Tecfidera

Biogen


Middel mot multippel sklerose.

L04A X07 (Dimetylfumarat)



ENTEROKAPSLER, harde 120 mg og 240 mg: Hver kapsel inneh.: Dimetylfumarat 120 mg, resp. 240 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Briljantblå FCF (E 133), gult og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av voksne med relapserende-remitterende (attakkvis) multippel sklerose (se SPC for viktig informasjon vedrørende populasjoner der effekten er klarlagt).

Dosering

Behandling bør initieres under tilsyn av lege med erfaring i behandling av multippel sklerose (MS). Startdose: 120 mg 2 ganger daglig. Etter 7 dager skal dosen økes til anbefalt vedlikeholdsdose på 240 mg 2 ganger daglig. Midlertidig dosereduksjon til 120 mg 2 ganger daglig kan redusere forekomsten av flushing og gastrointestinale bivirkninger. Anbefalt vedlikeholdsdose 240 mg 2 ganger daglig bør gjenopptas innen 1 måned.
Glemt dose: Dobbel dose skal ikke tas. Glemt dose skal kun tas hvis det blir ≥4 timer mellom dosene, ellers vente til neste planlagte dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever- og nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Barn og ungdom: 10-18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis. <10 år: Ikke relevant ved godkjent indikasjon. Eldre: Begrensede data. Ingen dosejustering anses nødvendig.
Administrering: Tas med mat. Skal svelges hele med litt vann. Kapselen eller innholdet skal ikke knuses, deles, oppløses, suges eller tygges.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Forsiktighetsregler

Blod-/laboratorieundersøkelser: Endringer i laboratorietester for nyrefunksjon er sett, klinisk betydning er ukjent. Vurdering av nyrefunksjon (f.eks. kreatinin, blodureanitrogen, urinanalyse) anbefales før behandlingsstart, etter 3 og 6 måneder, deretter hver 6.‑12. måned og når klinisk indisert. Legemiddelindusert leverskade, inkl. økte leverenzymer (≥3 × øvre grense for normalområdet (ULN)) og forhøyet totalt bilirubin (≥2 × ULN) kan oppstå, enten umiddelbart eller etter flere uker eller mer. Opphører etter seponering. Vurdering av aminotransferaser (f.eks. ALAT, ASAT) og totalt bilirubin i serum anbefales før behandlingsstart og under behandling når klinisk indisert. Lymfopeni: Kan utvikles. Før behandlingsstart skal ny fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres. Ved lymfocyttall under normalområdet bør en grundig vurdering av mulige årsaker fullføres før behandlingsstart. Ingen erfaring ved allerede lave lymfocyttall, og forsiktighet bør utvises. Behandling bør ikke innledes ved alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 109/liter). Etter behandlingsstart skal fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres hver 3. måned. Pga. økt risiko for PML anbefales økt årvåkenhet ved lymfopeni: Behandling bør seponeres ved langvarig alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 109/liter i >6 måneder), nytte-/risikoforholdet bør revurderes ved vedvarende moderat redusert absolutt lymfocyttall (≥0,5 × 109/liter og <0,8 × 109/liter i >6 måneder), regelmessig kontroll av absolutt lymfocyttall anbefales ved verdier under nedre grense for normalområdet. Ytterligere faktorer som kan øke den enkeltes risiko for PML bør vurderes. Lymfocyttallet bør følges opp til det er gjenopprettet. Etter gjenoppretting, og i fravær av andre behandlingsalternativer, bør avgjørelsen om ev. gjenopptak av behandling baseres på klinisk vurdering. MR: Før behandlingsstart bør en MR-undersøkelse fra baseline (vanligvis ikke >3 måneder) foreligge som referanse. Behov for ytterligere MR-skanning bør vurderes iht. nasjonale/lokale anbefalinger. MR-undersøkelser er en del av økt årvåkenhet hos pasienter som anses å ha økt risiko for PML. Ved klinisk mistanke om PML, bør MR utføres umiddelbart til diagnoseformål. PML: Er rapportert. Kan være dødelig eller gi alvorlig nedsatt funksjonsevne. Er sett ved lymfopeni (lymfocyttall under nedre grense for normalområdet). Langvarig moderat til alvorlig lymfopeni ser ut til å øke risiko for PML ved behandling, men risiko kan ikke utelukkes ved mild lymfopeni. Ytterligere risikofaktorer for PML ved lymfopeni: Behandlingsvarighet (PML er sett etter ca. 1-5 års behandling), kraftig reduksjon i CD4+ og spesielt CD8+ T-celler, tidligere immunsuppressiv/immunmodulerende behandling. Det bør vurderes om symptomer indikerer nevrologisk dysfunksjon og om de ev. er typiske for MS eller forenlig med PML. Ved første tegn/symptomer på PML skal behandlingen avbrytes og egnede diagnostiske undersøkelser utføres, inkl. bestemmelse av JCV-DNA i cerebrospinalvæske vha. PCR. Symptomene kan ligne et MS-anfall. Typiske symptomer er varierte, utvikles i løpet av dager til uker og omfatter tiltagende svekkelse i én side av kroppen, klossete bevegelser av armer/ben, synsforstyrrelser, endringer i tanker, hukommelse og orientering som medfører forvirring og personlighetsforandringer. Lege og partner/omsorgsperson bør være spesielt oppmerksom på symptomer som tyder på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til. PML kan kun forekomme ved JCV-infeksjon. Påvirkning av lymfopeni på nøyaktigheten av anti-JCV-antistofftest er ikke undersøkt ved behandling. Negativ anti-JCV-antistofftest (ved normale lymfocyttall) utelukker ikke muligheten for senere JCV-infeksjon. Ved utvikling av PML skal behandlingen seponeres permanent. Tidligere behandling med immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling: Effekt og sikkerhet ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling er ikke undersøkt. Bidrag fra tidligere immunsuppressiv behandling på utvikling av PML er mulig. PML er sett etter tidligere behandling med natalizumab. Risikoen for dette er fastslått, og PML som oppstår etter nylig seponering av natalizumab er ikke nødvendigvis forbundet med lymfopeni. De fleste bekreftede PML-tilfellene ved bruk av Tecfidera er sett etter tidligere immunmodulerende behandling. Ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling bør t1/2 og virkningsmekanisme til den andre behandlingen tas i betraktning for å unngå additiv immuneffekt og samtidig redusere risikoen for å reaktivere MS. Fullstendig blodcelletelling anbefales før og under behandling (se Blod-/laboratorieundersøkelser). Alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon, alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom: Preparatet er ikke undersøkt ved disse tilstandene, og forsiktighet bør utvises. Flushing: Sannsynligvis prostaglandinmediert. En kort behandlingskur med 75 mg acetylsalisylsyre (ASA) uten enterodrasjering kan være gunstig ved uakseptabel flushing, da forekomst og alvorlighetsgrad reduseres. Se Interaksjoner. Ved alvorlige flushing-reaksjoner bør en være oppmerksom på at dette kan være overfølsomhets- eller anafylaktoide reaksjoner. Anafylaksi/anafylaktoide reaksjoner: Er sett, med symptomer som dyspné, hypoksi, hypotensjon, angioødem, utslett og urticaria. Oppstår vanligvis etter 1. dose, men kan oppstå når som helst under behandling. Kan være alvorlige og livstruende. Pasienten skal instrueres om å seponere preparatet og oppsøke lege umiddelbart ved symptomer på anafylaksi. Behandlingen bør ikke restartes. Infeksjoner: Ved utvikling av alvorlig infeksjon bør seponering vurderes og fordel/risiko revurderes før behandling gjenopptas. Pasienten bør anmodes om å rapportere infeksjonssymptomer til lege. Ved alvorlig infeksjon bør ikke behandling initieres før infeksjonen er borte. Ingen økt insidens av alvorlige infeksjoner hos pasienter med lymfocyttall <0,8 × 109/liter eller <0,5 × 109/liter. Ved fortsatt behandling ved moderat til alvorlig langvarig lymfopeni, kan risiko for opportunistiske infeksjoner, inkl. PML, ikke utelukkes. Herpes zoster: Tilfeller er sett (de fleste ikke alvorlige). Alvorlige tilfeller, inkl. disseminert herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, nevrologisk herpes zoster-infeksjon, herpes zoster meningoencefalitt og herpes zoster meningomyelitt er rapportert, og kan oppstå når som helst under behandlingen. Pasienter skal overvåkes for tegn/symptomer på herpes zoster, spesielt ved samtidig lymfopeni. Ved herpes zoster skal egnet behandling gis. Opphold i dimetylfumaratbehandlingen bør vurderes ved alvorlig infeksjon, inntil denne er borte. Fanconis syndrom: Tilfeller er rapportert for dimetylfumarat i kombinasjon med andre fumarsyreestere. Syndromet er vanligvis reversibelt, og tidlig diagnostisering og seponering av dimetylfumarat er viktig for å forhindre nedsatt nyrefunksjon og osteomalasi. Viktigste tegn: Proteinuri, glukosuri (med normalt blodsukkernivå), hyperaminosyreuri og fosfaturi (mulig samtidig med hypofosfatemi). Ved progresjon kan symptomer som polyuri, polydipsi og proksimal muskelsvakhet oppstå, og i sjeldne tilfeller hypofosfatemisk osteomalasi med ikke-lokalisert bensmerte, økt alkalisk fosfatase i serum og stressfrakturer. Syndromet kan forekomme uten økt kreatininnivå eller lav GFR. Ved uklare symptomer bør Fanconis syndrom overveies og hensiktsmessige undersøkelser utføres.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Preparatet er ikke undersøkt i kombinasjon med antineoplastisk eller immunsuppressiv behandling, og forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering. Samtidig behandling av anfall med en kort kur med i.v. kortikosteroider er ikke forbundet med klinisk relevant økning i infeksjoner. Samtidig administrering av ikke-levende vaksiner iht. nasjonalt vaksineringsprogram kan vurderes. Levende vaksiner kan gi økt risiko for klinisk infeksjon, og bør ikke gis under behandling med mindre nytten av vaksinering oppveier potensiell risiko for infeksjon, og bare i unntakstilfeller. Samtidig bruk av andre fumarsyrederivater (topisk eller systemisk) bør unngås. I.m. interferon beta‑1a og glatirameracetat endrer ikke farmakokinetikken til dimetylfumarat. ASA gitt 30 minutter før Tecfidera i hhv. 4 dager og 4 uker, endrer ikke farmakokinetisk profil. Potensiell risiko ved ASA-behandling bør vurderes før samtidig administrering. Kontinuerlig langtidsbruk (>4 uker) av ASA er ikke undersøkt. Samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider, diuretika, NSAID, litium) kan øke potensialet for nyrebivirkninger (f.eks. proteinuri). Inntak av store mengder sterke alkoholholdige drikker (>30 volum%) bør unngås i 1 time før og 1 time etter administrering pga. mulig økt hyppighet av gastrointestinale bivirkninger. Preparatet påvirket ikke effekten av et peroralt antikonseptivum med norgestimat og etinyløstradiol. Interaksjon med perorale antikonseptiva som inneholder progestogener forventes ikke.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen/begrenset mengde data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, og preparatet anbefales ikke under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker egnet prevensjon. Skal bare brukes under graviditet hvis strengt nødvendig, og dersom potensiell fordel av behandlingen oppveier potensiell risiko for fosteret.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må avgjøres om ammingen skal opphøre eller behandlingen skal avsluttes. Fordelene av amming for barnet og fordelene av behandling for moren bør tas i betraktning.
Fertilitet: Prekliniske studier tyder ikke på økt risiko for redusert fertilitet.

 

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene, flushing og gastrointestinale bivirkninger, begynner vanligvis tidlig i behandlingen (1. måned), og kan hos noen gjenta seg under hele behandlingen. De fleste tilfellene er av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Tolerabiliteten kan økes ved samtidig matinntak.

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige Leukopeni, lymfopeni
Mindre vanlige Trombocytopeni
Gastrointestinale
Svært vanlige Abdominalsmerte, diaré, kvalme, øvre abdominalsmerte
Vanlige Dyspepsi, gastritt, gastrointestinal lidelse, oppkast
Generelle
Vanlige Varmefølelse
Hud
Vanlige Erytem, kløe, utslett
Immunsystemet
Mindre vanlige Overfølsomhet
Ukjent frekvens Anafylaktisk reaksjon, angioødem, dyspné, hypoksi, hypotensjon
Infeksiøse
Vanlige Gastroenteritt
Ukjent frekvens Herpes zoster, progressiv multifokal leukoencefalopati
Kar
Svært vanlige Flushing
Vanlige Hetetokter
Lever/galle
Vanlige Økt ALAT, økt ASAT
Ukjent frekvens Legemiddelindusert leverskade
Nevrologiske
Vanlige Svie
Nyre/urinveier
Vanlige Proteinuri
Undersøkelser
Svært vanlige Ketonuri
Vanlige Albumin i urinen, redusert antall hvite blodceller

De vanligste bivirkningene, flushing og gastrointestinale bivirkninger, begynner vanligvis tidlig i behandlingen (1. måned), og kan hos noen gjenta seg under hele behandlingen. De fleste tilfellene er av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Tolerabiliteten kan økes ved samtidig matinntak.

Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale Abdominalsmerte, diaré, kvalme, øvre abdominalsmerte
Kar Flushing
Undersøkelser Ketonuri
Vanlige
Blod/lymfe Leukopeni, lymfopeni
Gastrointestinale Dyspepsi, gastritt, gastrointestinal lidelse, oppkast
Generelle Varmefølelse
Hud Erytem, kløe, utslett
Infeksiøse Gastroenteritt
Kar Hetetokter
Lever/galle Økt ALAT, økt ASAT
Nevrologiske Svie
Nyre/urinveier Proteinuri
Undersøkelser Albumin i urinen, redusert antall hvite blodceller
Mindre vanlige
Blod/lymfe Trombocytopeni
Immunsystemet Overfølsomhet
Ukjent frekvens
Immunsystemet Anafylaktisk reaksjon, angioødem, dyspné, hypoksi, hypotensjon
Infeksiøse Herpes zoster, progressiv multifokal leukoencefalopati
Lever/galle Legemiddelindusert leverskade

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: I samsvar med bivirkningsprofilen.
Behandling: Symptomatisk og støttende som klinisk indisert.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Ikke fullstendig klarlagt. Antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper. Prekliniske studier indikerer at farmakodynamiske effekter hovedsakelig er mediert gjennom aktivering av transkripsjonsveien via Nrf2 (erytroid transkripsjonsfaktor 2). Dimetylfumarat oppregulerer Nrf2-avhengige antioksidantgener hos pasienter (f.eks. NAD(P)H‑dehydrogenase, kinon 1; NQO1). Dimetylfumarat og hovedmetabolitten monometylfumarat gir betydelig redusert immuncelleaktivering og påfølgende frigjøring av proinflammatoriske cytokiner, som respons på inflammatoriske stimuli i prekliniske modeller. Hos psoriasispasienter påvirkes lymfocyttfenotyper ved nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (TH1, TH17), og i retning antiinflammatorisk produksjon (TH2). Lymfocyttall reduseres med gjennomsnittlig 30% det 1. året, med et påfølgende platå.
Absorpsjon: Tmax 2-2,5 timer. Etter 240 mg 2 ganger daglig er Cmax 1,72 mg/liter og AUC 8,02 timer × mg/liter. Samlet øker Cmax og AUC ca. doseproporsjonalt i området 120-360 mg.
Proteinbinding: 27-40%.
Fordeling: Tilsynelatende Vd etter inntak av 240 mg er 60-90 liter.
Halveringstid: Ca. 1 time. Vanligvis ikke gjenværende monometylfumarat i sirkulasjonen etter 24 timer.
Metabolisme: Dimetylfumarat metaboliseres i stor grad. Gjennomgår rask presystemisk hydrolyse vha. esteraser og omdannes til den aktive hovedmetabolitten monometylfumarat. Videre metabolisme via trikarboksylsyresyklus.
Utskillelse: 60% elimineres ved ekspirasjon av CO2. Ca.16% via nyrene, 0,9% via feces. <0,1% uendret i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 30°C. Oppbevar blisterpakningene i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Tecfidera, ENTEROKAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
120 mg 14 stk. (blister)
392438
H-resept
-
1681,60 C
240 mg 56 stk. (blister)
400574
H-resept
Byttegruppe
12116,00 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 21.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

11/2020