Topotecan Accord

Accord


Cytostatikum.

L01X X17 (Topotekan)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Topotekanhydroklorid tilsv. topotekan 1 mg, resp. 4 mg, tartarsyre, saltsyre og natriumhydroksid til pH-justering, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Som monoterapi for behandling av pasienter med metastaserende karsinom i ovariene etter behandlingsvikt i førstelinjebehandling eller påfølgende behandling. Som monoterapi for behandling av pasienter med residiverende småcellet lungecancer (SCLC) der gjentatt behandling med førstelinjebehandling ikke anses å være egnet. I kombinasjon med cisplatin for pasienter med tilbakevendende karsinom i cervix etter strålebehandling og for pasienter med sykdom i fase IVB. Pasienter med tidligere eksponering for cisplatin krever et vedvarende behandlingsopphold for å begrunne behandling med kombinasjonen.

Dosering

Bruk skal begrenses til enheter med spesialisering innen administrering av cytotoksisk kjemoterapi, og preparatet skal kun gis under tilsyn av lege med erfaring innen bruk av kjemoterapi. Ved bruk i kombinasjon med cisplatin må hele preparatomtalen for cisplatin gjennomgås. Før 1. topotekankur må pasienten ha nøytrofiltall på ≥1,5 × 109/liter, blodplateverdi på ≥100 × 109/liter og hemoglobinnivå på ≥9 g/dl (etter transfusjon om nødvendig).
Ovariekarsinom og småcellet lungekarsinom: Initial dose: Anbefalt topotekandose er 1,5 mg/m2 kroppsoverflateareal/døgn ved i.v. infusjon i løpet av 30 minutter i 5 etterfølgende dager, med 3-ukers intervall mellom oppstart av hver kur. Hvis behandlingen tolereres godt, kan den fortsettes til sykdommen progredierer. Påfølgende doser: Topotekan skal ikke administreres igjen før nøytrofiltallet er ≥1 × 109/liter, blodplateverdi er ≥100 × 109/liter og hemoglobinnivået er ≥9 g/dl (etter transfusjon om nødvendig). Standard onkologipraksis for styring av nøytropeni er enten å administrere topotekan med andre legemidler (f.eks. G-CSF) eller å redusere dosen for å opprettholde nøytrofiltallet. Hvis dosereduksjon velges ved alvorlig nøytropeni (antall nøytrofile <0,5 × 109/liter) i ≥7 dager, eller alvorlig nøytropeni forbundet med feber eller infeksjon eller der behandlingen er forsinket grunnet nøytropeni, skal dosen reduseres med 0,25 mg/m2/døgn til 1,25 mg/m2/døgn (eller deretter ned til 1 mg/m2/døgn om nødvendig). Dosene skal reduseres tilsvarende ved blodplateverdi <25 × 109/liter. I kliniske studier ble topotekan seponert hvis dosen ble redusert til 1 mg/m2, og ytterligere dosereduksjon var påkrevd for å kontrollere bivirkningene.
Cervikalt karsinom: Initial dose: Anbefalt topotekandose er 0,75 mg/m2/døgn ved i.v. infusjon i løpet av 30 minutter på dag 1, 2 og 3. Cisplatin administreres som i.v. infusjon på dag 1 med en dose på 50 mg/m2/døgn og etter topotekandosen. Denne behandlingsplanen gjentas hver 21. dag i 6 kurer eller til sykdommen progredierer. Påfølgende doser: Topotekan skal ikke administreres igjen før nøytrofiltallet er ≥1,5 × 109/liter, blodplateverdi er ≥100 × 109/liter og hemoglobinnivået er ≥9 g/dl (etter transfusjon om nødvendig). Standard onkologipraksis for styring av nøytropeni er enten å administrere topotekan med andre legemidler (f.eks. G-CSF) eller å redusere dosen for å vedlikeholde antall nøytrofile. Hvis dosereduksjon velges ved alvorlig nøytropeni (nøytrofiltall <0,5 × 109/liter) i ≥7 dager, eller alvorlig nøytropeni forbundet med feber eller infeksjon eller der behandlingen er blitt forsinket grunnet nøytropeni, skal dosen reduseres med 20% til 0,6 mg/m2/døgn for påfølgende kurer (eller deretter ned til 0,45 mg/m2/døgn om nødvendig). Dosene skal reduseres tilsvarende ved blodplateverdi <25 × 109/liter.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Pga. utilstrekkelig erfaring anbefales ikke topotekan ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (serumbilirubin ≥10 mg/dl) grunnet cirrhose. Et lite antall pasienter med nedsatt leverfunksjon (serumbilirubin 1,5-10 mg/dl) fikk topotekan i.v. 1,5 mg/m2 i 5 dager hver 3. uke. En reduksjon av topotekanclearance ble observert. Tilstrekkelige data foreligger ikke for å gi doseanbefaling for denne pasientgruppen. Nedsatt nyrefunksjon: Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <20 ml/minutt) pga. utilstrekkelig erfaring. Monoterapi (ovariekarsinom og småcellet lungekarsinom): Begrensede data indikerer at dosen skal reduseres ved moderat nedsatt nyrefunksjon. Ved ClCR 20-39 ml/minutt er anbefalt monoterapidose 0,75 mg/m2/døgn i 5 etterfølgende dager. Kombinasjonsbehandling (cervikalt karsinom): I kliniske studier med topotekan i kombinasjon med cisplatin til behandling av cervixcancer, ble behandling kun initiert ved serumkreatinin ≤1,5 mg/dl. Ved serumkreatinin >1,5 mg/dl anbefales det å gjennomgå hele preparatomtalen for råd om reduksjon/fortsettelse av cisplatindosen. Hvis cisplatin seponeres, foreligger det utilstrekkelige data mht. topotekan som monoterapi ved cervixcancer. Barn: Begrenset erfaring, behandlingsanbefalinger kan ikke gis.
Tilberedning/Håndtering: Må fortynnes før bruk, se pakningsvedlegget. Fortynning med enten natriumklorid 9 mg/ml injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml injeksjonsvæske er nødvendig for å oppnå en endelig konsentrasjon på 25-50 µg/ml før administrering. Bør ikke blandes med andre legemidler. Normal fremgangsmåte for korrekt håndtering og destruksjon av cytostatika skal overholdes. Skal undersøkes visuelt for partikler og misfarging før administrering. Preparatet er en klar, gulfarget oppløsning. Hvis det oppdages partikler, skal preparatet ikke administreres.
Administrering: Gis i.v.

Kontraindikasjoner

Anamnese med alvorlig overfølsomhet for innholdsstoffene. Amming. Pasienter som allerede har alvorlig benmargsdepresjon før start av første kur, med nøytrofiltall ved baseline på <1,5 × 109/liter og/eller en blodplateverdi på <100 × 109/liter.

Forsiktighetsregler

Hematologisk toksisitet er doserelatert, og fullblodverdiene, inkl. blodplatetall, skal overvåkes med jevne mellomrom (se Dosering). Topotekan kan forårsake alvorlig myelosuppresjon. Myelosuppresjon som fører til sepsis (inkl. fatal) er rapportert. Topotekanindusert nøytropeni kan forårsake nøytropen kolitt. Fataliteter grunnet nøytropen kolitt er rapportert. Hos pasienter med feber, nøytropeni og et kompatibelt mønster med magesmerter, bør muligheten for nøytropen kolitt vurderes. Topotekan er forbundet med interstitiell lungesykdom (ILD), inkl. fatal. Underliggende risikofaktorer inkluderer anamnese med ILD, pulmonal fibrose, lungecancer, torakal eksponering for stråling og bruk av pneumotoksiske substanser og/eller kolonistimulerende faktorer. Pasienten skal overvåkes for pulmonale symptomer som tyder på ILD (f.eks. hoste, feber, dyspné og/eller hypoksi), og topotekan skal seponeres hvis ILD bekreftes. Topotekan er forbundet med trombocytopeni; dette skal tas i betraktning ved forskrivning, f.eks. ved økt risiko for tumorblødninger. Pasienter med dårlig ytelsesstatus (PS >1) har lavere responsfrekvens og økt insidens av komplikasjoner som feber, infeksjon og sepsis. En nøyaktig evaluering av ytelsesstatus på tidspunktet når behandlingen gis er viktig, for å sikre at pasienten ikke har gått tilbake til ytelsesstatus 3. Ved nedsatt lever-/nyrefunksjon, se Dosering. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ikke undersøkt. Forsiktighet må utvises hvis fatigue og asteni vedvarer.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Farmakokinetiske interaksjonsstudier er ikke utført. Topotekan hemmer ikke CYP450-enzymer. Ved samtidig bruk av andre kjemoterapeutika, kan det bli nødvendig å redusere dosene av hvert legemiddel for å forbedre tolerabiliteten. Ved kombinasjon med platinabaserte legemidler finnes det en klar sekvensavhengig interaksjon, avhengig av om det platinabaserte legemidlet gis på dag 1 eller 5 av topotekandoseringen. Hvis cisplatin eller karboplatin gis på dag 1 av topotekandoseringen, må en lavere dose av hvert legemiddel gis for å forbedre tolerabiliteten sammenlignet med dosen av hvert legemiddel som kan gis hvis det platinabaserte legemidlet gis på dag 5 av topotekandoseringen. Når topotekan (0,75 mg/m2/døgn i 5 etterfølgende dager) og cisplatin (60 mg/m2/døgn på dag 1) ble administrert hos et lite antall pasienter med ovariecancer, ble en lett økning av AUC (12%) og Cmax (23%) observert på dag 5. Det anses ikke som sannsynlig at denne økningen har klinisk relevans.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Effektiv antikonsepsjon anbefales når partner behandles med topotekan. Topotekan kan forårsake embryoføtal letalitet og misdannelser, og kvinner i fertil alder skal derfor frarådes å bli gravide under og minst 6 måneder etter seponering av topotekanbehandling. Ved bruk under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid under behandlingen, skal pasienten informeres fullt ut om den mulige faren for fosteret, og genetisk rådgivning anbefales. Skal kun brukes under graviditet hvis potensiell fordel er større enn potensiell risiko for fosteret.
Amming: Kontraindisert. Utskillelse i morsmelk er ukjent, men amming skal avsluttes ved behandlingsstart.
Fertilitet: Ingen effekt på fertilitet hos hunnrotter. Topotekan er gentoksisk, og effekt på kvinnelig og mannlig fertilitet kan ikke utelukkes.

Bivirkninger

Hos pasienter med residiverende ovarialcancer eller residiverende småcellet lungecancer, var dosebegrensende toksisitet av topotekan som monoterapi hematologisk. Toksisiteten var forutsigbar og reversibel. Det var ikke tegn til kumulativ hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni, nøytropeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast og diaré (inkl. alvorlig), forstoppelse, abdominale smerter, mukositt, nøytropen kolitt (inkl. fatal nøytropen kolitt, rapportert som komplikasjon av topotekanindusert nøytropeni). Hud: Alopesi. Infeksiøse: Infeksjon. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi (inkl. alvorlig). Øvrige: Pyreksi, asteni, fatigue. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Pancytopeni. Hud: Pruritus. Immunsystemet: Overfølsomhetsreaksjoner, inkl. utslett. Infeksiøse: Sepsis (inkl. fatal). Lever/galle: Hyperbilirubinemi. Øvrige: Malaise. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Immunsystemet: Anafylaktiske reaksjoner, angioødem, urticaria. Luftveier: Interstitiell lungesykdom (inkl. fatal). Svært sjeldne (<1/10 000): Ekstravasasjon (reaksjoner har vært milde og har som regel ikke krevd spesifikk behandling). Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Alvorlig blødning (forbundet med trombocytopeni). For nærmere beskrivelser, se SPC.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Primære komplikasjoner forventes å være benmargssuppresjon og mukositt.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Antitumoraktiviteten involverer hemming av topoisomerase-I, et enzym direkte involvert i DNA-replikasjonen, ettersom det eliminerer den vridningsspenningen som oppstår foran den bevegelige replikasjonsgaffelen. Topotekan hemmer topoisomerase-I ved å stabilisere det kovalente komplekset av enzym og splittet DNA-kjede, som er et mellomprodukt i den katalytiske mekanismen. Det cellulære resultatet er dannelsen av proteinassosierte enkelttrådsbrudd i DNA.
Proteinbinding: 35%.
Fordeling: Vd ca. 132 liter.
Halveringstid: 2-3 timer.
Metabolisme: Bare delvis undersøkt. Viktig eliminasjonsmåte er hydrolyse av laktonringen, slik at det dannes et karboksylat med åpen ring. Metabolisme utgjør <10% av eliminasjonen.
Utskillelse: 71-76% gjenfinnes som legemiddelrelatert materiale etter 5 døgndoser av topotekan. Ca. 51% utskilles i urin (3% som N-desmetyltopotekan), og ca. 18% i feces (1,7% som N-desmetyltopotekan).

Oppbevaring og holdbarhet

Uåpnede hetteglass: Oppbevares ved høyst 25°C. Oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Fortynnet oppløsning: Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er påvist i 30 dager ved 25°C under normale lysforhold og ved 2-8°C beskyttet mot lys. Fra et mikrobiologisk ståsted bør oppløsningen brukes omgående. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og -betingelser før og under bruk brukerens ansvar, og er normalt maks. 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning har funnet sted ved kontrollerte og godkjente aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Topotecan Accord, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 mg/ml1 ml (hettegl.)
469191
-
-
791,50C
4 ml (hettegl.)
181798
-
Byttegruppe
3057,10C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 12.10.2018
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

19.11.2018