KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 20 mg/ml: 1 ml inneh.: Irinotekan (som hydrokloridtrihydrat)
20 mg, sorbitol, melkesyre, natriumhydroksid (til pH-justering), vann
til injeksjonsvæsker. pH: 3-3,8. Osmolaritet: 250-400 mOsm/kg.
Indikasjoner
Behandling av pasienter med fremskreden kolorektalkreft:
I kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU) og folinsyre hos pasienter
uten forutgående kjemoterapi for fremskreden sykdom. Som monoterapi
hos pasienter der en etablert behandlingskur med 5-FU har mislykkes.
Irinotekan i kombinasjon med cetuksimab er indisert for behandling
av pasienter med metastaserende kolorektalkreft som uttrykker epidermal
vekstfaktorreseptor (EGFR), RAS villtype metastaserende kolorektalkreft,
som ikke har fått behandling mot metastaserende sykdom eller hvor
cytotoksisk behandling med irinotekan har mislykkes. Irinotekan i
kombinasjon med 5-FU, folinsyre og bevacizumab er indisert til førstelinjebehandling
av pasienter med metastaserende karsinom i kolon eller rektum. Irinotekan
i kombinasjon med kapecitabin, med eller uten bevacizumab, er indisert
som førstelinjebehandling av pasienter med metastatisk kolorektalt
karsinom.
Dosering
Monoterapi hos voksne (til tidligere
behandlede pasienter): Anbefalt dose irinotekan er 350 mg/m2 gitt som i.v. infusjon over 30-90 minutter hver 3. uke. Kombinasjonsterapi hos voksne (til
tidligere ubehandlede pasienter):Kombinasjon med 5-fluorouracil (5-FU)
og folinsyre: Anbefalt dose irinotekan er 180 mg/m2 gitt 1 gang hver 2. uke som i.v. infusjon over 30-90 minutter, etterfulgt
av infusjon med folinsyre og 5-FU. For informasjon om dosering og
administrering ved samtidig bruk av cetuksimab, se Felleskatalogtekst
for cetuksimab. Normalt gis samme irinotekandose som ble gitt i de
senere sykluser av det forutgående regimet med irinotekan. Irinotekan
skal tidligst gis 1 time etter avsluttet cetuksimabinfusjon. For informasjon
om dosering og administrering ved samtidig bruk av bevacizumab, se
Felleskatalogtekst for bevacizumab. For informasjon om dosering og
administrering ved samtidig bruk av kapecitabin, se Felleskatalogtekst
for kapecitabin. Dosejusteringer: Irinotekan skal gis først ved tilfredsstillende
restitusjon av alle bivirkninger til Grad 0 eller 1 iht. NCI-CTC samt
når behandlingsrelatert diaré er fullstendig kurert. Ved start av
påfølgende infusjonsbehandling skal irinotekandosen, og 5-FU hvis
relevant, reduseres iht. alvorligste grad av bivirkninger observert
i løpet av foregående kur. Behandling bør utsettes med 1-2 uker for
å muliggjøre restitusjon av behandlingsrelaterte bivirkninger. Ved følgende bivirkninger bør irinotekandosen, og 5-FU hvis relevant,
reduseres med 15-20%: -Hematologisk toksisitet (nøytropeni
Grad 4, febril nøytropeni (nøytropeni Grad 3-4 og feber Grad 2-4),
trombocytopeni og leukopeni (Grad 4)), -ikke-hematologisk toksisitet
(Grad 3-4). Anbefalinger for dosejustering av cetuksimab i
kombinasjonsbehandling med irinotekan: Følg anbefalingene
i Felleskatalogteksten for cetuksimab. Dosejustering av kapecitabin
i kombinasjon med irinotekan hos eldre ≥65 år: Det anbefales
en reduksjon av startdosen av kapecitabin til 800 mg/m2 2 ganger daglig iht. Felleskatalogteksten for kapecitabin. Se også
anbefalte dosejusteringer ved kombinasjonsbehandling i Felleskatalogteksten
for kapecitabin. Behandlingsvarighet: Behandlingen skal fortsette til objektiv sykdomsprogresjon
eller uakseptabel toksisitet sees.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Leverfunksjonstester bør utføres før behandlingsstart
og før hver behandlingssyklus. Monoterapi: Ved WHO funksjonstilstand
≤2, bør nivået av serumbilirubin (inntil 3 × ULN (øvre normalgrense))
bestemme startdosen av irinotekan. Hos slike pasienter, med hyperbilirubinemi
og protrombintid >50%, er irinotekanclearance nedsatt og risikoen
for hematotoksisitet følgelig økt. Ukentlig kontroll av full hematologisk
status bør derfor foretas hos disse pasientene. Ved bilirubinverdier
inntil 1,5 × ULN, er anbefalt irinotekandose 350 mg/m2.
Ved bilirubinverdier mellom 1,5-3 × ULN, er anbefalt dose irinotekan
200 mg/m2. Pasienten bør ikke behandles med irinotekan
ved bilirubinverdier >3 × ULN. Kombinasjonsterapi: Ingen data tilgjengelig. Nedsatt nyrefunksjon: Bruk anbefales ikke da studier ikke er utført. Barn: Sikkerhet og effekt av irinotekan hos barn
er ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre: Farmakokinetiske studier ikke utført. Dosen
bør imidlertid fastsettes med forsiktighet pga. økt hyppighet av nedsatte
biologiske funksjoner. Eldre bør overvåkes spesielt nøye.
Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg for bruksanvisning. Skal
fortynnes ved aseptisk teknikk og i samsvar med standard forskrifter
for cytostatika. Korrekt volum trekkes opp fra hetteglasset med kalibrert
sprøyte og injiseres i 250 ml infusjonspose eller -flaske. Ferdig
infusjonsvæske skal blandes grundig ved manuell rotasjon. Anbefalte
fortynningsvæsker er enten natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) eller glukose
50 mg/ml (5%).
Administrering: Fortynnet oppløsning skal kun gis i.v., i perifer
eller sentral vene, i løpet av 30-90 minutter. Kortere eller lengre
infusjonstid enn hhv. 30 og 90 minutter skal ikke benyttes.
Kontraindikasjoner
Kronisk inflammatorisk tarmsykdom og/eller
tarmobstruksjon. Tidligere alvorlige overfølsomhetsreaksjoner for
innholdsstoffene. Amming. Bilirubinverdier >3 × ULN. Alvorlig benmargssvikt.
WHO funksjonstilstand >2. Samtidig bruk av johannesurt (prikkperikum),
se Interaksjoner. Mht. kontraindikasjoner for kombinasjonsterapi henvises
det til respektive preparatomtaler.
Forsiktighetsregler
Bruk av irinotekan skal kun skje på spesialavdeling
for cytostatikaadministrering og under overoppsyn av lege med spesialkompetanse
i kreftbehandling. I lys av bivirkningenes type og hyppighet vil irinotekan
kun forskrives etter nytte-/risikovurdering hos pasienter med risikofaktorer,
spesielt ved WHO funksjonstilstand = 2, og i de få sjeldne tilfeller
hvor pasienter ikke forventes å følge anbefalte retningslinjer for
håndtering av bivirkninger (behov for start av umiddelbar og langvarig
antidiarébehandling samt inntak av store væskemengder så snart forsinket/sent
debuterende diaré inntrer). Sykehuset anbefales å overvåke slike pasienter
spesielt nøye. Ved monoterapi forskrives vanligvis et doseringsintervall
på 3 uker. Ukentlig dosering kan imidlertid vurderes som et alternativ
for de som behøver tettere oppfølging eller som har spesiell risiko
for å utvikle alvorlig nøytropeni. Forsinket diaré: Pasienten skal gjøres oppmerksom på risiko for forsinket diaré som
kan inntre >24 timer etter administrering og når som helst før neste
behandlingssyklus. Ved monoterapi er median tid til inntreden av første
vanntynne diaré 5 dager etter infusjon. Pasienten må snarest informere
lege om slik diaré og umiddelbart starte relevant behandling. Pasienter
med økt risiko for diaré er de som tidligere har fått strålebehandling
av buk- eller bekkenregion, de med hyperleukocytose før behandlingsstart,
de med WHO funksjonstilstand ≥2, og kvinner. Uten adekvat behandling
kan diaré være livstruende, spesielt hvis pasienten også lider av
nøytropeni. Så snart første vanntynne avføring inntrer skal pasienten
drikke store mengder elektrolyttholdig væske, samt umiddelbart initiere
antidiarébehandling (antidiarroika vil forskrives av sykehusavdeling).
Ved utskrivelse fra sykehuset skal antidiarroika utleveres til pasienten
slik at de selv kan behandle diaréen straks den ev. inntrer på nytt.
I tillegg må pasienten informere behandlende lege eller avdeling om
ev. ny forekomst av diaré. Gjeldende anbefalt behandling mot diaré
er høye doser av loperamid (4 mg ved 1. inntak og deretter 2 mg hver
2. time). Slik behandling skal fortsette uendret i 12 timer etter
siste vanntynne avføring. Loperamid skal ikke under noen omstendigheter
tas >48 timer i strekk ved slike doser pga. risiko for paralytisk
ileus, og heller ikke <12 timer. I tillegg til behandlingen mot
diaré skal det gis et profylaktisk bredspektret antibiotikum når diaré
er forbundet alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <500 celler/mm3). I tillegg til antibiotikabehandling anbefales sykehusinnleggelse
for behandling av diaréen i følgende tilfeller: Diaré forbundet med
feber, alvorlig diaré (som krever i.v. hydrering) eller diaré som
vedvarer >48 timer etter start av høydose loperamidbehandling. Loperamid
skal ikke gis profylaktisk, selv til pasienter med sent debuterende
diaré i tidligere behandlingssykluser. Ved alvorlig diaré anbefales
dosereduksjon av irinotekan i etterfølgende behandlingssykluser. Hematologi: Ukentlig fullstendig kontroll av antall blodceller
under behandlingen anbefales. Pasienten skal gjøres oppmerksomme på
risiko for nøytropeni og betydningen av feber. Febril nøytropeni (temperatur
>38°C og nøytrofiltall ≤1000 /mm3) skal umiddelbart behandles
på sykehus med bredspektret antibiotika i.v. Ved senere behandling
anbefales dosereduksjon for pasienter som har hatt alvorlige hematologiske
hendelser. Økt risiko for infeksjoner og hematologisk toksisitet ved
alvorlig diaré og fullstendig blodcelletelling bør utføres. Nedsatt leverfunksjon: Se Dosering. Kvalme og oppkast: Profylaktisk behandling med antiemetika anbefales før hver irinotekanadministrering.
Kvalme og oppkast er hyppig rapportert. Pasienter med oppkast forbundet
med forsinket diaré skal umiddelbart legges inn på sykehus. Akutt kolinergt syndrom: Ved ev. akutt kolinergt syndrom
(tidlig diaré og tegn og symptomer som f.eks. svette, abdominalkramper,
tåresekresjon, myoser og spyttsekresjon), skal atropinsulfat gis (0,25
mg s.c.), hvis ikke klinisk kontraindisert. Symptomene kan sees under
eller kort tid etter irinotekaninfusjon og forventes å forekomme oftere
ved høyere irinotekandoser. Forsiktighet må utvises hos astmatikere.
Atropinsulfat bør gis profylaktisk ved påfølgende irinotekaninfusjoner
ved tidligere akutt kolinergt syndrom. Respiratoriske reaksjoner: Interstitiell lungesykdom uttrykt som lungeinfiltrater er mindre
vanlig under irinotekanbehandling (kan ha fatal utgang). Risikofaktorer
som muligens kan forbindes med utvikling av interstitiell lungesykdom
inkluderer bruk av pneumotoksiske legemidler, strålebehandling og
kolonistimulerende faktorer. Pasienter med risikofaktorer skal overvåkes
nøye for respiratoriske sykdommer både før og under irinotekanbehandling. Ekstravasasjon: Ukjent om irinotekan gir vevsskade, men
en må likevel være påpasselig for å unngå ekstravasasjon, og infusjonsstedet
overvåkes for inflammasjonstegn. Ved ekstravasasjon anbefales skylling
og påføring av is. Eldre: Se Dosering. Kronisk
inflammatorisk tarmsykdom og/eller pasienter med tarmobstruksjon: Behandling skal ikke igangsettes før resolusjon av ev. tarmobstruksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Se Dosering. Strålebehandling: Pasienter som tidligere har fått bestråling av bekken/mage, har
økt risiko for myelosuppresjon etter administrering av irinotekan.
Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med omfattende
tidligere bestråling (f.eks. >25% av benmarg bestrålt og innen 6 uker
før irinotekanbehandlingen begynner). Dosejustering kan være aktuelt
for denne pasientgruppen Hjertesykdommer: Myokardiskemi
er sett etter irinotekanbehandling, hovedsakelig ved underliggende
hjertesykdom eller andre kjente risikofaktorer for hjertesykdom eller
tidligere cytostatikabehandling. Pasienter med kjente risikofaktorer
bør overvåkes nøye og en bør ta forholdsregler for å redusere alle
modifiserbare risikofaktorer (f.eks. røyking, hypertensjon og hyperlipidemi). Karsykdommer: Preparatet er sjelden forbundet med tromboemboliske
hendelser hos pasienter med flere risikofaktorer i tillegg til underliggende
neoplasma. Samtidig bruk av vaksiner: Se Interaksjoner. Øvrige: Sjeldne tilfeller av nyresvikt, hypotensjon eller
sirkulasjonssvikt er sett ved dehydrering i forbindelse med diaré
og/eller oppkast, eller ved sepsis. Hjelpestoffer: Preparatet inneholder sorbitol og skal ikke brukes ved arvelig fruktoseintoleranse. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten må advares om
mulig svimmelhet eller synsforstyrrelser som kan oppstå i løpet av
de første 24 timer etter administrering, samt rådes til ikke å kjøre
bil eller bruke maskiner hvis slike symptomer oppstår.
Interaksjoner
Bør unngås
Irinotekan L01X X19
Boceprevir J05A P03
Klinisk konsekvens
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (minst en fordobling basert på data med de kraftige hemmerne ketkonazol og ritonavir) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. Hvis midlene liekevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligereetter dette.
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (minst en fordobling basert på data med de kraftige hemmerne ketkonazol og ritonavir) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. Hvis midlene liekevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligereetter dette.
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (100 % basert på data med den kraftige hemmeren ketokonazol) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Produsenten av itrakonazol og noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. På grunn av lang halveringstid for itrakonazol kan interaksjonen vedvare i 1-2 uker etter avsluttet behandling med itrakonazol. Hvis midlene likevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligereetter dette.
Nedsatt konsentrasjon av den aktive metabolitten SN-38 (40-50%)
Interaksjonsmekanisme
Johannesurt øker metabolismen av den aktive metabolitten SN-38 via UGT1A1; eventuelt også økt utpumping via p-glykoprotein.
Legemiddelalternativer
Johannesurt bør seponeres. Eventuelt kan oppstart med et annet antidepressivt legemiddel, for eksempel et SSRI-preparat, vurderes. Observer at det tar 1-2 uker fra johannesurt seponeres til interaksjonseffekten er borte.
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (100 %) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. Hvis midlene liekevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligere etter dette.
J05A R09 - Emtricitabin, tenofovirdisoproksil, elvitegravir og kobicistat
J05A R14 - Darunavir og kobicistat
J05A R15 - Atazanavir og kobicistat
J05A R18 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, elvitegravir og kobicistat
J05A R22 - Emtricitabin, tenofoviralafenamid, darunavir og kobicistat
V03A X03 - Kobicistat
Klinisk konsekvens
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (minst en fordobling basert på data med de kraftige hemmerne ketkonazol og ritonavir) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. Hvis midlene liekevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligereetter dette.
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (100 % basert på data med den kraftige hemmeren ketokonazol) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. Hvis midlene liekevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligereetter dette.
J05A P52 - Dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir og ritonavir
J05A P53 - Ombitasvir, paritaprevir og ritonavir
J05A R10 - Lopinavir og ritonavir
J05A R26 - Darunavir og ritonavir
Klinisk konsekvens
Økt konsentrasjon av irinotekans aktive metabolitt SN-38 (i gjennomsnitt 2-3 ganger; vist for lopinavir i kombinasjon med ritonavir).
Interaksjonsmekanisme
Kompleks mekanisme. Hemming av CYP3A4 gir mindre produksjon av irinotekans inaktive metabolitt APC, og dermed shunting til den aktive metabolitten SN-38. Hvilken effekt ritonavir har på UGT1A1, som står for inaktiveringen av SN-38, er usikkert.
Dosetilpasning
Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av forventet kraftig interaksjon. Dersom legemidlene likevel må kombineres, kan man anta at dosebehovet av irinotekan anslagsvis vil være 50-70 % lavere i kombinasjon med lopinavir/ritonavir. Interaksjonsgrad vil variere og pasienten må i så fall overåkes nøye med tanke på bivirkninger og klinisk effekt av irinotekan.
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (minst en fordobling basert på data med de kraftige hemmerne ketkonazol og ritonavir) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. Hvis midlene liekevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligereetter dette.
Økt konsentrasjon av den aktive irinotekanmetabolitten SN-38 (100 % basert på data med den kraftige hemmeren ketokonazol) med risiko for alvorlige toksiske effekter.
Interaksjonsmekanisme
Hemmet metabolisme av irinotkan til inaktiv metabolitt via CYP3A4. Dette fører til shunting av metabolismen til den aktive metabolitten SN-38.
Dosetilpasning
Noen produsenter av irinotekan kontraindiserer kombinasjonen på grunn av irinotekans smale terapeutiske bredde. Hvis midlene liekevel må kombineres, kan irinotekandosen forsøksvis reduseres til halvparten av vanlig dose.
Monitorering
Pasienten må følges opp med tanke på bivirkninger og mangelfull effekt av irinotekan og dosen justeres ytterligereetter dette.
Nedsatt konsentrasjon av irinotekan, økt risiko for bivirkninger
Interaksjonsmekanisme
Fenytoin øker trolig metabolisme av irinotecan
Dosetilpasning
Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av kraftig interaksjon og stor individuell variasjon i interaksjonsgrad. Dersom legemidlene likevel må kombineres, kan dosen av irinotecan forsøksvis økes under nøye klinisk oppfølging
Legemiddelalternativer
Det finnes flere antiepileptika som ikke er enzymindusere (f. eks. lamotrigin, gabapentin og valproat), men indikasjonsområde og dokumentasjon kan være annerledes
Økt konsentrasjon av irionotekans aktive metabolitt SN-38 (70-120 %)
Interaksjonsmekanisme
Usikker mekanisme.
Dosetilpasning
Dosebehovet av irinotekan vil anslagsvis være 50 % lavere i kombinasjon med sorafenib. Interaksjonsgrad vil variere mye og irinotekandosen bør tilpasses ut fra klinisk effekt og evt. bivirkninger.
Samtidig bruk kontraindisert:Gulfebervaksine: Risiko for fatal generalisert
reaksjon. Levende svekkede vaksiner: Risiko for systemisk
reaksjon, potensielt fatal. Samtidig bruk er kontraindisert under
behandling med irinotekan og i 6 måneder etter seponering av kjemoterapi.
Døde eller inaktiverte vaksiner kan administreres. Den immunologiskeresponsen
kan imidlertid være svekket. Johannesurt: Reduksjon
i plasmakonsentrasjon av aktiv irinotekanmetabolitt, SN-38, er sett
i farmakokinetisk studie, og Johannesurt skal derfor ikke administreres
sammen med irinotekan. Samtidig bruk ikke anbefalt:Sterke CYP3A4-hemmere eller CYP3A4-induktorer og/eller UGT1A1-induktorer: Kan endre irinotekanmetabolismen og samtidig bruk bør unngås. Samtidig
bruk av sterke CYP3A4- og/eller UGT1A1-induktorer (f.eks. rifampicin,
karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) kan gi redusert irinotekaneksponering,
reduksjon i AUC for SN-38 og SN-38-glukorunid på 50% eller mer, og
redusert farmakodynamisk effekt. I tillegg til induksjon av CYP3A4-enzymer,
kan økt glukuronidering og økt biliær utskillelse spille en rolle.Risiko
for forverring av kramper som følge av nedsatt fenytoinabsorpsjon
ved samtidig bruk av cytotoksiske legemidler. Samtidig bruk av sterke
CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol,
proteasehemmere, klaritromycin, erytromycin, telitromycin) gir økt
irinotekaneksponering. Det er i studie med ketokonazol vist en AUC
for SN-38 på 109% sammenlignet med irinotekan gitt alene. Andre CYP3A4-hemmere
(f.eks. crizotinib, idelalisib) kan gi risiko for økt irinotekantoksisitet,
pga. nedsatt irinotekanmetabolisme. UGT1A1 hemmere (f.eks. atazanavir,
ketokonazol, regorafenib) gir risiko for økt systemisk eksponering
for SN-38, og det bør tas hensyn til dette dersom samtidig bruk ikke
kan unngås. Forsiktighet ved bruk:K-vitaminantagonister: Økt risiko for blødning
og trombotiske hendelser ved tumorsykdommer. Hvis vitamin K-antagonist
er indisert, kreves økt INR-overvåking. Hensyn må
tas ved samtidig bruk: Immunsuppressiver: F.eks. ciklosporin, takrolimus, kan gi overdreven immunsuppresjon
med risiko for lymfoproliferasjon. Nevromuskulære blokkere: Interaksjon kan ikke utelukkes. Irinotekan har antikolinesteraseaktivitet,
og kan forlenge de nevromuskulære blokkerende effektene av suksametonium,
og den nevromuskulære blokaden av ikke-depolariserende legemidler
kan motvirkes. 5-FU/folinsyre: Samtidig administrering
av 5-FU/folinsyre i kombinasjonsregimet endrer ikke farmakokinetikken
til irinotekan. Bevacizumab: Studier viser ingen
signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetikken til irinotekan
og den aktive metabolitten SN-38. Økt toksisitet kan imidlertid ikke
uteleukkes pga. deres farmakologiske egenskaper. Cetuksimab: Ingen bevis for at sikkerhetsprofilen til irinotekan er påvirket
av cetuksimab eller omvendt.
Graviditet, amming og fertilitet
Irinotekan
Se cytostatika (Link)
Overgang til morsmelk angis som minimal (< 2 %), liten (2-5 %), moderat (5-10 %) eller høy (10-50 %) basert
på fraksjon av morens dose/kg kroppsvekt som barnet tilføres. (Barnets relative dose.)
Over 3-4 ukers bruk ansees som langtidsbehandling.
Graviditet: Ingen data. Dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet.
Bør preparatet ikke brukes under graviditet med mindre strengt nødvendig,
basert på resultatet fra dyrestudier og irinotekans virkningsmekanisme.
Kvinner og menn i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling
og i hhv. 1 måned og minst 3 måneder etter avsluttet behandling.
Amming: Kontraindisert. Går over i morsmelk hos rotter.
Ukjent om irinotekan skilles ut i human morsmelk. Pga. risiko for
bivirkninger hos diende spedbarn bør amming avsluttes mens behandling
pågår.
Fertilitet: Ingen humane data foreligger. Dyrestudier viser
negativ effekt på avkommets fertilitet.
Bivirkninger
Se også Felleskatalogtekster for de preparater
som brukes i kombinasjon med irinotekan. Sent debuterende diaré (inntrer
>24 timer etter administrering) er dosebegrensende toksisitet. Nøytropeni
er dosebegrensende toksisk effekt (reversibel og ikke kumulativ; median
tid til nadir er 8 dager). Akutt kolinergt syndrom er sett svært ofte
(oppstår under eller i løpet av de første 24 timene etter infusjon)
og symptomene forsvinner etter bruk av atropin, se Forsiktighetsregler. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni1,2 (inkl.
alvorlig1,2), anemi1,2, trombocytopeni2. Gastrointestinale: Alvorlig diaré1,2 (median tid til
1. vanntynne avføring er 5 dager), alvorlig kvalme og oppkast1,2, magesmerter1, Hud: Alopesi1,2 (reversibelt).
Nevrologiske: Kolinergt syndrom1,2. Stoffskifte/ernæring:
Nedsatt appetitt1,2. Undersøkelser: Forbigående forhøyet
serumnivå (Grad 1 og 2) av enten ALAT og ASAT2, økt nivå
av serum alkalisk fosfatase2 eller bilirubin2, uten nærvær av progredierende levermetastaser. Øvrige: Slimhinnebetennelse1,2, feber1, asteni1,2. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni1,2. Trombocytopeni1. Gastrointestinale: Magesmerter2, forstoppelse1,2 (forbundet med irinotekan og/eller
loperamid). Infeksiøse: Infeksjoner. Undersøkelser: Forbigående forhøyet
serumnivå (Grad 1 og 2) av enten ALAT og ASAT1, økt nivå
av serum alkalisk fosfatase1 eller bilirubin1, uten nærvær av progredierende levermetastaser. Forbigående og svak
til moderat økning av kreatininnivå1. Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Trombocytopeni med platehemmende antistoffer. Gastrointestinale:
Tarmobstruksjon, ileus (tilfeller av ileus uten foregående kolitt
er også sett), megakolon, kolitt (i noen tilfeller ble kolitt komplisert
av ulcerasjon, blødning, ileus eller infeksjon), tyflitt, iskemisk
kolitt, ulcerativ kolitt, symptomatisk eller usymptomatisk økt nivå
av enzymer fra bukspyttkjertelen, perforasjon av tarmen. Hjerte/kar:
Hypertensjon (under eller etter infusjonen), hjerte- og sirkulasjonssvikt3, hypotensjon3. Hud: Hudreaksjoner. Immunsystemet:
Overfølsomhetsreaksjon, anafylaktisk reaksjon. Infeksiøse: Pseudomembranøs
kolitt, ett tilfelle er dokumentert bakteriologisk (Clostridium difficile),
sepsis, soppinfeksjoner, virusinfeksjoner. Lever/galle: Steatohepatitt,
hepatisk steatose. Luftveier: Interstitiell lungesykdom i form av
pulmonale infiltrater er uvanlig under behandling; tidlige effekter
slik som dyspné er sett. Dyspné, hikke. Muskel-skjelettsystemet: Kramper.
Nevrologiske: Forbigående taleforstyrrelser (i noen tilfeller ble
hendelsen tilskrevet kolinergt syndrom sett under eller kort etter
infusjon), parestesier, ufrivillige muskelsammentrekninger. Nyre/urinveier:
Nedsatt nyrefunksjon og akutt nyresvikt (vanligvis hos pasienter som
blir infisert og/eller er dehydrert pga. alvorlige gastrointestinale
toksisiteter)3, nyresvikt3. Stoffskifte/ernæring:
Dehydrering (pga. diaré og oppkast), hypovolemi. Undersøkelser: Økt
nivå av amylase i blod, økt nivå av lipase, hypokalemi, hyponatremi
(vanligvis forbundet med diarè og oppkast), økt nivå av ASAT og ALAT
i fravær av progressive levermetastaser er veldig sjeldent sett. Øvrige:
Reaksjoner på infusjonsstedet.1Monoterapi.2Kombinasjonsbehandling.3Sjeldne tilfeller av nyresvikt,
hypotensjon eller hjerte- og sirkulasjonssvikt er sett hos pasienter
som opplevde episoder med dehydrering assosiert med diarè og/eller
oppkast, eller sepsis.
Toksisitet: Begrenset erfaring med akutte overdoser. Relativt
høy toksisitet. Doser lavere enn dobbelt terapeutisk dose har vært
fatale.
Klinikk: Alvorlig benmargsdepresjon. Alvorlig diaré
(kan oppstå etter flere dager) med påfølgende dehydrering og elektrolyttforstyrrelser.
Økt infeksjonsfare. Forsterkning av øvrig rapporterte bivirkninger.
Tilfeller av overdosering ved inntak av opp
mot dobbel anbefalt dose er sett, kan være fatalt.
Symptomer: Alvorlig nøytropeni og diaré.
Behandling: Maks. symptomatisk behandling bør igangsettes
for å forhindre dehydrering pga. av diaré og for å behandle ev. infeksiøse
komplikasjoner.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Semisyntetisk derivat av camptothecin som virker
som spesifikk hemmer av DNA-topoisomerase I. Metaboliseres av karboksylesterase
i de fleste vev til SN-38, som har vist seg å være mer aktiv enn irinotekan
mot renset topoisomerase I og mer cytotoksisk enn irinotekan mot flere
murine og humane tumorcellelinjer. Hemmingen av DNA-topoisomerase
I induserer enkelttråd-DNA-lesjoner, som blokkerer DNA-replikasjonsgaffelen
og er ansvarlig for cytotoksisk effekt. Cytotoksisk effekt er tidsavhengig
og spesifikk for S-fasen. Irinotekan har bred antitumoraktivitet in
vivo mot murine tumormodeller (P03 pankreatisk duktalt adenokarsinom,
MA 16/C adenokarsinom i mamma, C38 og C51 adenokarsinom i kolon) og
mot humane xenografter (Co-4 adenokarsinom i kolon, MX-1 adenokarsinom
i mamma, ST-15 og SC-16 adenokarsinom i ventrikkel). Irinotekan er
aktiv mot tumorer som uttrykker P-glykoproteinet MDR (vinkristin-
og doksorubicinresistente P388-leukemier). I tillegg til antitumoreffekten,
er den mest relevante farmakologiske effekten hemming av acetylkolinesterase.
Absorpsjon: Gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av irinotekan
og SN-38 er hhv. 7,7 µg/ml og 56 ng/ml ved dose på 350 mg/m2.
Proteinbinding: I plasma: Irinotekan 65%, SN-38 95%.
Fordeling: Vd 157 liter/m2.
Halveringstid: Farmakokinetisk profil er doseuavhengig. Eliminasjonen
er bifasisk eller trifasisk. Gjennomsnittlig t1/2 for 1.
fase i trefasemodellen er 12 minutter, 2. fase 2,5 timer og 3. fase
er 14,2 timer. Totalclearance er gjennomsnittlig 15 liter/time/m2.
Metabolisme: 2 metabolske veier er hver ansvarlig for 12%
av dosen. Hydrolyse til aktiv metabolitt (SN-38) og CYP3A-avhengig
oksidering som fører til dannelse av APC og NPC. Uforandret irinotekan
er viktigste substans som gjenfinnes i plasma, etterfulgt av APC,
SN-38-glukoronid, samt SN-38. Kun SN-38 har signifikant cytotoksisk
aktivitet.
Utskillelse: 50% av i.v. dose elimineres uforandret, hvorav
33% i feces og 22% i urin.
L01X X19
Irinotekan
Miljørisiko: Miljøpåvirkning av irinotekan kan ikke utelukkes, da tilstrekkelige økotoksikologiske data mangler.
Bioakkumulering: Irinotekan har lavt potensiale for bioakkumulering.
Nedbrytning: Det kan ikke utelukkes at irinotekan er persistent, da data mangler.
Miljøinformasjonen (datert 01.07.2020) er utarbeidet av Teva.
Oppbevares ved høyst 25°C og i originalpakningen
for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Etter åpning: Skal brukes umiddelbart. Etter fortynning: Kjemisk
og fysisk stabilitet etter fortynning og under bruk er vist for 24
timer ved 25°C eller 48 timer ved 2-8°C. Fra et mikrobiologisk synspunkt
bør preparatet anvendes umiddelbart etter fortynning, med mindre risiko
for mikrobiell kontaminasjon kan utelukkes ved kontrollerte og validerte
aseptiske forhold. Dersom preparatet ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider
og -forhold brukerens ansvar og bør normalt ikke overskride 24 timer
ved 2-8°C.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Irinotecan
Fresenius Kabi, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:
1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.
2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.
3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.
4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.
Sist endret: 30.07.2019 (priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
27.03.2019
Absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for
å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje
gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.
Acetylkolinesterase: Enzym som bryter ned og inaktiverer acetylkolin.
ALAT (Alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av
ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse.
Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes
for å stille diagnoser.
Alopesi (Håravfall, Hårtap): Mangel på hår på kroppen der det normalt burde finnes.
Vanligste årsake er arvelig disposisjon, men håravfall kan også skyldes
f.eks. bakterielle infeksjoner og autoimmune reaksjoner.
Anafylaktisk reaksjon (Anafylaksi, Anafylakse): Akutt og alvorlig allergisk reaksjon med symptomer som
feber, utslett, opphovning, pustebesvær og blodtrykksfall. Anafylaktisk
sjokk er livstruende om man ikke setter i gang med legemiddelbehandling
i form av antihistaminer og adrenalin.
Anemi (Blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment,
hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.
Antagonist: Substans som hemmer virkningen av en annen substans ved
konkurrerende binding til reseptorer. Reseptorer finnes bl.a. i celleveggene
hvor de formidler et bestemt signal når en bestemt substans binder
seg til reseptoren. Dette signalet kan da hemmes ved bruk av en antagonist
som bindes til samme reseptor.
Antiemetika (Antiemetikum): Legemiddel som demper kvalme.
ASAT (Aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller.
Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.
CYP3A4: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer (ca.
50% av legemidlene nedbrytes av CYP3A4). Se også CYP3A4-hemmere og
CYP3A4-induktorer.
CYP3A4-hemmer: Legemiddel eller stoff som nedsetter aktiviteten av enzymet
CYP3A4. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP3A4, kan
dermed få en høyere konsentrasjon i kroppen slik at bivirkninger oppstår.
Eksempler på hemmere av CYP3A4: Amiodaron, aprepitant, boceprevir,
diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluoksetin, idelalisib, imatinib,
indinavir, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, kobicistat, mikonazol,
posakonazol, ritonavir, telaprevir, telitromycin, verapamil, vorikonazol,
grapefruktjuice, sakinavir, nefazodon, nelfinavir, cimetidin, delavirdin,
kannabinoider.
CYP3A4-induktor: Legemiddel eller stoff som øker mengden av enzymet CYP3A4.
Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP3A4, kan få nedsatt
virkning. Eksempler på induktorer av CYP3A4: Aprepitant, bosentan,
barbiturater (fenobarbital), fenytoin, karbamazepin, rifampicin, johannesurt
(prikkperikum), efavirenz, nevirapin, enzalutamid, glukokortikoider
(deksametason), modafinil, okskarbazepin, pioglitazon, rifabutin,
troglitazon, amprenavir, spironolakton.
Diaré (Løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie-
eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.
Dyspné (Tung pust, Tungpustethet): Tung og anstrengende pust. Oppstår vanligvis ved anstrengelse,
men ved visse hjerte- og lungesykdommer, selv ved hvile.
Enzym: Protein som katalyserer (øker hastigheten på) biokjemiske
reaskjoner i en celle.
Feber (Pyreksi, Febertilstand): Kroppstemperatur på 38°C eller høyere (målt i endetarmen).
Febril nøytropeni (Nøytropen feber): Tilstand med nøytropeni og samtidig feber. Feber kan tyde
på systemisk infeksjon, og krever rask behandling med antibiotika.
Fertilitet (Fruktbarhet): Evnen til å få barn.
Forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som
legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig
i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.
Glukose (Dekstrose, Dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse
på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker
for ulike preparater til parenteral bruk.
Halveringstid (t1/2, T1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff
er halvert.
Hyperlipidemi (Hyperlipemi): Hyperlipidemi betyr et kontinuerlig høyt fettinnhold i
blodet. Forhøyede nivåer av fettstoffer i blodet øker risikoen for
hjerte-karsykdommer.
Hypertensjon (Høyt blodtrykk): Høyt blodtrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk)
over 140 og/eller undertrykk (diastoliske trykk) over 90 mm Hg.
Hyponatremi (Natriummangel): Tilstand med unormalt lavt natriumnivå i blodet. Skyldes
at væskevolumet i blodet er for stort, noe som kan forekomme ved blant
annet hjertesvikt. Hyponatremi er en alvorlig tilstand.
Hypotensjon (Lavt blodtrykk): Lavt blodtrykk kan føre til svimmelhet og besvimelse.
Lavt blodtrykk kan være en bivirkning av behandling mot høyt blodtrykk.
Normalt blotrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) 120 mm
Hg og undertrykk (diastolisk trykk) 80 mm Hg.
Hypovolemi (Volumdeplesjon): Redusert blodvolum.
I.v. (Intravenøs, Intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat
som skal gis intravenøst.
Immunsuppressivt (Immunsuppressiv): Hvis noe er immunsuppressivt, betyr det at det reduserer
kroppens immunforsvar. I noen tilfeller anbefales det å behandle med
immundempende legemidler, blant annet etter transplantasjoner. Hvis
dette ikke gjøres kan immunforsvaret avvise det transplanterte organet.
Indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive
grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.
Infeksjon (Infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn
i en organisme og begynner å formere seg.
Inflammatorisk tarmsykdom (IBD): Begrepet brukes for en rekke kroniske inflammatoriske
sykdommer i tarmkanalen av ukjent årsak. De vanligste typene er ulcerøs
kolitt og Crohns sykdom.
Interstitiell lungesykdom (ILS, ILD): Interstitielle lungesykdommer er en heterogen gruppe av
lungesykdommer. Diffuse lungeparenkymsykdommer er foretrukken betegnelse,
i engelsk litteratur brukes "diffuse parenchymal lung disease" (DPLD).
Kolorektalkreft (Kolorektalcancer): Samlebetegnelse på kreft i tykktarmen (kolon) og endetarmen
(rektum).
Kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss
handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må
de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket
betyr at bruken skal unngås helt.
Kvalme: Kvalme er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage,
som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan
forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen,
forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen
og bruk av legemidler (bivirkning).
Metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til
omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer.
Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre
metaboliseres til aktive metabolitter.
Metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel)
omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme).
Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre
metaboliseres til aktive metabolitter.
Nøytropeni (Neutropeni): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.
S.c. (Subkutan, Subkutant): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat
som skal gis subkutant.
Sepsis (Septikemi, Blodforgiftning): Blodforgiftning er en infeksjon med bakterier i blodet,
høy feber og påvirket allmenntilstand.
Trombocytopeni (Trombopeni): Redusert antall trombocytter
(blodplater) i blodet.
ULN: Øvre normalgrense.
Vd (Distribusjonsvolum, Fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel
fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler
legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet
vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som
hovedsakelig befinner seg i plasma.