Bosulif

Pfizer


Proteinkinasehemmer.

L01X E14 (Bosutinib)



TABLETTER, filmdrasjerte 100 mg, 400 mg og 500 mg: Hver tablett inneh.: Bosutinib 100 mg, resp. 400 mg og 500 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171). 100 mg: Gult jernoksid (E 172). 400 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172). 500 mg: Rødt jernoksid (E 172).


Indikasjoner

Behandling av voksne med nydiagnostisert Philadelphiakromosom-positiv kronisk myelogen leukemi (Ph+ KML) i kronisk fase (KF), samt Ph+ KML i KF, akselerert fase (AF) og blastfase (BF) som tidligere er behandlet med én eller flere tyrosinkinasehemmere (TKI) og hvor imatinib, nilotinib og dasatinib ikke anses som egnede behandlingsalternativer.

Dosering

Behandling bør startes opp av lege med erfaring i diagnostisering og behandling av KML.
Nydiagnostisert KF Ph+ KML: Anbefalt dose 400 mg 1 gang daglig.
KF, AF eller BF Ph+ KML med resistens/intoleranse mot tidligere behandling: Anbefalt dose 500 mg 1 gang daglig. I kliniske studier fortsatte behandlingen ved begge indikasjoner inntil sykdomsprogresjon eller til intoleranse.
Dosejustering: Doser >600 mg/dag er ikke undersøkt og bør ikke gis. Doser <300 mg/dag er brukt, men effekt ikke fastslått.
Dosejustering ved ikke-hematologiske bivirkninger: Dersom klinisk signifikant moderat eller alvorlig ikke-hematologisk toksisitet utvikles, bør behandlingen avbrytes, og kan gjenopptas med en dose redusert med 100 mg 1 gang daglig når toksisiteten er opphørt. Hvis hensiktsmessig, bør opptrapping til aktuell dagsdose før dosenedtrapping vurderes. Ved økning i levertransaminaser >5 × ULN, bør behandlingen avbrytes inntil forbedring til ≤2,5 × ULN, og deretter gjenopptas med 400 mg 1 gang daglig. Hvis bedring tar >4 uker bør seponering vurderes. Bør seponeres ved økning i transaminaser ≥3 × ULN samtidig med økning av bilirubin >2 × ULN og alkalisk fosfatase <2 × ULN. Ved diaré NCI CTCAE grad 3-4 bør behandlingen avbrytes, og gjenopptas med 400 mg 1 gang daglig ved bedring til grad ≤1.
Dosejustering ved alvorlig eller vedvarende nøytropeni og trombocytopeni: Ved absolutt nøytrofiltall (ANC) <1 × 109/liter og/eller blodplater <50 × 109/liter: Avvent behandling inntil ANC ≥1 × 109/liter og blodplater ≥50 × 109/liter. Ved bedring innen 2 uker gjenopptas behandlingen med samme dose. Hvis blodverdiene forblir lave >2 uker gjenopptas behandlingen med dose redusert med 100 mg ved bedring. Ved gjentatt cytopeni gjenopptas behandlingen med dose redusert med ytterligere 100 mg ved bedring.
Glemt dose: En ekstra dose skal ikke tas hvis det har gått >12 timer, men den vanlige dosen tas påfølgende dag.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt nyrefunksjon: Tendens til økt eksponering ved moderat/alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Ved moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR 30-50 ml/minutt) er anbefalt dose 300 mg eller 400 mg 1 gang daglig ved hhv. nydiagnostisert KF Ph+ KML og KF, AF eller BF Ph+ KML med resistens/intoleranse mot tidligere behandling. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt) er anbefalt dose 200 mg eller 300 mg 1 gang daglig ved hhv. nydiagnostisert KF Ph+ KML og KF, AF eller BF Ph+ KML med resistens/intoleranse mot tidligere behandling. Doseopptrapping til 400 mg eller 500 mg 1 gang daglig ved moderat nedsatt nyrefunksjon (ved hhv. nydiagnostisert KF Ph+ KML og KF, AF eller BF Ph+ KML med resistens/intoleranse mot tidligere behandling), eller til 300 mg eller 400 mg 1 gang daglig ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ved hhv. nydiagnostisert KF Ph+ KML og KF, AF eller BF Ph+ KML med resistens/intoleranse mot tidligere behandling), kan vurderes for de som ikke har opplevd alvorlige eller vedvarende moderate bivirkninger, og ved utilstrekkelig hematologisk, cytogenetisk eller molekylær respons. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Data mangler. Eldre: Forsiktighet bør utvises. Hjertesykdom: Forsiktighet bør utvises. Nylig eller pågående klinisk signifikant gastrointestinal sykdom: Forsiktighet bør utvises. Personer med asiatisk opprinnelse: Har lavere clearance og dermed økt eksponering. Skal overvåkes nøye for bivirkninger, spesielt ved doseøkning.
Administrering: Tas 1 gang daglig om morgenen. Skal tas med mat, men samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Skal svelges hele med vann. Skal ikke deles eller knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Nedsatt leverfunksjon.

Forsiktighetsregler

Unormal leverfunksjon: Behandling er assosiert med økt ALAT- og ASAT-nivå. Leverfunksjonstester bør tas før behandlingsstart og månedlig de første 3 behandlingsmånedene, og som klinisk indisert. Forhøyede transaminaser bør håndteres med midlertidig behandlingsavbrudd (dosereduksjon vurderes etter bedring til grad 1 eller baseline) og/eller seponering. Økte transaminaser, spesielt samtidig med økt bilirubin, kan være tidlig tegn på legemiddelindusert leverskade. Diaré og oppkast: Forsiktighet bør utvises, spesielt ved nylig eller pågående klinisk signifikant gastrointestinal sykdom. Standardbehandling gis, inkl. legemidler som motvirker diaré, kvalmestillende midler og/eller væskeerstatning. Kan håndteres med midlertidig avbrudd, dosereduksjon og/eller seponering. Samtidig bruk av domperidon bør unngås, og kun brukes dersom andre legemidler ikke har effekt. Myelosuppresjon: Blodtelling bør utføres ukentlig 1. behandlingsmåned, deretter månedlig eller som klinisk indisert. Bør håndteres med midlertidig avbrudd, dosereduksjon og/eller seponering. Væskeretensjon: Kan være assosiert med behandlingen, inkl. perikardial effusjon, pleuraeffusjon, lungeødem og/eller perifert ødem. Pasienten bør monitoreres og gis standardbehandling. Kan håndteres med midlertidig avbrudd, dosereduksjon og/eller seponering. Serumlipase: Forsiktighet anbefales ved tidligere pankreatitt. Ved forhøyet lipase ledsaget av abdominale symptomer, bør behandlingen avbrytes og pankreatitt utelukkes. Infeksjoner: Kan predisponere for infeksjoner med bakterier, sopp, virus eller parasitter. Proarytmisk potensiale: Forsiktighet bør utvises ved tidligere eller predisposisjon for QTC-forlengelse, ved ukontrollert eller signifikant hjertesykdom, inkl. nylig hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller klinisk signifikant bradykardi, eller ved bruk av legemidler kjent for å forlenge QTC. Hypokalemi og hypomagnesemi kan forsterke effekten ytterligere. Monitorering av effekt på QTC og EKG ved baseline anbefales før behandlingsstart. Hypokalemi og hypomagnesemi skal korrigeres før bosutinibadministrering, og bør monitoreres periodisk under behandlingen. Nedsatt nyrefunksjon: Behandling kan gi klinisk signifikant nedsatt nyrefunksjon hos KML-pasienter. Reduksjon over tid i estimert GFR er sett i kliniske studier, både hos pasienter med allerede behandlet og avansert KML og hos behandlingsnaive. Vurdering av nyrefunksjon før behandlingsstart og nøye overvåkning under behandling er viktig. Spesielt ved eksisterende nyreproblemer, eller ved risiko for renal dysfunksjon, inkl. ved samtidig bruk av legemidler med potensiale for nefrotoksisitet, f.eks. diuretika, ACE-hemmere, angiotensinreseptorblokkere og NSAID. Økt bosutinibeksponering ved moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon er sett, og dosereduksjon anbefales. I en farmakokinetisk populasjonsanalyse på KML-pasienter ble det sett en tendens til økt eksponering (AUC) ved moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Kliniske data er svært begrensede hos KML-pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon som får en opptrappet dose med 600 mg. Alvorlige hudreaksjoner: Kan fremkalles, f.eks. Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN). Skal seponeres permanent ved alvorlig hudreaksjon under behandling. Tumorlysesyndrom: Pga. risiko for tumorlysesyndrom, anbefales korrigering av klinisk signifikant dehydrering og behandling av høye urinsyrenivåer før behandlingsstart. Hepatitt B-reaktivering: Reaktivering av hepatitt B hos kroniske bærere av viruset har oppstått etter behandling med Bcr-Abl-TKI. Noen tilfeller resulterte i akutt leversvikt eller fulminant hepatitt, som igjen førte til levertransplantasjon eller død. Pasienten bør testes for HBV‑infeksjon før oppstart. Ekspert på leversykdom og behandling av HBV bør konsulteres før oppstart ved positiv HBV‑serologi (inkl. de med aktiv sykdom) og hos de som tester positivt på HBV‑infeksjon i løpet av behandlingen. Hvis bosutinibbehandling er nødvendig ved positiv HBV-serologi, bør pasienten overvåkes nøye for symptomer på aktiv HBV-infeksjon under behandling og i flere måneder etter avsluttet behandling. Bilkjøring og bruk av maskiner: Bør unngås ved svimmelhet, fatigue, synsforstyrrelser eller andre bivirkninger med potensiell innvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av kraftige eller moderate CYP3A-hemmere bør unngås, da de øker plasmakonsentrasjonen av bosutinib. Vis forsiktighet ved samtidig bruk av svake CYP3A-hemmere. Dersom kraftig eller moderat CYP3A-hemmer må administreres under behandling, bør behandlingsavbrudd eller dosereduksjon vurderes. Samtidig bruk av kraftige eller moderate CYP3A-induktorer bør unngås, da de reduserer plasmakonsentrasjonen av bosutinib. Vis forsiktighet ved samtidig bruk av svake CYP3A-induktorer. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI). Korttidsvirkende antacida bør vurderes som et alternativ til PPI, og bosutinib og antacida bør gis til forskjellig tid (dvs. ta bosutinib om morgenen og antacida på kvelden) dersom mulig. Bør brukes med forsiktighet sammen med andre legemidler som kan føre til QT-forlengelse.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Begrensede data. Dyrestudier viser reproduksjonstoksisitet. Bør ikke brukes under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker antikonsepsjon.
Amming: Skal ikke brukes. Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes.
Fertilitet: Kan potensielt svekke reproduksjonsfunksjon og fertilitet. Fertile kvinner bør bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 1 måned etter siste dose for å unngå graviditet. Menn bør søke råd om oppbevaring av sæd før behandling.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi (inkl. redusert hemoglobin), nøytropeni (inkl. redusert nøytrofiltall), trombocytopeni (inkl. redusert blodplatetall)
VanligeLeukopeni (inkl. redusert antall hvite blodceller)
Mindre vanligeFebril nøytropeni, granulocytopeni
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte (inkl. abdominalt ubehag, øvre og nedre abdominalsmerte, abdominal ømhet, gastrointestinal smerte), diaré, kvalme, oppkast
VanligeGastritt, gastrointestinal blødning (inkl. analblødning, mageblødning, tarmblødning, nedre gastrointestinal blødning, rektalblødning)
Mindre vanligePankreatitt (inkl. akutt pankreatitt)
Generelle
Svært vanligeAsteni, fatigue (inkl. malaise), feber, ødem (inkl. ansiktsødem, lokalisert ødem, perifert ødem)
VanligeBrystsmerter (inkl. ubehag i brystet), smerte
Hjerte
VanligePerikardeffusjon, QTC-forlengelse på EKG (inkl. lang QTC-syndrom)
Mindre vanligePerikarditt
Hud
Svært vanligeUtslett (inkl. generalisert, makuløst, makulopapuløst, papuløst og kløende utslett)
VanligeAkne, kløe, urticaria
Mindre vanligeEksfoliativt utslett, legemiddelutslett
SjeldneErythema multiforme
Ukjent frekvensStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Immunsystemet
Mindre vanligeAnafylaktisk sjokk, overfølsomhet
Infeksiøse
Svært vanligeLuftveisinfeksjon (inkl. øvre/nedre, samt viral luftveisinfeksjon), nasofaryngitt
VanligeBronkitt, influensa, pneumoni (inkl. atypisk pneumoni)
Kar
VanligeHypertensjon (inkl. økt blodtrykk, økt systolisk blodtrykk, essensiell hypertensjon, hypertensiv krise)
Lever/galle
Svært vanligeØkt ALAT, økt ASAT
VanligeHepatotoksisitet (inkl. hepatitt, toksisk hepatitt, leversykdom), unormal leverfunksjon (inkl. unormal leverfunksjonstest, økt leverfunksjon, økt transaminase), økt bilirubin i blod (inkl. hyperbilirubinemi), økt γ-GT
Mindre vanligeLeverskade (inkl. legemiddelindusert leverskade)
Luftveier
Svært vanligeDyspné, hoste
VanligePleuraeffusjon
Mindre vanligeAkutt lungeødem, pulmonal hypertensjon, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, ryggsmerter
VanligeMyalgi
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine
VanligeDysgeusi, svimmelhet
Nyre/urinveier
VanligeAkutt nyresvikt, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
VanligeDehydrering, hyperkalemi, hypofosfatemi
Svulster/cyster
Mindre vanligeTumorlysesyndrom
Undersøkelser
Svært vanligeØkt lipase (inkl. hyperlipasemi)
VanligeØkt CK i blod, økt amylase, økt kreatinin i blod
Øre
VanligeTinnitus
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi (inkl. redusert hemoglobin), nøytropeni (inkl. redusert nøytrofiltall), trombocytopeni (inkl. redusert blodplatetall)
GastrointestinaleAbdominalsmerte (inkl. abdominalt ubehag, øvre og nedre abdominalsmerte, abdominal ømhet, gastrointestinal smerte), diaré, kvalme, oppkast
GenerelleAsteni, fatigue (inkl. malaise), feber, ødem (inkl. ansiktsødem, lokalisert ødem, perifert ødem)
HudUtslett (inkl. generalisert, makuløst, makulopapuløst, papuløst og kløende utslett)
InfeksiøseLuftveisinfeksjon (inkl. øvre/nedre, samt viral luftveisinfeksjon), nasofaryngitt
Lever/galleØkt ALAT, økt ASAT
LuftveierDyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, ryggsmerter
NevrologiskeHodepine
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
UndersøkelserØkt lipase (inkl. hyperlipasemi)
Vanlige
Blod/lymfeLeukopeni (inkl. redusert antall hvite blodceller)
GastrointestinaleGastritt, gastrointestinal blødning (inkl. analblødning, mageblødning, tarmblødning, nedre gastrointestinal blødning, rektalblødning)
GenerelleBrystsmerter (inkl. ubehag i brystet), smerte
HjertePerikardeffusjon, QTC-forlengelse på EKG (inkl. lang QTC-syndrom)
HudAkne, kløe, urticaria
InfeksiøseBronkitt, influensa, pneumoni (inkl. atypisk pneumoni)
KarHypertensjon (inkl. økt blodtrykk, økt systolisk blodtrykk, essensiell hypertensjon, hypertensiv krise)
Lever/galleHepatotoksisitet (inkl. hepatitt, toksisk hepatitt, leversykdom), unormal leverfunksjon (inkl. unormal leverfunksjonstest, økt leverfunksjon, økt transaminase), økt bilirubin i blod (inkl. hyperbilirubinemi), økt γ-GT
LuftveierPleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemetMyalgi
NevrologiskeDysgeusi, svimmelhet
Nyre/urinveierAkutt nyresvikt, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperkalemi, hypofosfatemi
UndersøkelserØkt CK i blod, økt amylase, økt kreatinin i blod
ØreTinnitus
Mindre vanlige
Blod/lymfeFebril nøytropeni, granulocytopeni
GastrointestinalePankreatitt (inkl. akutt pankreatitt)
HjertePerikarditt
HudEksfoliativt utslett, legemiddelutslett
ImmunsystemetAnafylaktisk sjokk, overfølsomhet
Lever/galleLeverskade (inkl. legemiddelindusert leverskade)
LuftveierAkutt lungeødem, pulmonal hypertensjon, respirasjonssvikt
Svulster/cysterTumorlysesyndrom
Sjeldne
HudErythema multiforme
Ukjent frekvens
HudStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Begrenset erfaring.
Behandling: Pasienten bør overvåkes og støttebehandling igangsettes.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer BCR-ABL-kinase som fører til KML. Er i tillegg hemmer av Src-kinasefamilien, inkl. Src, Lyn og Hck.
Absorpsjon: Etter en enkeltdose bosutinib (500 mg) med mat til friske er absolutt biotilgjengelighet 34%. Gjennomsnittlig Tmax er 6 timer. En proporsjonal økning i AUC og Cmax er vist over et doseområde fra 200-600 mg. Mat øker Cmax 1,8 ganger og AUC med 1,7 ganger.
Proteinbinding: Ca. 96% hos friske.
Fordeling: Vd ca. 2331 liter.
Halveringstid: Ca. 35,5 timer. Clearance ca. 61,9 liter/time.
Metabolisme: Primært i lever.
Utskillelse: Primært via feces, noe i urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Bosulif, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
100 mg28 stk. (blister)
479904
H-resept
-
9511,10C
400 mg28 stk. (blister)
558417
H-resept
-
41132,70C
500 mg28 stk. (blister)
492377
H-resept
-
41828,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 09.09.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

23.07.2020