbehandlingen seponeres og ved behov byttes det til en alternativ behandling før befruktning, og før bruk av prevensjonsmidler avbrytes. Hvis pasienten blir gravid: Dersom en kvinne som bruker valproat blir gravid, må hun umiddelbart henvises til en spesialist for å vurdere behandlingsalternativer. Under graviditet kan maternale tonisk-kloniske anfall og status epilepticus med hypoksi utgjøre en særlig risiko for død hos moren og det ufødte barnet. Dersom det under spesielle forhold avgjøres at en gravid kvinne, på tross av de kjente risikoene forbundet med valproat under graviditet og etter nøye overveielse av alternativ behandling, må få valproat mot epilepsi, er det anbefalt å bruke laveste effektive dose og fordele døgndosen på flere små doser som tas i løpet av dagen. Bruk av depotformulering foretrekkes fremfor andre formuleringer for å unngå høy Cmax. Alle pasienter eksponert for valproat under graviditet og partneren deres bør henvises til en spesialist med erfaring i å vurdere fosterskader av legemidler for rådgivning angående eksponering under graviditeten. Spesialisert prenatal overvåkning bør iverksettes for å oppdage mulig forekomst av nevralrørsskade eller andre misdannelser. Folattilskudd før graviditet kan generelt redusere risikoen for nevralrørsskader, men tilgjengelige data tyder ikke på at det forebygger fosterskader/misdannelser forårsaket av valproateksponering. Valproat har et høyt teratogent potensial, og barn som eksponeres in utero har høy risiko for medfødte misdannelser og nevrologiske utviklingsforstyrrelser. Ca. 11% av barn født av kvinner med epilepsi, eksponert for valproat monoterapi under graviditet, har medfødte misdannelser. Kombinasjonsbehandling er trolig forbundet med større risiko. Doseavhengig risiko, trygt dosenivå kan ikke fastslås. Negative effekter på mental og fysisk utvikling hos inntil 30-40% av barn eksponert in utero. Økt risiko for autisme. Indikasjoner for økt risiko for ADHD. Hos nyfødte er det rapportert hemoragisk syndrom, afibrinogenemi (også fatal), hypoglykemi, hypotyreose og abstinens.
Amming: 1-10% av maternalt serumnivå utskilles i morsmelk. Hematologiske forstyrrelser er vist hos nyfødte/spedbarn som ammes av behandlede kvinner. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Amenoré, polycystiske ovarier og økt testosteronnivå er rapportert hos kvinner. Kan også redusere fertilitet hos menn. Nedsatt fertilitet er trolig reversibelt etter seponering.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeLeukopeni, trombocytopeni
Mindre vanligeBlødning
Svært sjeldneAnemi eller aplasi av erytrocytter, benmargslidelse, forlenget blødningstid, lymfopeni, nøytropeni, pancytopeni, redusert blodplateadhesjon, redusert fibrinogen og/eller koagulasjonsfaktor VIII
Ukjent frekvensAgranulocytose, makrocytose, makrocytær anemi
Endokrine
SjeldneHyperandrogenisme
Svært sjeldneHyponatremi, unormal thyreoideafunksjonsprøver av usikker klinisk relevans
Ukjent frekvensHypotyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanligeKvalme, oppkast, smerter
VanligeDiaré
SjeldnePankreatitt, økt spyttsekresjon
Ukjent frekvensGingival sykdom (hovedsakelig gingival hyperplasi), stomatitt
Generelle
Mindre vanligeUspesifikk smerte1
SjeldneHypotermi, inflammasjon på administreringsstedet1, ødem
Ukjent frekvensVevsskade etter feilaktig intraarteriell, perivenøs eller i.m./s.c. injeksjon1
Hud
VanligeForbigående tap, depigmentering og krølling av hår
Sykdommer i negl og negleseng
SjeldneErythema multiforme, utslett
Svært sjeldneStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Ukjent frekvensHirsutisme (f.eks. som følge av polycystisk ovariesyndrom)
Immunsystemet
SjeldneLupus erythematosus
Ukjent frekvensAllergisk reaksjon, angioødem, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)
Kar
SjeldneVaskulitt
Kjønnsorganer/bryst
VanligeAmenoré
SjeldneDysmenoré, infertilitet hos menn, polycystisk ovariesyndrom
Ukjent frekvensUnormal spermatogenese (med redusert spermtall og/eller -motilitet)
Lever/galle
VanligeEndret leverfunksjon
SjeldneLeverskade/-svikt
Luftveier
Mindre vanligeHikke1
Ukjent frekvensEosinofil pleural effusjon
Medfødte/genetiske
Ukjent frekvensMedfødte misdannelser og utviklingsforstyrrelser
Muskel-skjelettsystemet
Ukjent frekvensFraktur, rabdomyolyse, redusert benmineraltetthet (osteoporose, osteopeni)
Nevrologiske
VanligeParestesi, somnolens, tremor
Mindre vanligeForbigående koma (i noen tilfeller assosiert med økt anfallshyppighet), letargi
SjeldneAtaksi, diplopi, hodepine, hyperaktivitet, spastisitet, stupor
Svært sjeldneDemens assosiert med cerebral atrofi, ekstrapyramidale lidelser som reversibel parkinsonisme, encefalopati
Ukjent frekvensForverring av krampeanfall, kognitiv forstyrrelse, krampeanfall1, nystagmus, sedasjon, svekket hukommelse, svimmelhet
Nyre/urinveier
Svært sjeldneEnurese hos barn, fanconis syndrom
Ukjent frekvensInterstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt, urininkontinens
Psykiske
SjeldneForvirring, hallusinasjon, irritabilitet
Ukjent frekvensAggresjon2, agitasjon2, lærevansker2, oppmerksomhetsforstyrrelse2, psykomotorisk hyperaktivitet2, unormal atferd2
Stoffskifte/ernæring
VanligeAppetittøkning/-tap, hyperammonemi, vektøkning/-tap
SjeldneFedme, hyperinsulinisme, lavt nivå av insulinlignende vekstfaktorbindende protein-1
Ukjent frekvensMetabolsk acidose, SIADH
Svulster/cyster
Ukjent frekvensMyelodysplastisk syndrom
Undersøkelser
Ukjent frekvensBiotin-/biotinidasemangel, redusert antall koagulasjonsfaktorer, unormal koagulasjonstest
Øre
Svært sjeldneHypakusi, tinnitus
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleKvalme, oppkast, smerter
Vanlige
Blod/lymfeLeukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré
HudForbigående tap, depigmentering og krølling av hår
Sykdommer i negl og negleseng
Kjønnsorganer/brystAmenoré
Lever/galleEndret leverfunksjon
NevrologiskeParestesi, somnolens, tremor
Stoffskifte/ernæringAppetittøkning/-tap, hyperammonemi, vektøkning/-tap
Mindre vanlige
Blod/lymfeBlødning
GenerelleUspesifikk smerte1
LuftveierHikke1
NevrologiskeForbigående koma (i noen tilfeller assosiert med økt anfallshyppighet), letargi
Sjeldne
EndokrineHyperandrogenisme
GastrointestinalePankreatitt, økt spyttsekresjon
GenerelleHypotermi, inflammasjon på administreringsstedet1, ødem
HudErythema multiforme, utslett
ImmunsystemetLupus erythematosus
KarVaskulitt
Kjønnsorganer/brystDysmenoré, infertilitet hos menn, polycystisk ovariesyndrom
Lever/galleLeverskade/-svikt
NevrologiskeAtaksi, diplopi, hodepine, hyperaktivitet, spastisitet, stupor
PsykiskeForvirring, hallusinasjon, irritabilitet
Stoffskifte/ernæringFedme, hyperinsulinisme, lavt nivå av insulinlignende vekstfaktorbindende protein-1
Svært sjeldne
Blod/lymfeAnemi eller aplasi av erytrocytter, benmargslidelse, forlenget blødningstid, lymfopeni, nøytropeni, pancytopeni, redusert blodplateadhesjon, redusert fibrinogen og/eller koagulasjonsfaktor VIII
EndokrineHyponatremi, unormal thyreoideafunksjonsprøver av usikker klinisk relevans
HudStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
NevrologiskeDemens assosiert med cerebral atrofi, ekstrapyramidale lidelser som reversibel parkinsonisme, encefalopati
Nyre/urinveierEnurese hos barn, fanconis syndrom
ØreHypakusi, tinnitus
Ukjent frekvens
Blod/lymfeAgranulocytose, makrocytose, makrocytær anemi
EndokrineHypotyreoidisme
GastrointestinaleGingival sykdom (hovedsakelig gingival hyperplasi), stomatitt
GenerelleVevsskade etter feilaktig intraarteriell, perivenøs eller i.m./s.c. injeksjon1
HudHirsutisme (f.eks. som følge av polycystisk ovariesyndrom)
ImmunsystemetAllergisk reaksjon, angioødem, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)
Kjønnsorganer/brystUnormal spermatogenese (med redusert spermtall og/eller -motilitet)
LuftveierEosinofil pleural effusjon
Medfødte/genetiskeMedfødte misdannelser og utviklingsforstyrrelser
Muskel-skjelettsystemetFraktur, rabdomyolyse, redusert benmineraltetthet (osteoporose, osteopeni)
NevrologiskeForverring av krampeanfall, kognitiv forstyrrelse, krampeanfall1, nystagmus, sedasjon, svekket hukommelse, svimmelhet
Nyre/urinveierInterstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt, urininkontinens
PsykiskeAggresjon2, agitasjon2, lærevansker2, oppmerksomhetsforstyrrelse2, psykomotorisk hyperaktivitet2, unormal atferd2
Stoffskifte/ernæringMetabolsk acidose, SIADH
Svulster/cysterMyelodysplastisk syndrom
UndersøkelserBiotin-/biotinidasemangel, redusert antall koagulasjonsfaktorer, unormal koagulasjonstest

1Sett ved administrering av 100 mg/ml injeksjonsvæske.

2Hovedsakelig sett hos barn.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Enkelte fatale tilfeller er rapportert.
Symptomer: I hovedsak forvirring, sedasjon, koma, myasteni og hypo- eller arefleksi. Respirasjonshemming, hypotoni, myose, kardiovaskulære forstyrrelser, metabolsk acidose, cerebralt ødem, hypokalsemi og hypernatremi er også sett.
Behandling: Ev. ventrikkelskylling, medisinsk kull i gjentatte doser, ev. avførende midler. Symptomatisk behandling. Ev. hemodialyse. Intensiv sykehusovervåkning.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Krampeløsende, trolig relatert til økning av GABA i hjernen.
Absorpsjon: Enterotabletter: Tmax 2-8 timer. Injeksjonsvæske: Tmax innen 5 minutter. Mikstur: Tmax 1-4 timer. Depotgranulat/depotkapsler/depottabletter: Tmax ca. 7 timer. Biologisk tilgjengelighet er nesten fullstendig.
Proteinbinding: Ca. 90%, lavere ved høye serumkonsentrasjoner. Lavere hos eldre og ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
Fordeling: Konsentrasjonen i cerebrospinalvæsken er 10% av plasmakonsentrasjonen.
Halveringstid: I plasma 12-16 timer ved monoterapi. Ved samtidig behandling med andre enzyminduserende antiepileptika; 4-9 timer. Lengre t1/2 hos nyfødte. Steady state innen 3-4 dager.
Terapeutisk serumkonsentrasjon: Individuell variasjon, men hos de fleste 300-700 μmol/liter legemiddelfastende om morgenen. Dårlig korrelasjon mellom dose og serumkonsentrasjon, særlig ved kombinasjon med andre antiepileptika.
Metabolisme: Hepatisk glukuronidering. >20 metabolitter. Antiepileptisk effekt utøves hovedsakelig av valproat.
Utskillelse: 20% gjenfinnes som glukuronidkonjugater i urinen. Bare en liten del utskilles uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Enterotabletter/depotkapsler/depotgranulat/depottabletter: Oppbevares i originalpakningen som skal holdes tett lukket for å beskytte mot fuktighet. Depotgranulat og depotkapsler oppbevares ved høyst 30°C mens depottabletter oppbevares ved høyst 25°C. Injeksjonsvæske: Oppbevares ved romtemperatur. Skal ikke fryses. Mikstur: Bør brukes innen 12 uker etter at flasken ble åpnet første gang. Oppbevares ved høyst 25°C.

Andre opplysninger

Interferens med laboratorieprøver: Valproat utskilles i urinen i ketonform, som gir utslag ved testing av ketonlegemer i urinen. Depotgranulat/depotkapsler: Kornene faller sammen, men tomme plastlipidskjelett kan noen ganger gjenfinnes i feces.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Orfiril, ENTEROTABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
150 mg100 stk. (glassbeholder)
437767
Blå resept
-
136,30C
300 mg100 stk. (boks)
051110
Blå resept
-
193,60C
600 mg100 stk. (boks)
526798
Blå resept
Byttegruppe
381,80C

Orfiril, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
100 mg/ml5 × 3 ml (glassamp.)
046987
-
-
495,00C

Orfiril, MIKSTUR, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
60 mg/ml250 ml (flaske m/oralsprøyte og adapter)
188631
Blå resept
Byttegruppe
349,30C

Orfiril long, DEPOTGRANULAT:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
500 mg100 stk. (endosebeholdere)
128454
Blå resept
-
262,70C
1000 mg100 stk. (endosebeholdere)
128983
Blå resept
-
558,30C

Orfiril long, DEPOTKAPSLER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
150 mg100 stk. (boks)
045583
Blå resept
-
133,90C
300 mg100 stk. (boks)
046797
Blå resept
Byttegruppe
196,00C

Orfiril Retard, DEPOTTABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
300 mg100 stk. (boks)
526376
Blå resept
-
680,00C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 17.06.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

06.05.2020