Diflucan

Pfizer

Antimykotikum, triazolderivat.

ATC-nr.: J02A C01

  

   Står ikke på WADAs dopingliste

Bestill bekreftelse på dopingsøk


Indikasjoner | Dosering | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper | Oppbevaring og holdbarhet | Pakninger uten resept | Pakninger, priser, refusjon og SPC

Miljørisiko i Norge
 J02A C01
Flukonazol
 
Miljørisiko: Miljøpåvirkning av flukonazol kan ikke utelukkes, da økotoksikologiske data mangler.
Bioakkumulering: Flukonazol har lavt potensiale for bioakkumulering.
Nedbrytning: Det kan ikke utelukkes at flukonazol er persistent, da data mangler.
Miljøinformasjonen (datert 26.09.2018) er utarbeidet av Mylan Hospital.
Les mer på Fass
Se miljøinfo for virkestoff i samme ATC-gruppe

INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml: 1 ml inneh.: Flukonazol 2 mg, natriumklorid 9 mg, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker til 1 ml.


KAPSLER, harde 100 mg, 150 mg og 200 mg: Hver kapsel inneh.: Flukonazol 100 mg, resp. 150 mg og 200 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Alle styrker: Sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 100 mg: Erytrosin (E 127), patentblått (E 131). 150 mg: Patentblått (E 131). 200 mg: Erytrosin (E 127), indigokarmin (E 132).


PULVER TIL MIKSTUR, suspensjon 40 mg/ml: 1 ml ferdigblandet mikstur inneh.: Flukonazol 40 mg, sukrose 0,55 g, natriumbenzoat 2,38 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171). Sukkerholdig. Appelsinsmak.


Indikasjoner

Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer for korrekt bruk av antimykotika. Behandling kan starte før resultatene av dyrking og andre laboratorietester er kjent. Med en gang disse resultatene er tilgjengelige skal imidlertid behandlingen tilpasses deretter. Voksne: Infusjonsvæske/kapsler/pulver til mikstur: Behandling av: Kryptokokkmeningitt og koksidioidomykose. Invasiv candidiasis, mukosal candidiasis inkl. orofaryngeal og øsofageal candidiasis, candiduria og kronisk mukokutan candidiasis. Kronisk oral atrofisk candidiasis (sår munn pga. protese) ved utilstrekkelig dental hygiene eller lokal behandling. Profylakse ved gjentatte tilfeller av kryptokokkmeningitt ved høy risiko for tilbakefall. Profylakse ved gjentatte tilfeller av orofaryngeal eller øsofageal candidiasis hos hiv-infiserte med høy risiko for tilbakefall. Forebygging av soppinfeksjoner ved vedvarende nøytropeni (f.eks. pasienter med hematologiske maligniteter som får kjemoterapi eller ved hematopoetisk stamcelletransplantasjon). I tillegg for kapsler/pulver til mikstur: Behandling av vaginal candidiasis, akutt eller residiv, og candidabalanitt når lokalbehandling er uegnet. Systemisk behandling av dermamykoser inkl. tinea pedis/corporis/cruris/versicolor og dermale candidainfeksjoner. Behandling av tinea unguium (onykomykose) når annen behandling er uegnet. Profylakse for å redusere forekomsten av tilbakefall av vaginal candidiasis (4 tilfeller eller flere pr. år). Nyfødte, fullbårne spedbarn, småbarn, barn og ungdom (0-17 år): Behandling av mukosal candidiasis (orofaryngeal og øsofageal), invasiv candidiasis, kryptokokkmeningitt og til forebygging av soppinfeksjoner hos immunkompromitterte. Vedlikeholdsbehandling for å hindre tilbakefall av kryptokokkmeningitt hos barn med høy risiko for residiv.
Reseptfri bruk: Kvinner 18-50 år: Behandling av soppinfeksjon i skjeden. Brukes dersom krem/stikkpiller i og rundt skjeden ikke er egnet eller ikke har effekt. Diagnosen må tidligere ha vært stilt av lege, slik at symptomene er gjenkjennbare.

Dosering

Behandlingsvarighet avhenger av klinisk og mykologisk respons. Utilstrekkelig behandlingsperiode kan medføre tilbakefall av aktiv infeksjon. Legemiddelform og -styrke som passer best til pasientens alder, vekt og dose bør forskrives. Kapsler er uegnet til spedbarn og små barn; mikstur passer bedre.
Voksne:

Indikasjon

Dosering

Behandlingsvarighet

Kryptokokkose:

 

 

Behandling av kryptokokkmeningitt

Metningsdose:
400 mg på dag 1.
Påfølgende dose:
200-400 mg × 1 daglig.

Vanligvis minst 6-8 uker.
Ved livstruende infeksjoner kan daglig dose økes til 800 mg.

Vedlikeholdsbehandling for å hindre tilbakefall av kryptokokkmeningitt ved høy risiko for residiv

200 mg × 1 daglig

200 mg daglig gis på ubestemt tid.

Koksidioidomykose

200-400 mg × 1 daglig

Fra 11 måneder opptil 24 måneder eller lenger, avhengig av pasienten. 800 mg daglig kan vurderes for enkelte infeksjoner, spesielt ved meningeal sykdom.

Invasiv candidiasis

Metningsdose:
800 mg på dag 1.
Påfølgende dose:
400 mg × 1 daglig.

Generelt er anbefalt behandlings-
varighet for candidemi 2 uker etter 1. negative resultat fra blodkultur og etter at tegn og symptomer som skyldes candidemi er borte.

Behandling av mukosal candidiasis:

Orofaryngeal candidiasis

Metningsdose:
200-400 mg på dag 1.
Påfølgende dose:
100-200 mg × 1 daglig.

7-21 dager (til forbedring av orofaryngeal candidiasis inntreffer). Kan brukes i lengre perioder ved alvorlig kompromittert immunfunksjon.

Øsofageal candidiasis

Metningsdose:
200-400 mg på dag 1.
Påfølgende dose:
100-200 mg × 1 daglig.

14-30 dager (til forbedring av øsofageal candidiasis oppnås). Kan brukes i lengre perioder ved alvorlig kompromittert immunfunksjon.

Candiduria

200-400 mg × 1 daglig

7-21 dager. Kan brukes i lengre perioder ved alvorlig kompromittert immunfunksjon.

Kronisk atrofisk
candidiasis

50 mg1 × 1 daglig

14 dager

Kronisk mukokutan
candidiasis

50-100 mg1 × 1 daglig

Inntil 28 dager, ev. lengre, avhengig av infeksjonens alvorlighetsgrad og underliggende immunkompromittering og infeksjon.

Forebygging av residiv av mukosal candidiasis hos hiv-infiserte med høy risiko for residiv:

Orofaryngeal candidiasis og øsofageal candidiasis

100-200 mg × 1 daglig,
eller 200 mg 3 ganger/
uke

En ubegrenset periode ved
kronisk immunsuppresjon.

Genital candidiasis:

 

 

Akutt vaginal candidiasis og candidabalanitt

150 mg

Enkeltdose

Behandling og forebygging av residiverende vaginal candidiasis (4 eller flere episoder i løpet av 1 år)

150 mg hver 3. dag, totalt 3 doser (dag 1, 4, og 7) etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 150 mg 1 gang/uke.

Vedlikeholdsdose: 6 måneder

Dermatomykoser:

 

 

Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, candida-infeksjoner

150 mg 1 gang/uke
eller 50 mg1 daglig

2-4 uker, ved tinea pedis kan det være nødvendig med behandling i opptil 6 uker.

Tinea versicolor

300-400 mg 1 gang/uke

1-3 uker

 

50 mg1 1 gang daglig

2-4 uker

Tinea unguium
(onykomykose)

150 mg 1 gang/uke

Behandlingen bør pågå til infisert negl er erstattet (uinfisert negl vokser ut). Gjenvekst av finger- og tånegler tar vanligvis hhv. 3-6 måneder og 6-12 måneder. Veksthastigheten kan imidlertid variere mye fra individ til individ, og med alder. Neglene kan i enkelte tilfeller forbli misdannet etter vellykket behandling av langvarige, kroniske infeksjoner.

Forebygging av candida-infeksjoner hos pasienter med vedvarende nøytropeni

200-400 mg × 1 daglig

Behandlingen bør innledes flere dager før antatt innsetting av nøytropeni, og bør fortsette i 7 dager etter bedring, når nøytrofiltallet har økt til over 1000 celler/mm3.

1Diflucan kapsler 50 mg er ikke tilgjengelig.Pulver til mikstur: Dosen beregnes i ml iht. anbefalt dosering i mg og preparatets styrke.
Nyfødte, fullbårne spedbarn (0-27 dager): Maks. daglig dose på 400 mg bør ikke overskrides. Gis som én daglig enkeltdose. Dosekonvertering av pulver til mikstur gjøres iht. formel: Dose (ml/dag) = barnets vekt (kg) × forskrevet dose (mg/kg) / styrke (mg/ml). Rund opp eller ned til nærmeste gradering på den orale sprøyten. Nyfødte eliminerer flukonazol langsomt. Samme dosering i mg/kg benyttes (se tabell nedenfor), men doseringsintervallene forlenges, maks. 12 mg/kg hver 72. time for 0-14 dager gamle, nyfødte, fullbårne spedbarn og maks. 12 mg/kg hver 48. time for 15-27 dager gamle nyfødte, fullbårne spedbarn.
Spedbarn, småbarn og barn (28 dager-11 år): Maks. daglig dose på 400 mg bør ikke overskrides. Gis som én daglig enkeltdose. Dosekonvertering av pulver til mikstur gjøres iht. formel: Dose (ml/dag) = barnets vekt (kg) × forskrevet dose (mg/kg) / styrke (mg/ml). Rund opp eller ned til nærmeste gradering på den orale sprøyten.

Mukosal candidiasis:

Metningsdose: 6 mg/kg
Påfølgende dose: 3 mg/kg × 1 daglig

Metningsdose kan brukes den første dagen for å oppnå steady state raskere

Invasiv candidiasis og kryptokokkmeningitt:

6-12 mg/kg × 1 daglig

Avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad

Vedlikeholdsbehandling for å hindre tilbakefall av kryptokokkmeningitt hos barn med høy risiko for residiv:

6 mg/kg × 1 daglig

Avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad

Forebygging av candida ved kompromittert immunfunksjon:

3-12 mg/kg × 1 daglig

Avhengig av omfanget og varigheten av
nøytropeni, se Voksne


Ungdom (12-17 år): Maks. daglig dose på 400 mg bør ikke overskrides. Gis som én daglig enkeltdose. Hensiktsmessig dosering (voksen eller barn) vurderes avhengig av vekt og pubertal utvikling. Kliniske data indikerer at barn har høyere flukonazolclearance enn voksne. Doser på 100, 200 og 400 mg hos voksne tilsvarer hhv. 3, 6 og 12 mg/kg hos barn for sammenlignbar systemisk eksponering. Sikkerhet og effekt for indikasjonen genital candidiasis er ikke fastslått. Dersom behandling av genital candidiasis av ungdom fra 12-17 år er nødvendig, bør doseringen være det samme som for voksne.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Begrensede data, gis med forsiktighet. Nedsatt nyrefunksjon: Gis med forsiktighet. Voksne og barn: Ingen dosejustering ved engangsdosering. Ved gjentatt dosering gis metningsdose 50-400 mg1 avhengig av indikasjon, deretter ifølge tabellen nedenfor:

ClCR (ml/minutt)

% anbefalt dose

>50

100

≤50 (ikke hemodialyse)

50

Pasienter som hemodialyseres

100 etter hver hemodialyse2

1Diflucan kapsler 50 mg er ikke tilgjengelig. 2Pasienter som får hemodialyse bør få 100% av anbefalt dose etter hver hemodialyse. På dager uten dialyse bør pasienten få redusert dose, iht. ClCR. Farmakokinetikken er ikke undersøkt hos barn med nedsatt nyrefunksjon. Nyfødte, fullbårne spedbarn har ofte renal umodenhet. Eldre: Dosen bør justeres iht. nyrefunksjon.
Tilberedning/Håndtering: Infusjonsvæske: Kun til engangsbruk. For kompatible oppløsningsvæsker, se pakningsvedlegg. Pulver til mikstur: Tilberedes umiddelbart før utlevering/bruk. Bank lett på flasken for å få løs pulveret. 24 ml renset vann tilsettes i 2 omganger: Tilsett først en liten mengde av det oppmålte vannet og rist kraftig. Tilsett resterende vann opp til nivået merket på flasken med en pil (tilsv. 24 ml), og rist godt i 1-2 minutter. Volum på ferdigblandet mikstur er 35 ml.
Administrering: Infusjonsvæske: Gis i.v. Infusjonshastighet ≤10 ml/minutt. Inneholder natriumklorid, hastigheten av væsketilførsel bør tas med i betraktning hos pasienter som krever natrium- eller væskerestriksjon. Kapsler: Bør tas til samme tid hver dag. Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med et glass vann. Pulver til mikstur: Bør tas til samme tid hver dag. Ristes før bruk. Bruk medfølgende orale sprøyte med 0,2 ml graderingstrinn. Følg instruksjonene i pakningsvedlegget. Kan tas med eller uten mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller relaterte azolforbindelser. Samtidig bruk av terfenadin hos pasienter som får gjentatte daglige flukonazoldoser ≥400 mg/dag. Samtidig bruk av legemidler kjent for QT-forlengelse og sjeldne tilfeller av torsades de pointes, og som metaboliseres via CYP3A4, f.eks. cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin og erytromycin. Skal ikke brukes ved tinea capitis hos barn, da flukonazol ikke er vist å ha bedre effekt enn griseofulvin (suksessrate <20%).

Forsiktighetsregler

Kryptokokkose/endemisk mykose: Begrenset dokumentasjon for effekt i behandling av kryptokokkose andre steder (f.eks. pulmonal og kutan kryptokokkose) og i behandling av andre former for endemiske mykoser slik som parakoksidioidomykose, lymfokutan sporotrikose og histoplasmose, doseanbefalinger kan ikke gis. Binyrer: Kan i sjeldne tilfeller gi binyrebarksvikt. Lever/galle: Sjeldne tilfeller av alvorlig levertoksisitet, inkl. fatale, primært ved alvorlig grunnlidelse, er rapportert. Levertoksisitet er vanligvis reversibel ved seponering. Pasienter som utvikler unormale leverfunksjonsverdier under behandlingen, skal følges nøye mht. utvikling av mer alvorlig leverskade. Ved symptomer bør behandlingen avbrytes umiddelbart. Hjerte: Svært sjeldne tilfeller av QT-forlengelse og torsades de pointes er rapportert hos alvorlig syke pasienter med flere risikofaktorer for QT-forlengelse. Skal administreres med forsiktighet ved potensiell proarytmisk tilstand. Andre legemidler: Samtidig bruk av halofantrin anbefales ikke. Samtidig bruk av flukonazol (<400 mg/dag) og terfenadin bør følges nøye. Hud: Sjeldne tilfeller av eksfoliative hudreaksjoner som SJS og TEN er rapportert. Aids-pasienter har økt tendens til å utvikle alvorlige hudreaksjoner. Videre behandling skal unngås ved utslett relatert til behandlingen ved behandling for overflatiske soppinfeksjoner. Ved utslett hos pasienter med invasive/systemiske soppinfeksjoner, skal pasientene følges nøye og behandlingen avbrytes ved bulløse lesjoner eller erythema multiforme. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pasienten bør gjøres oppmerksom på bivirkninger som svimmelhet eller krampeanfall, og bør frarådes å kjøre bil eller bruke maskiner om dette oppstår. Infusjonsvæske: Inneholder 0,154 mmol natrium/ml, og dette skal vurderes ved kontrollert natriumdiett. Kapsler: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol natrium pr. kapsel, dvs. praktisk talt natriumfritt. Mikstur: Inneholder sukrose og bør ikke brukes ved fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukrase-isomaltasemangel. 10 ml inneholder ≥5,5 g sukker. Bør tas hensyn til ved diabetes mellitus. Kan være skadelig for tennene ved bruk >2 uker. Inneholder 83 mg natriumbenzoat pr. flaske, tilsv. 2,38 mg/ml. Natriumbenzoat kan føre til økt hyppighet av gulsott hos nyfødte (opptil 4 ukers alder). Inneholder <1 mmol natrium pr. 20 ml (høyest anbefalt dose), dvs. praktisk talt natriumfritt.

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se J02A C01
Samtidig bruk av flukonazol og halofantrin anbefales ikke, pga. potensielt økt risiko for kardiotoksisitet (QT-forlengelse, torsades de pointes) og påfølgende plutselig hjertedød. Flukonazol kan øke plasmakonsentrasjon av halofantrin pga. hemmende effekt på CYP3A4. Koadministrering med amiodaron kan øke QT-forlengelsen. Forsiktighet bør derfor utvises, spesielt ved høye doser flukonazol (800 mg). Samtidig administrering av flukonazol og rifampicin gir reduksjon i AUC på 25% og 20% kortere t1/2 for flukonazol. Doseøkning av flukonazol bør vurderes ved samtidig bruk av rifampicin. Hydroklortiazid øker plasmakonsentrasjonen av flukonazol med 40% hos friske, men samtidig behandling med diuretika vil ikke nødvendigvis gi grunn til endring i flukonazoldosen. Effekter på andre legemidler: Flukonazol er en moderat CYP2C9- og CYP3A4-hemmer og en sterk CYP2C19-hemmer. Risiko for økt plasmakonsentrasjon av andre substanser som metaboliseres via CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 ved samtidig bruk av flukonazol. Forsiktighet bør utvises ved slike kombinasjoner og pasienten bør følges nøye. Enzymhemmende effekt vedvarer 4-5 dager etter seponering av flukonazol, grunnet lang t1/2. Dosejustering av alfentanil kan være nødvendig. Flukonazol øker effekten av amitriptylin og nortriptylin, og dosen av amitriptylin/nortriptylin bør justeres ved behov. Økt protrombintid ved samtidig inntak av warfarin, og dosejustering av antikoagulantia kan være nødvendig. Protrombintiden skal monitoreres nøye hos pasienter som får antikoagulantia av kumarintype eller indanedion. Ved samtidig administrering med benzodiazepiner (korttidsvirkende, f.eks. midazolam, triazolam) bør redusert benzodiazepindose vurderes, og pasienten følges nøye mht. psykomotoriske effekter. Flukonazol hemmer metabolisering av karbamazepin, og risiko for utvikling av karbamazepin-toksisitet foreligger. Dosejustering av karbamazepin kan være nødvendig avhengig av konsentrasjonsmåling/effekt. Flukonazol kan øke systemisk eksponering for kalsiumantagonister som metaboliseres via CYP3A4 (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil og felodipin), og hyppig monitorering anbefales. En halvering av celekoksibdosen kan være nødvendig ved kombinasjon med flukonazol. Kombinasjon av syklofosfamid og flukonazol fører til økning i serumbilirubin og serumkreatinin. Ved oppmerksomhet på denne risikoen kan kombinasjonen brukes. Flukonazol kan forsinke fentanyleliminasjonen, og pasienten bør overvåkes mht. respirasjonsdepresjon. Dosejustering av fentanyl kan være nødvendig. Ved samtidig bruk av HMG-CoA-reduktasehemmere og flukonazol bør kreatinkinase monitoreres, og HMG-CoA-reduktasehemmeren seponeres ved markant økning av kreatinkinase eller tegn til myopati/rabdomyolyse. Flukonazol øker plasmakonsentrasjonen av ibrutinib og kan øke risikoen for toksisitet. Dersom kombinasjon ikke kan unngås, bør ibrutinibdosen reduseres til 280 mg 1 gang daglig så lenge kombinasjonsbehandlingen pågår og pasienten overvåkes. Samtidig bruk av ivakaftor øker eksponering av ivakaftor 3 ganger og hydroksymetylivakaftor 1,9 ganger. Reduksjon av ivakaftordosen til 150 mg 1 gang daglig anbefales ved samtidig bruk. Flukonazol øker plasmakonsentrasjonen av olaparib; samtidig bruk er ikke anbefalt. Kan ikke kombinasjonen unngås, bør olaparibdosen begrenses til 200 mg 2 ganger daglig. Flukonazol kan gi økt konsentrasjon og AUC av ciklosporin, everolimus, sirolimus og takrolimus gjennom CYP3A4-hemming. Legemidlene kan kombineres avhengig av effekt/konsentrasjonsmålinger, samt dosejusteringer. Flukonazol hemmer losartanmetabolismen til aktiv metabolitt, og blodtrykk bør måles kontinuerlig. Flukonazol kan øke serumkonsentrasjon av metadon, og dosejustering av metadon kan være nødvendig. Hyppig monitorering av bivirkninger og toksisitet relatert til NSAID anbefales. Dosejustering av NSAID kan være nødvendig. Flukonazol kan øke fenytoinkonsentrasjonen. Ved samtidig bruk bør serumkonsentrasjonen av fenytoin følges for å unngå toksisitet. Pasienter som får langtidsbehandling med flukonazol og prednisolon bør overvåkes nøye for binyrebarksvikt ved seponering av flukonazol. Økte serumkonsentrasjoner av rifabutin, samt uveitt er sett ved kombinasjon av rifabutin og flukonazol. Vær oppmerksom på ev. symptomer på rifabutintoksisitet ved kombinasjonsbehandling. Flukonazol øker sakinavir AUC og Cmax med hhv. 50% og 55%, grunnet hemming av hepatisk metabolisering av sakinavir via CYP3A4 og P-gp. Dosejustering av sakinavir kan være nødvendig. Flukonazol gir forlenget t1/2 i serum av samtidig administrerte orale sulfonylureaderivater. Hyppig monitorering av blodglukose og hensiktsmessig dosereduksjon av sulfonylureaderivater anbefales ved samtidig administrering. Eksponering av tofacitinib øker når gitt samtidig med legemidler som både fører til moderat hemming av CYP3A4 og sterk hemming av CYP2C19. Ved kombinasjon anbefales dosereduksjon av tofacitinib til 5 mg 1 gang daglig. Pasienter på høye teofyllindoser, eller som på annen måte er utsatt for toksisk teofyllineffekt, skal observeres nøye og behandlingen endres ved tegn på teofyllintoksisitet. Flukonazol kan teoretisk (muligens via CYP3A4-hemming) øke plasmanivåene av vinkaalkaloider og føre til nevrotoksisitet. Vær oppmerksom på ev. forekomst av CNS-relaterte bivirkninger ved kombinasjon med vitamin A. Overvåkning av vorikonazolrelaterte bivirkninger anbefales dersom vorikonazol brukes sekvensielt etter flukonazol. Flukonazol øker Cmax og AUC for zidovudin ved samtidig inntak, og pasienten bør følges nøye mht. zidovudinrelaterte bivirkninger. Dosereduksjon av zidovudin kan vurderes. Hormonkonsentrasjonen av perorale prevensjonsmidler ble ikke påvirket i vesentlig grad i studier med flukonazol 50 mg daglig, mens 200 mg daglig førte til økt AUC for etinyløstradiol og levonorgestrel med hhv. 40% og 24%. Det er lite sannsynlig at flukonazol gitt i disse doser vil påvirke effekten av perorale prevensjonsmidler av typen kombinasjonspiller.

Gå til interaksjonsanalyse


Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: En observasjonsstudie antyder økt risiko for spontanabort ved behandling i 1. trimester. Standarddoser og kortvarige behandlinger skal ikke brukes under graviditet, hvis ikke strengt nødvendig. Høye doser og/eller langvarig behandling skal ikke brukes under graviditet, bortsett fra ved potensielt livstruende infeksjoner. Flere medfødte misdannelser er rapportert (inkl. brakycefali, øredysplasi, stor fremre fontanell, krumning av femur og radiohumoral synostose) hos spedbarn, hvor mødrene ble behandlet i minst 3 måneder eller lenger med høye doser (400-800 mg/dag) for koksidioidomykose. Sammenhengen er uklar. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter.
Amming: Går over i morsmelk og oppnår konsentrasjon tilsvarende i plasma. Amming kan opprettholdes etter en engangsdose på 150 mg. Anbefales ikke ved gjentatt bruk eller høye doser. Utviklings- og helsefordelene bør vurderes mot mors behov og ev. bivirkninger for barnet som ammes, eller fra underliggende tilstand hos mor.
Fertilitet: Påvirket ikke fertiliteten hos hann- eller hunnrotter.
Flukonazol

 

Bivirkninger

Beskrivelse av frekvensintervaller
OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Mindre vanligeAnemi
SjeldneAgranulocytose, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Gastrointestinale
VanligeAbdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast
Mindre vanligeDyspepsi, flatulens, forstoppelse, munntørrhet
Generelle
Mindre vanligeAsteni, fatigue, feber, generell sykdomsfølelse (malaise)
Hjerte
SjeldneForlenget QT-tid, torsades de pointes
Hud
VanligeUtslett
Mindre vanligeKløe, legemiddelutløst utslett (inkl. fast lokalisert utbrudd), urticaria, økt svette
SjeldneAkutt generalisert eksantematøs pustulose, alopesi, angioødem, ansiktsødem, eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Ukjent frekvensDRESS
Immunsystemet
SjeldneAnafylaktisk reaksjon
Lever/galle
VanligeØkt ALAT og ASAT, økt alkalisk fosfatase i blod
Mindre vanligeGulsott, kolestase, økt bilirubin
SjeldneGulsott, levernekrose, leverskade, leversvikt
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeMyalgi
Nevrologiske
VanligeHodepine
Mindre vanligeDysgeusi, kramper, parestesi, svimmelhet
SjeldneTremor
Psykiske
Mindre vanligeInsomni, somnolens
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanligeRedusert appetitt
SjeldneHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, hypokalemi
Øre
Mindre vanligeVertigo
FrekvensBivirkning
Vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast
HudUtslett
Lever/galleØkt ALAT og ASAT, økt alkalisk fosfatase i blod
NevrologiskeHodepine
Mindre vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleDyspepsi, flatulens, forstoppelse, munntørrhet
GenerelleAsteni, fatigue, feber, generell sykdomsfølelse (malaise)
HudKløe, legemiddelutløst utslett (inkl. fast lokalisert utbrudd), urticaria, økt svette
Lever/galleGulsott, kolestase, økt bilirubin
Muskel-skjelettsystemetMyalgi
NevrologiskeDysgeusi, kramper, parestesi, svimmelhet
PsykiskeInsomni, somnolens
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
ØreVertigo
Sjeldne
Blod/lymfeAgranulocytose, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
HjerteForlenget QT-tid, torsades de pointes
HudAkutt generalisert eksantematøs pustulose, alopesi, angioødem, ansiktsødem, eksfoliativ dermatitt, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
ImmunsystemetAnafylaktisk reaksjon
Lever/galleGulsott, levernekrose, leverskade, leversvikt
NevrologiskeTremor
Stoffskifte/ernæringHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, hypokalemi
Ukjent frekvens
HudDRESS
Barn: Bivirkningsmønster og -hyppighet samt unormale laboratorieverdier som ble sett i kliniske studier på barn, bortsett fra ved genital candidiasis, er sammenlignbare med de som er sett hos voksne.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Hallusinasjoner og paranoid oppførsel er rapportert.
Behandling: Symptomatisk, ventrikkelskylling hvis nødvendig. Utskilles i stor grad i urin, eliminasjonshastigheten øker sannsynligvis ved forsert diurese. Hemodialyse av 3 timers varighet senker plasmakonsentrasjonen med ca. 50%.
Se Giftinformasjonens anbefalinger: J02A C01

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Primær virkningsmekanisme er hemming av fungal CYP450-mediert 14-alfa-lanosteroldemetylering som er et essensielt trinn i fungal ergosterolbiosyntese. Akkumulering av 14-alfa-metylsteroler samsvarer med påfølgende tap av ergosterol i fungale cellemembraner og kan være ansvarlig for antimykotisk aktivitet til flukonazol. Viser antimykotisk aktivitet mot de flest klinisk vanlige Candida-arter in vitro. C. glabrata viser høy grad av følsomhet mens C. krusei er resistent. Viser in vitro aktivitet også overfor Cryptococcus neoformans og Cryptococcus gattii, samt de endemiske muggsoppene Blastomyces dermatiditis, Coccioides immitis, Histoplasma capsulatum og Paracoccidioides brasiliensis. Farmakokinetiske egenskaper er tilnærmet like ved i.v. og peroral administrering.
Absorpsjon: >90%. Peroral absorpsjon påvirkes ikke av samtidig matinntak. Cmax nås 1/2-11/2 time etter inntak på fastende mage. Plasmakonsentrasjonen er doseproporsjonal. Steady state: 90% nås etter 4-5 dager ved gjentatt dosering 1 gang daglig, eller etter 2 dager hvis det gis dobbel dose (metningsdose) 1. dag.
Proteinbinding: Lav (11-12%).
Fordeling: Vd tilsvarer omtrent total kroppsvæske. Konsentrasjon i spytt og sputum er den samme som i plasma. Ved soppmeningitt er konsentrasjonen i cerebrospinalvæsken ca. 80% av tilsv. plasmakonsentrasjon. Høye flukonazolkonsentrasjoner (>serumkonsentrasjon), oppnås i stratum corneum, epidermis/dermis og ekkrin svette. Akkumuleres i stratum corneum.
Halveringstid: Ca. 30 timer.
Metabolisme: I begrenset grad.
Utskillelse: Primært via nyre. Ca. 80% gjenfinnes uforandret i urinen. Clearance er proporsjonal med ClCR. Sirkulerende metabolitter er ikke sett.

Oppbevaring og holdbarhet

Mikstur: Ferdigblandet mikstur er holdbar 28 dager og oppbevares ved høyst 30°C. Skal ikke fryses. Infusjonsvæske: Hetteglass: Skal ikke fryses. Etter anbrudd/tilberedning: Åpnet preparat skal brukes umiddelbart. Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt bør være <24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold.

Pakninger uten resept

Pakning med 1 stk. 150 mg kapsel er unntatt fra reseptplikt til kvinner 18-50 år.

Sist endret: 13.05.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

05.05.2020


 

Pakninger, priser, refusjon og SPC


Diflucan, INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.		SPC1Refusjon2
Byttegruppe		Pris (kr)3R.gr.4
2 mg/ml100 ml (hettegl.)
483685		SPC_ICONBlå resept
Byttegruppe		256,40C

Diflucan, KAPSLER, harde:

StyrkePakning
Varenr.		SPC1Refusjon2
Byttegruppe		Pris (kr)3R.gr.4
100 mg28 stk. (endose)
483511		SPC_ICONBlå resept
Byttegruppe		814,20 (trinnpris 765,20)C
150 mg1 stk. (endose)
164479		SPC_ICON-
-		*F
6 stk. (blister)
428128		SPC_ICONBlå resept
Byttegruppe		215,50 (trinnpris 215,50)C
200 mg28 stk. (endose)
483552		SPC_ICONBlå resept
Byttegruppe		1266,40 (trinnpris 1266,40)C

Diflucan, PULVER TIL MIKSTUR, suspensjon:

StyrkePakning
Varenr.		SPC1Refusjon2
Byttegruppe		Pris (kr)3R.gr.4
40 mg/ml35 ml
409250		SPC_ICONBlå resept
Byttegruppe		689,90C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Ordforklaringer til teksten
 

Ordforklaringer

absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

agranulocytose: Drastisk reduksjon i antall granulocytter (en type hvite blodceller). Agranulocytose gir blant annet sterk mottakelighet for infeksjoner som kan føre til lungebetennelse, høy feber og vevsødeleggelse i svelget. Agranulocytose er en reversibel, men livstruende, tilstand.

aids (acquired immune deficiency syndrome): Aids skyldes humant immunsviktvirus (hiv). Kroppens immunforsvar blir alvorlig svekket slik at risikoen for infeksjoner øker betydelig. Mikroorganismer som kroppen normalt kan håndtere og uskadeliggjøre utgjør en alvorlig helserisiko, og infeksjonene kan være vanskelige å behandle og livstruende.

alat (alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

alopesi (håravfall, hårtap): Mangel på hår på kroppen der det normalt burde finnes. Vanligste årsake er arvelig disposisjon, men håravfall kan også skyldes f.eks. bakterielle infeksjoner og autoimmune reaksjoner.

anafylaktisk reaksjon (anafylaksi): Akutt og alvorlig allergisk reaksjon med symptomer som feber, utslett, opphovning, pustebesvær og blodtrykksfall. Anafylaktisk sjokk er livstruende om man ikke setter i gang med legemiddelbehandling i form av antihistaminer og adrenalin.

anemi (blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

angioødem (angionevrotisk ødem, quinckes ødem): Hevelse i hud og slimhinner, ofte i ansiktet, øyne eller lepper. Kan i verste fall føre til pustebersvær og kvelning. Kan forekomme ved allergi, men varme, sollys og trykk kan også være utløsende faktorer. Oppstår noen ganger ved legemiddelbruk.

antikoagulantia (antikoagulantium): Legemiddel som hemmer blodkoagulering/blodlevring, slik at risiko for blodpropp reduseres.

antimykotika (antimykotikum): Legemiddel som virker mot sopp.

asat (aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller. Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.

binyrebarksvikt (binyrebarkinsuffisiens): Tilstand der utskillelsen av steroidhormoner fra binyrebarken er for lav i forhold til kroppens behov.

clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

cns (sentralnervesystemet): Er en av nervesystemets to hoveddeler (den andre hoveddelen er det perifere nervesystemet). CNS består av hjernen og ryggmargen.

cyp2c19: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP2C19-hemmere og CYP2C19-induktorer.

cyp2c19-hemmer: Legemiddel eller stoff som nedsetter aktiviteten av enzymet CYP2C19. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP2C19, kan dermed få en høyere konsentrasjon i kroppen slik at bivirkninger oppstår. Eksempler på hemmere av CYP2C19: Esomeprazol, flukonazol, fluvoksamin, lansoprazol, omeprazol, vorikonazol.

cyp2c9: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP2C9-hemmere og CYP2C9-induktorer.

cyp3a4: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer (ca. 50% av medisinene nedbrytes av CYP3A4). Se også CYP3A4-hemmere og CYP3A4-induktorer.

cyp3a4-hemmer: Legemiddel eller stoff som nedsetter aktiviteten av enzymet CYP3A4. Legemidler som tas samtidig og som nedbrytes av CYP3A4, kan dermed få en høyere konsentrasjon i kroppen slik at bivirkninger oppstår. Eksempler på hemmere av CYP3A4: Amiodaron, aprepitant, boceprevir, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fluoksetin, idelalisib, imatinib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, kobicistat, mikonazol, posakonazol, ritonavir, telaprevir, telitromycin, verapamil, vorikonazol, grapefruktjuice, sakinavir, nefazodon, nelfinavir, cimetidin, delavirdin, kannabinoider.

cyp450 (cytokrom p-450, cyp): Gruppe av jernholdige enzymer som i stor grad er involvert i nedbrytningen av legemidler i kroppen.

dermatitt (hudinflammasjon): Hudbetennelse.

diabetes mellitus (sukkersyke): Finnes i to varianter: Type 1, kalt barne- og ungdomsdiabetes, og type 2 som også kalles aldersdiabetes. Type 1 diabetes krever daglige insulinsprøyter.

dialyse: Rensing av blod for avfallsstoffer og overflødig væske. Rensingen gjøres ved hjelp av en spesiell maskin, vanligvis på sykehus. Det fins to typer dialyse, hemodialyse; rensing av blod og peritoneal dialyse; rensing av blodet via bukhulen.

diaré (løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

diurese: Urinutskillelse.

diuretika (diuretikum, urindrivende middel): Legemidler som gjør at urinmengden øker. Dette fører til at kroppen kan kvitte seg med overflødig væske. Diuretika er ofte brukt ved for høyt blodtrykk (hypertensjon). De kalles også vanndrivende eller urindrivende legemidler.

dress (legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer): Legemiddelindusert utslett med eosinofili og systemiske symptomer (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) er en immunologisk overfølsomhetsreaksjon og alvorlig form for legemiddelreaksjon som kan være dødelig.

dyspepsi (fordøyelsesbesvær, fordøyelsesproblemer): Fordøyelsesproblemer med symptomer som vedvarende eller tilbakevendende smerter fra magen og øvre del av buken. Smerten kan variere og oppstår ofte i forbindelse med spising. Dyspepsi rammer ca. 25% av befolkningen. Vanligvis er årsaken ikke sykdom og det kalles da funksjonell dyspepsi.

erythema multiforme: En type akutt hudlidelse med rødt blemmelignende utslett som kan forårsakes av medisiner, infeksjoner eller sykdom.

feber (pyreksi, febertilstand): Kroppstemperatur på 38°C eller høyere (målt i endetarmen).

fertilitet (fruktbarhet): Evnen til å få barn.

flatulens (promping): Rikelig avgang av tarmgass via endetarmsåpningen.

forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

glukose (dekstrose, dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

gulsott (ikterus): Opphopning av gallepigment i hud, slimhinner og hornhinne, noe som gir en gulaktig farge.

halveringstid (t1/2, t1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

hemodialyse: Metode som fjerner avfallsstoffer og overskuddsvæske fra kroppen ved hjelp av en dialysemaskin.

hiv (humant immunsviktvirus): Et virus som først og fremst smitter gjennom samleie og blodoverføring. Viruset forårsaker sykdommen aids, og fører til at kroppens immunsystem blir alvorlig svekket. I dag fins det bare medisiner som bremser sykdommen, den kureres ikke.

hmg-coa-reduktasehemmere (statiner): Legemiddelgruppe som hemmer enzymet hydroksymetylglutarylkoenzym A (HMG-CoA) i leveren og i andre vev. HMG-CoA er et enzym i tidlig fase av kolesterolsyntesen. Enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser.

hyperkolesterolemi: En tilstand med en unormal høy mengde kolesterol i blodet. For mye kolesterol i blodet kan forårsakes av for høyt alkoholkonsum, samt dårlige kost- og mosjonsvaner. I tillegg finnes noen arvelige tilstander.

hypertriglyseridemi: Økte nivåer av triglyserider i blodet. Triglyserider er den viktigste bestanddel i animalsk og vegetabilsk fett.

i.v. (intravenøs, intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intravenøst.

indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

infeksjon (infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

insomni (søvnløshet): Problemer med å sovne, urolig nattesøvn, problemer med å sove lenge nok og/eller dårlig søvnkvalitet.

kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

kreatinkinase (ck, kreatinfosfokinase, cpk): Et enzym som finnes i muskelvev og som spalter kreatinfosfat. Finnes normalt i lav konsentrasjon i blod, men øker ved muskelskade, f.eks. ved hjerteinfarkt.

kryptokokkmeningitt: Hjernehinnebetennelse forårsaket av gjærsoppen Cryptococcus neoformans.

kryptokokkose (kryptokokkinfeksjon): Soppinfeksjon forårsaket av gjærsoppen Cryptococcus neoformans.

kvalme: Kvalme (nausea) er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

malaise (sykdomsfølelse, uvelhetsfølelse, utilpasshet, illebefinnende): En subjektiv følelse av ubehag, svakhet, utmattelse eller en følelse av å være utkjørt som forekommer alene eller sammen med andre symptomer eller sykdommer.

metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

munntørrhet (xerostomi, tørr munn): Tørre slimhinner i munnen som følge av nedsatt spyttsekresjon.

nsaid: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (non-steroid antiinflammatory drugs, NSAID) er en gruppe legemidler med antiinflammatoriske (betennelsesdempende), febernedsettende (antipyretisk) og smertelindrende egenskaper.

nøytropeni (neutropeni, mangel på nøytrofile granulocytter): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

onykomykose (neglesopp, neglesoppinfeksjon, tinea unguium): Overfladisk betennelse som primært skyldes infeksjon med dermatofytter eller gjærsopp.

rabdomyolyse: Oppløsning av muskelvev med påfølgende frigjøring av myoglobin (et muskelprotein) til blodet. Den økte mengden myoglobin kan føre til akutt nyresvikt. Rabdomyolyse forårsakes oftest av fysisk skade, for eksempel slag eller trykk mot skjelettmusklene, men kan også være kjemisk indusert (visse giftstoffer, narkotika eller medisiner).

respirasjonsdepresjon (åndedrettsdepresjon, respirasjonshemming): Svekket pustefunksjon, noe som gjør det vanskelig for kroppen å opprettholde oksygenkonsentrasjonen og å fjerne karbondioksid fra blodet. Legemiddegruppen opioider (sentraltvirkende smertestillende midler) har respirasjonsdepresjon som bivirkning.

sjs (stevens-johnsons syndrom): En sjelden sykdomstilstand med blant annet feber og sårdannelse på hud og slimhinner. Utløsende faktor kan være enkelte medisiner, men også virus- og bakterieinfeksjoner kan forårsake tilstanden.

somnolens (søvnighet, døsighet): Lett grad av nedsatt bevissthet.

stamcelletransplantasjon: Overføring av stamceller fra et individ til et annet eller overføring fra individet til seg selv (f.eks. ved blodkreft kan stamceller tas fra pasienten før kjemoterapi og settes inn igjen etter at kjemoterapien er ferdig).

steady state: Steady state (likevekt) er oppnådd når konsentrasjonen i blodet er stabil. Halveringstiden til et legemiddel påvirker tiden det tar før steady state oppnås.

ten (toksisk epidermal nekrolyse, lyells syndrom): Svært alvorlig og livstruende legemiddelreaksjon der deler av huden faller av i store flak.

tinea pedis (fotsopp, tinea interdigitale): Soppinfeksjon på føttene som vanligvis arter seg som et flassende utslett mellom tærne. Smitter ofte gjennom offentlige dusjer, bassenger eller badstuer.

torsades de pointes: Torsades de pointes er en sjelden form for arytmi der hjertet slår veldig fort. Dette er meget alvorlig og kan behandles med en pacemaker, som da hjelper hjertet til å komme i takt igjen når det slår uregelmessig.

trombocytopeni (trombopeni, blodplatemangel): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

urticaria (elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

uveitt: Betennelse/inflammasjon i øyet som rammer uvea. Uvea inkluderer regnbuehinnen (iris), strålelegemet (corpus ciliare) og årehinnen (choroidea).

vd (distribusjonsvolum, fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som hovedsakelig befinner seg i plasma.