ENTEROKAPSLER, harde 120 mg og 240 mg: Hver kapsel inneh.: Dimetylfumarat 120 mg, resp. 240 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Briljantblå FCF (E 133), gult og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Behandling av voksne med relapserende-remitterende (attakkvis) multippel sklerose (se SPC for viktig informasjon vedrørende populasjoner der effekten er klarlagt).Dosering
Behandling bør initieres under tilsyn av lege med erfaring i behandling av multippel sklerose (MS). Startdose: 120 mg 2 ganger daglig. Etter 7 dager skal dosen økes til anbefalt vedlikeholdsdose på 240 mg 2 ganger daglig. Midlertidig dosereduksjon til 120 mg 2 ganger daglig kan redusere forekomsten av flushing og gastrointestinale bivirkninger. Anbefalt vedlikeholdsdose 240 mg 2 ganger daglig bør gjenopptas innen 1 måned. Glemt dose: Dobbel dose skal ikke tas. Glemt dose skal kun tas hvis det blir ≥4 timer mellom dosene, ellers vente til neste planlagte dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever- og nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Barn og ungdom: 10-18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis. <10 år: Ikke relevant ved godkjent indikasjon. Eldre: Begrensede data. Ingen dosejustering anses nødvendig.
Administrering: Tas med mat. Skal svelges hele med litt vann. Kapselen eller innholdet skal ikke knuses, deles, oppløses, suges eller tygges.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).Forsiktighetsregler
Blod-/laboratorieundersøkelser: Endringer i laboratorietester for nyrefunksjon er sett, klinisk betydning er ukjent. Vurdering av nyrefunksjon (f.eks. kreatinin, blodureanitrogen, urinanalyse) anbefales før behandlingsstart, etter 3 og 6 måneder, deretter hver 6.‑12. måned og når klinisk indisert. Legemiddelindusert leverskade, inkl. økte leverenzymer (≥3 × øvre grense for normalområdet (ULN)) og forhøyet totalt bilirubin (≥2 × ULN) kan oppstå, enten umiddelbart eller etter flere uker eller mer. Opphører etter seponering. Vurdering av aminotransferaser (f.eks. ALAT, ASAT) og totalt bilirubin i serum anbefales før behandlingsstart og under behandling når klinisk indisert. Lymfopeni: Kan utvikles. Før behandlingsstart skal ny fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres. Ved lymfocyttall under normalområdet bør en grundig vurdering av mulige årsaker fullføres før behandlingsstart. Ingen erfaring ved allerede lave lymfocyttall, og forsiktighet bør utvises. Behandling bør ikke innledes ved alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 109/liter). Etter behandlingsstart skal fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres hver 3. måned. Pga. økt risiko for PML anbefales økt årvåkenhet ved lymfopeni: Behandling bør seponeres ved langvarig alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 109/liter i >6 måneder), nytte-/risikoforholdet bør revurderes ved vedvarende moderat redusert absolutt lymfocyttall (≥0,5 × 109/liter og <0,8 × 109/liter i >6 måneder), regelmessig kontroll av absolutt lymfocyttall anbefales ved verdier under nedre grense for normalområdet. Ytterligere faktorer som kan øke den enkeltes risiko for PML bør vurderes. Lymfocyttallet bør følges opp til det er gjenopprettet. Etter gjenoppretting, og i fravær av andre behandlingsalternativer, bør avgjørelsen om ev. gjenopptak av behandling baseres på klinisk vurdering. MR: Før behandlingsstart bør en MR-undersøkelse fra baseline (vanligvis ikke >3 måneder) foreligge som referanse. Behov for ytterligere MR-skanning bør vurderes iht. nasjonale/lokale anbefalinger. MR-undersøkelser er en del av økt årvåkenhet hos pasienter som anses å ha økt risiko for PML. Ved klinisk mistanke om PML, bør MR utføres umiddelbart til diagnoseformål. PML: Er rapportert. Kan være dødelig eller gi alvorlig nedsatt funksjonsevne. Er sett ved lymfopeni (lymfocyttall under nedre grense for normalområdet). Langvarig moderat til alvorlig lymfopeni ser ut til å øke risiko for PML ved behandling, men risiko kan ikke utelukkes ved mild lymfopeni. Ytterligere risikofaktorer for PML ved lymfopeni: Behandlingsvarighet (PML er sett etter ca. 1-5 års behandling), kraftig reduksjon i CD4+ og spesielt CD8+ T-celler, tidligere immunsuppressiv/immunmodulerende behandling. Det bør vurderes om symptomer indikerer nevrologisk dysfunksjon og om de ev. er typiske for MS eller forenlig med PML. Ved første tegn/symptomer på PML skal behandlingen avbrytes og egnede diagnostiske undersøkelser utføres, inkl. bestemmelse av JCV-DNA i cerebrospinalvæske vha. PCR. Symptomene kan ligne et MS-anfall. Typiske symptomer er varierte, utvikles i løpet av dager til uker og omfatter tiltagende svekkelse i én side av kroppen, klossete bevegelser av armer/ben, synsforstyrrelser, endringer i tanker, hukommelse og orientering som medfører forvirring og personlighetsforandringer. Lege og partner/omsorgsperson bør være spesielt oppmerksom på symptomer som tyder på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til. PML kan kun forekomme ved JCV-infeksjon. Påvirkning av lymfopeni på nøyaktigheten av anti-JCV-antistofftest er ikke undersøkt ved behandling. Negativ anti-JCV-antistofftest (ved normale lymfocyttall) utelukker ikke muligheten for senere JCV-infeksjon. Ved utvikling av PML skal behandlingen seponeres permanent. Tidligere behandling med immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling: Effekt og sikkerhet ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling er ikke undersøkt. Bidrag fra tidligere immunsuppressiv behandling på utvikling av PML er mulig. PML er sett etter tidligere behandling med natalizumab. Risikoen for dette er fastslått, og PML som oppstår etter nylig seponering av natalizumab er ikke nødvendigvis forbundet med lymfopeni. De fleste bekreftede PML-tilfellene ved bruk av Tecfidera er sett etter tidligere immunmodulerende behandling. Ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling bør t1/2 og virkningsmekanisme til den andre behandlingen tas i betraktning for å unngå additiv immuneffekt og samtidig redusere risikoen for å reaktivere MS. Fullstendig blodcelletelling anbefales før og under behandling (se Blod-/laboratorieundersøkelser). Alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon, alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom: Preparatet er ikke undersøkt ved disse tilstandene, og forsiktighet bør utvises. Flushing: Sannsynligvis prostaglandinmediert. En kort behandlingskur med 75 mg acetylsalisylsyre (ASA) uten enterodrasjering kan være gunstig ved uakseptabel flushing, da forekomst og alvorlighetsgrad reduseres. Se Interaksjoner. Ved alvorlige flushing-reaksjoner bør en være oppmerksom på at dette kan være overfølsomhets- eller anafylaktoide reaksjoner. Anafylaksi/anafylaktoide reaksjoner: Er sett, med symptomer som dyspné, hypoksi, hypotensjon, angioødem, utslett og urticaria. Oppstår vanligvis etter 1. dose, men kan oppstå når som helst under behandling. Kan være alvorlige og livstruende. Pasienten skal instrueres om å seponere preparatet og oppsøke lege umiddelbart ved symptomer på anafylaksi. Behandlingen bør ikke restartes. Infeksjoner: Ved utvikling av alvorlig infeksjon bør seponering vurderes og fordel/risiko revurderes før behandling gjenopptas. Pasienten bør anmodes om å rapportere infeksjonssymptomer til lege. Ved alvorlig infeksjon bør ikke behandling initieres før infeksjonen er borte. Ingen økt insidens av alvorlige infeksjoner hos pasienter med lymfocyttall <0,8 × 109/liter eller <0,5 × 109/liter. Ved fortsatt behandling ved moderat til alvorlig langvarig lymfopeni, kan risiko for opportunistiske infeksjoner, inkl. PML, ikke utelukkes. Herpes zoster: Tilfeller er sett (de fleste ikke alvorlige). Alvorlige tilfeller, inkl. disseminert herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, nevrologisk herpes zoster-infeksjon, herpes zoster meningoencefalitt og herpes zoster meningomyelitt er rapportert, og kan oppstå når som helst under behandlingen. Pasienter skal overvåkes for tegn/symptomer på herpes zoster, spesielt ved samtidig lymfopeni. Ved herpes zoster skal egnet behandling gis. Opphold i dimetylfumaratbehandlingen bør vurderes ved alvorlig infeksjon, inntil denne er borte. Fanconis syndrom: Tilfeller er rapportert for dimetylfumarat i kombinasjon med andre fumarsyreestere. Syndromet er vanligvis reversibelt, og tidlig diagnostisering og seponering av dimetylfumarat er viktig for å forhindre nedsatt nyrefunksjon og osteomalasi. Viktigste tegn: Proteinuri, glukosuri (med normalt blodsukkernivå), hyperaminosyreuri og fosfaturi (mulig samtidig med hypofosfatemi). Ved progresjon kan symptomer som polyuri, polydipsi og proksimal muskelsvakhet oppstå, og i sjeldne tilfeller hypofosfatemisk osteomalasi med ikke-lokalisert bensmerte, økt alkalisk fosfatase i serum og stressfrakturer. Syndromet kan forekomme uten økt kreatininnivå eller lav GFR. Ved uklare symptomer bør Fanconis syndrom overveies og hensiktsmessige undersøkelser utføres.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Ingen/begrenset mengde data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, og preparatet anbefales ikke under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker egnet prevensjon. Skal bare brukes under graviditet hvis strengt nødvendig, og dersom potensiell fordel av behandlingen oppveier potensiell risiko for fosteret.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må avgjøres om ammingen skal opphøre eller behandlingen skal avsluttes. Fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren bør tas i betraktning.
Fertilitet: Prekliniske studier tyder ikke på økt risiko for redusert fertilitet.
Bivirkninger
De vanligste bivirkningene, flushing og gastrointestinale bivirkninger, begynner vanligvis tidlig i behandlingen (1. måned), og kan hos noen gjenta seg under hele behandlingen. De fleste tilfellene er av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Tolerabiliteten kan økes ved samtidig matinntak.
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Vanlige | Leukopeni, lymfopeni |
| Mindre vanlige | Trombocytopeni |
| Gastrointestinale | |
| Svært vanlige | Abdominalsmerte, diaré, kvalme, øvre abdominalsmerte |
| Vanlige | Dyspepsi, gastritt, gastrointestinal lidelse, oppkast |
| Generelle | |
| Vanlige | Varmefølelse |
| Hud | |
| Vanlige | Erytem, kløe, utslett |
| Immunsystemet | |
| Mindre vanlige | Overfølsomhet |
| Ukjent frekvens | Anafylaktisk reaksjon, angioødem, dyspné, hypoksi, hypotensjon |
| Infeksiøse | |
| Vanlige | Gastroenteritt |
| Ukjent frekvens | Herpes zoster, progressiv multifokal leukoencefalopati |
| Kar | |
| Svært vanlige | Flushing |
| Vanlige | Hetetokter |
| Lever/galle | |
| Vanlige | Økt ALAT, økt ASAT |
| Ukjent frekvens | Legemiddelindusert leverskade |
| Nevrologiske | |
| Vanlige | Svie |
| Nyre/urinveier | |
| Vanlige | Proteinuri |
| Undersøkelser | |
| Svært vanlige | Ketonuri |
| Vanlige | Albumin i urinen, redusert antall hvite blodceller |
De vanligste bivirkningene, flushing og gastrointestinale bivirkninger, begynner vanligvis tidlig i behandlingen (1. måned), og kan hos noen gjenta seg under hele behandlingen. De fleste tilfellene er av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Tolerabiliteten kan økes ved samtidig matinntak.
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Gastrointestinale | Abdominalsmerte, diaré, kvalme, øvre abdominalsmerte |
| Kar | Flushing |
| Undersøkelser | Ketonuri |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Leukopeni, lymfopeni |
| Gastrointestinale | Dyspepsi, gastritt, gastrointestinal lidelse, oppkast |
| Generelle | Varmefølelse |
| Hud | Erytem, kløe, utslett |
| Infeksiøse | Gastroenteritt |
| Kar | Hetetokter |
| Lever/galle | Økt ALAT, økt ASAT |
| Nevrologiske | Svie |
| Nyre/urinveier | Proteinuri |
| Undersøkelser | Albumin i urinen, redusert antall hvite blodceller |
| Mindre vanlige | |
| Blod/lymfe | Trombocytopeni |
| Immunsystemet | Overfølsomhet |
| Ukjent frekvens | |
| Immunsystemet | Anafylaktisk reaksjon, angioødem, dyspné, hypoksi, hypotensjon |
| Infeksiøse | Herpes zoster, progressiv multifokal leukoencefalopati |
| Lever/galle | Legemiddelindusert leverskade |
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: I samsvar med bivirkningsprofilen.
Behandling: Symptomatisk og støttende som klinisk indisert.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Ikke fullstendig klarlagt. Antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper. Prekliniske studier indikerer at farmakodynamiske effekter hovedsakelig er mediert gjennom aktivering av transkripsjonsveien via Nrf2 (erytroid transkripsjonsfaktor 2). Dimetylfumarat oppregulerer Nrf2-avhengige antioksidantgener hos pasienter (f.eks. NAD(P)H‑dehydrogenase, kinon 1; NQO1). Dimetylfumarat og hovedmetabolitten monometylfumarat gir betydelig redusert immuncelleaktivering og påfølgende frigjøring av proinflammatoriske cytokiner, som respons på inflammatoriske stimuli i prekliniske modeller. Hos psoriasispasienter påvirkes lymfocyttfenotyper ved nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (TH1, TH17), og i retning antiinflammatorisk produksjon (TH2). Lymfocyttall reduseres med gjennomsnittlig 30% det 1. året, med et påfølgende platå.
Absorpsjon: Tmax 2-2,5 timer. Etter 240 mg 2 ganger daglig er Cmax 1,72 mg/liter og AUC 8,02 timer × mg/liter. Samlet øker Cmax og AUC ca. doseproporsjonalt i området 120-360 mg.
Proteinbinding: 27-40%.
Fordeling: Tilsynelatende Vd etter inntak av 240 mg er 60-90 liter.
Halveringstid: Ca. 1 time. Vanligvis ikke gjenværende monometylfumarat i sirkulasjonen etter 24 timer.
Utskillelse: 60% elimineres ved ekspirasjon av CO2. Ca.16% via nyrene, 0,9% via feces. <0,1% uendret i urin.
Sist endret: 21.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
11/2020