Selektive immunsuppressiver.

L04A A13 (Leflunomid)



TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg og 20 mg: Hver tablett inneh.: Leflunomid 10 mg, resp. 20 mg, laktosemonohydrat. Fargestoff: 10 mg: Titandioksid (E 171). 20 mg: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt som et sykdomsmodifiserende antirevmatisk middel (DMARD) og for behandling av voksne pasienter med aktiv psoriasisartritt. Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARD (f.eks. metotreksat) kan føre til økt forekomst av alvorlige bivirkninger, og initiering av leflunomidbehandlingen må derfor vurderes nøye mht. disse nytte/risiko-aspektene. Bytte fra leflunomid til annen DMARD uten en forutgående utvaskingsprosedyre kan dessuten føre til mulighet for additiv risiko for bivirkninger, selv lang tid etter byttet.

Dosering

Behandlingen bør igangsettes og overvåkes av lege med erfaring i behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt. ALAT må kontrolleres og en totaltelling av blodceller, inkl. differensialtelling av leukocytter og trombocytter, må foretas før behandlingsstart, hver 2. uke de første 6 måneder av behandling, deretter hver 8. uke. Innsettende terapeutisk effekt sees vanligvis etter 4-6 uker og kan forbedres i opptil 4-6 måneder.
Revmatoid artritt: Voksne >18 år: Behandlingen innledes vanligvis med en startdose på 100 mg 1 gang daglig i 3 dager. Ved å utelate startdosen kan risikoen for bivirkninger reduseres. Vedlikeholdsdosering: 10 eller 20 mg leflunomid 1 gang daglig, avhengig av hvor aktiv sykdommen er.
Psoriasisartritt: Voksne >18 år: Behandlingen innledes med en startdose på 100 mg 1 gang daglig i 3 dager. Vedlikeholdsdosering: 20 mg 1 gang daglig.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kontraindisert. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er anbefalt ved mild nyresvikt. Se Kontraindikasjoner. Barn og ungdom <18 år: Anbefales ikke pga. sikkerhet og effekt ikke er fastslått. Eldre >65 år: Ingen dosejustering er nødvendig.
Administrering: Kan tas med eller uten mat. Skal svelges hele med vann. Dersom den som gir legemidlet til pasienten er gravid, anbefales vedkommende å beskytte seg mot kontakt med virkestoffet ved bruk av hansker.

Kontraindikasjoner

Nedsatt leverfunksjon. Overfølsomhet for leflunomid eller teriflunomid (spesielt ved tidligere Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toksisk epidermal nekrolyse (TEN), erythema multiforme) eller for noen av de andre innholdsstoffene. Alvorlig immunsvikt, signifikant nedsatt benmargsfunksjon eller signifikant anemi, leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni av andre grunner enn revmatoid artritt eller psoriasisartritt. Alvorlige infeksjoner, moderat til alvorlig nyresvikt eller alvorlig hypoproteinemi, f.eks. nefrotisk syndrom. Graviditet. Amming. Kontraindisert hos kvinner som planlegger graviditet.

Forsiktighetsregler

Samtidig behandling med andre DMARDs (f.eks. metotreksat, gullpreparater, klorokin, hydroksyklorokin, TNF-α-hemmere, D-penicillamin, azatioprin) frarådes. Slik behandling kan føre til additiv eller synergistisk toksisitet. Pga. lang halveringstid kan alvorlige uønskede hendelser som hepato- eller hematotoksisitet eller allergiske reaksjoner, inntreffe selv om behandlingen er avsluttet. En utvaskingsprosedyre (se nedenfor) utføres ved bytte til annen DMARD, ved alvorlige uønskede hendelser, eller hvis ikke-planlagt graviditet bekreftes. Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkl. tilfeller med fatal utgang, er rapportert, overveiende de første 6 måneder av behandling og ofte assosiert med samtidig behandling med andre levertoksiske legemidler. ALAT må kontrolleres før behandlingsstart, hver 2. uke de første 6 måneder av behandling, deretter hver 8. uke. Ved forhøyet ALAT (2-3 ganger øvre normalgrense (ULN)), bør dosereduksjon fra 20 mg til 10 mg vurderes og måling må foretas ukentlig. Hvis ALAT-økning >2 ganger ULN vedvarer, eller hvis ALAT øker til >3 ganger ULN, må leflunomid seponeres og utvaskingsprosedyre utføres. Det anbefales å fortsette monitoreringen av leverenzymer etter avsluttet behandling til nivåene er normale. Pga. risikoen for levertoksiske tilleggseffekter, anbefales det at alkoholinntak unngås. En totaltelling av blodceller, inkl. differensialtelling av leukocytter og trombocytter må utføres før behandling, hver 2. uke de første 6 månedene av behandlingen og hver 8. uke deretter. Risikoen for hematologiske forstyrrelser er økt hos pasienter som tidligere har hatt anemi, leukopeni og/eller trombocytopeni, eller ved nedsatt benmargsfunksjon eller risiko for benmargssuppresjon. Ved alvorlige hematologiske reaksjoner, inkl. pancytopeni, må behandlingen med leflunomid og ev. annen myelosuppressiv behandling avbrytes, og utvaskingsprosedyre utføres. Ved ulcerøs stomatitt bør leflunomid seponeres. Ved mistanke om alvorlige immunologiske/allergiske reaksjoner som SJS, TEN eller legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), er fullstendig utvasking nødvendig. Den totale forekomsten av infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner, kan øke. Sjeldne tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert hos pasienter som fikk leflunomid sammen med andre immunsuppressiver. Hvis alvorlige, ukontrollerte infeksjoner skulle forekomme, kan det bli nødvendig å seponere leflunomid og utføre en utvaskingsprosedyre. Alle pasienter bør sjekkes for aktiv og inaktiv (latent) tuberkulose iht. lokale retningslinjer før behandling. Pasienter med tuberkulose i anamnesen bør følges nøye opp pga. muligheten for reaktivering. Interstitiell lungesykdom, potensielt livstruende, kan oppstå akutt under behandling. Risikoen er økt hos pasienter med interstitiell lungesykdom i anamnesen. Lungesymptomer som hoste og dyspné kan være grunnlag for seponering og videre utredning. Perifer nevropati kan oppstå. Samtidig bruk av nevrotoksiske legemidler, diabetes og alder >60 år kan øke risikoen. Seponering og utvaskingsprosedyre bør vurderes hos pasienter som utvikler perifer nevropati. Kolitt, inkl. mikroskopisk, er sett, og bør tas i betraktning ved uforklarlig kronisk diaré. Blodtrykket må kontrolleres før behandlingen starter, og deretter med jevne mellomrom. I tilfeller hvor bivirkninger som svimmelhet inntreffer, skal bilkjøring eller betjening av maskiner unngås. Utvaskingsprosedyre: Kolestyramin 8 g administreres 3 ganger daglig. Alternativt gis 50 g aktivt kull 4 ganger daglig. Varigheten av en fullstendig utvasking er vanligvis 11 dager, men kan endres avhengig av kliniske verdier og laboratoriefunn. Pasienter med sjeldne medfødte tilstander som galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon skal ikke ta leflunomid. Måling av ionisert kalsiumnivå kan vise feilaktig nedsatte verdier. Måling av total albuminjustert serumkalsiumkonsentrasjon anbefales ved tvil.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Økt antall bivirkninger kan forekomme ved ny eller samtidig behandling med levertoksiske eller hematotoksiske legemidler, eller hvis leflunomidbehandling etterfølges av slike legemidler uten utvasking. Nøye kontroll av leverenzymer og hematologiske parametre er anbefalt i den første perioden etter legemiddelbytte. Pasienter som får leflunomid bør ikke behandles med kolestyramin eller aktivt kull, da dette fører til rask og signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonen. Vaksinasjon med levende vaksiner er ikke anbefalt under leflunomidbehandling eller kort tid etter seponering. Økt protrombintid er sett ved samtidig behandling med warfarin, og INR må følges nøye ved bruk av warfarin eller andre kumarinantikoagulanter. Teriflunomid (aktiv leflunomidmetabolitt) hemmer CYP2C8 og forsiktighet må utvises ved samtidig bruk av CYP2C8-substrater. CYP1A2-substrater bør brukes med forsiktighet under behandlingen, da samtidig bruk kan føre til redusert virkning av disse. Teriflunomid hemmer OAT3, og forsiktighet anbefales ved samtidig bruk med OAT3-substrater, som cefaklor, benzylpenicillin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat eller zidovudin. Ved samtidig bruk bør dosen av rosuvastatin ikke overstige 10 mg 1 gang daglig pga. økt plasmaeksponering. For andre substrater av BCRP (f.eks. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) og OATP-familien, spesielt HMG-CoA-reduktasehemmere (f.eks. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin), bør samtidig administrering av teriflunomid skje med forsiktighet. Pasienten bør overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på for høy eksponering, og dosereduksjon bør vurderes.

Graviditet, amming og fertilitet

Se Kontraindikasjoner.
Graviditet: Den aktive metabolitten mistenkes å forårsake alvorlige misdannelser hos mennesker. Mannlige pasienter skal gjøres oppmerksom på risikoen for føtal toksisitet forårsaket av far, og sikker prevensjon må brukes. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i 2 år etter behandlingsstopp. Ved planlagt graviditet måles plasmakonsentrasjon av aktiv metabolitt 2 ganger med minst 14 dagers mellomrom etter 2 års behandlingspause. Dersom begge målingene er <0,02 mg/liter forventes ingen teratogen risiko. Alternativt kan utvaskingsprosedyren følges. Befruktning bør ikke skje før 11/2 måned etter at resultatet av den første av 2 plasmakonsentrasjonsmålinger med minst 14 dagers mellomrom er <0,02 mg/liter. Ved bekreftet ikke-planlagt graviditet må utvaskingsprosedyre initieres straks. Kontakt Sanofi for prosedyrer for prøvetaking og forsendelse. I en studie med 64 kvinner som ble gravide uten planlegging og som brukte leflunomid i inntil 3 uker etter befruktning etterfulgt av legemiddelutvaskning, ble det ikke sett signifikante forskjeller i totalantallet av store strukturelle misdannelser.
Amming: Kontraindisert pga. utskillelse i morsmelk.

Bivirkninger

Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Leukopeni (leukocytter <2 g/liter). Gastrointestinale: Kolitt, inkl. mikroskopisk kolitt, som lymfocytisk kolitt, kollagen kolitt, diaré, kvalme, oppkast, påvirkning av munnslimhinnen (f.eks. aftøs stomatitt, munnsår), abdominalsmerter. Hjerte/kar: Mild økning av blodtrykket. Hud: Økt hårtap, eksem, utslett (inkl. makulopapuløst utslett), pruritus, tørr hud. Immunsystemet: Milde allergiske reaksjoner. Lever/galle: Forhøyede leverparametre (transaminaser (spesielt ALAT), sjeldnere gamma-GT, alkalisk fosfatase, bilirubin). Muskel-skjelettsystemet: Tenosynovitt. Nevrologiske: Parestesi, hodepine, svimmelhet, perifer nevropati (ikke alltid reversibel). Stoffskifte/ernæring: CK-økning. Øvrige: Anoreksi, vekttap (vanligvis ubetydelig), asteni. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Anemi, mild trombocytopeni (trombocytter <100 g/liter). Gastrointestinale: Smaksforstyrrelser. Hud: Urticaria. Muskel-skjelettsystemet: Seneruptur. Psykiske: Angst. Stoffskifte/ernæring: Hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Pancytopeni (antagelig via antiproliferativ mekanisme), leukopeni (leukocytter <2 g/liter), eosinofili. Hjerte/kar: Alvorlig økning av blodtrykket. Infeksiøse: Alvorlige infeksjoner, inkl. sepsis som kan være fatal. Lever/galle: Hepatitt, gulsott/kolestase. Luftveier: Interstitiell lungesykdom (inkl. interstitiell pneumonitt) potensielt livstruende. Stoffskifte/ernæring: LDH-økning. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Blod/lymfe: Agranulocytose, nylig eller samtidig behandling eller sammenhengende bruk av potensielle myelotoksiske legemidler kan være assosiert med økt risiko for hematologiske effekter. Gastrointestinale: Pankreatitt. Hud: TEN, SJS, erythema multiforme, kutan lupus erythematosus, pustuløs psoriasis, forverret psoriasis, DRESS. Immunsystemet: Alvorlige anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner, vaskulitt, inkl. kutan nekrotiserende vaskulitt. Infeksiøse: Kan øke mottageligheten for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner, og den totale forekomsten av infeksjoner kan derfor øke, spesielt rhinitt, bronkitt og pneumoni. Lever/galle: Potensielt fatal leverskade som leversvikt og akutt levernekrose. Luftveier: pulmonal hypertensjon. Nevrologiske: Perifer nevropati. Kjønnsorganer/bryst: Marginal (reversibel) reduksjon av sædkonsentrasjon, totalt sædantall og hurtig progressiv bevegelighet. Nyre/urinveier: Nyresvikt. Stoffskifte/ernæring: Hypourikemi. Svulster/cyster: Risiko for malignitet, særlig lymfoproliferative sykdommer, er økt under behandling med visse immunsuppressiver.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Kronisk overdose ved daglig inntak av inntil 5 ganger anbefalt dose og akutt overdose hos voksne og barn er rapportert. Hos et flertall ble ingen bivirkninger observert. I øvrige tilfeller var reaksjonene i samsvar med kjente bivirkninger: Abdominalsmerter, kvalme, diaré, forhøyede leverenzymer, anemi, leukopeni, pruritus og utslett.
Behandling: Det anbefales å gi kolestyramin eller aktivt kull for å fremskynde utskillelsen av den aktive metabolitten. Disse utvaskingsprosedyrene kan gjentas hvis klinisk nødvendig. Den aktive metabolitten er ikke dialyserbar.

Egenskaper

Klassifisering: DMARD med antiproliferative egenskaper.
Virkningsmekanisme: Aktiv metabolitt hemmer enzymet dihydroorotat-dehydrogenase (DHO-DH), som er nødvendig for de novo-syntese av pyrimidin. Dermed oppnås en cytostatisk effekt på lymfocytter og en dempet immunrespons.
Absorpsjon: Minst 82-95%. Omdannes hurtig og tilnærmet fullstendig til den aktive metabolitten via first pass-metabolisme i tarmveggen og i leveren. Cmax nås etter 1-24 timer.
Proteinbinding: >99%.
Fordeling: Vd: Ca. 11 liter.
Halveringstid: Ca. 2 uker. Plasmaclearance: 31 ml/time.
Terapeutisk serumkonsentrasjon: Ca. 35 μg/ml ved steady state. Lineær kinetikk i doseringsområdet.
Metabolisme: Omdannes til en aktiv metabolitt.
Utskillelse: I lik grad i feces og i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved romtemperatur <25°C.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Arava, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
10 mg100 stk. (boks)
053371
Blå resept
Byttegruppe
2132,40C
20 mg30 stk. (boks)
053397
Blå resept
Byttegruppe
651,50C
100 stk. (boks)
053413
Blå resept
Byttegruppe
1965,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 04.08.2017
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

13.02.2020