Antidiabetikum, inkl. SGLT2-hemmer.

A10B D20 (Empagliflozin, Metformin)



TABLETTER, filmdrasjerte 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg og 12,5 mg/1000 mg: Hver tablett inneh.: Empagliflozin 5 mg, resp. 12,5 mg, metforminhydroklorid 850 mg, resp. 1000 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: 5 mg/850 mg og 5 mg/1000 mg: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 12,5 mg/1000 mg: Rødt og svart jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Tilleggsbehandling til diett og mosjon hos voksne med diabetes mellitus type 2. Brukes hos pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med maks. tolerert dose metformin alene, i kombinasjon med andre legemidler til behandling av diabetes hos pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med metformin og disse legemidlene, eller hos pasienter som allerede får behandling med kombinasjonen av empagliflozin og metformin som separate tabletter. Se SPC for informasjon om kombinasjoner, effekt på glykemisk kontroll, kardiovaskulære hendelser og populasjoner som er studert.

Dosering

Anbefalt dose er 1 tablett 2 ganger daglig. Tilpasses individuelt iht. pågående behandlingsregime, effekt og tolerabilitet, uten å overstige maks. anbefalt metformindose.
Voksne som er utilstrekkelig kontrollert med metformin (enten alene eller i kombinasjon med andre legemidler til behandling av diabetes): Empagliflozin 5 mg 2 ganger daglig samt pågående metformindose. Hos pasienter som tolererer 10 mg empagliflozin, kan dosen økes til 25 mg daglig ved behov. I kombinasjon med sulfonylurea og/eller insulin, kan en lavere dose av sulfonylurea og/eller insulin vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi.
Voksne som går over fra separat behandling med empagliflozin og metformin: Samme daglige dose som allerede tas av empagliflozin og metformin eller den nærmeste behandlingsmessig riktige dosen av metformin.
Glemt dose: Uteglemt dose tas så snart pasienten husker det. Det må ikke tas dobbelt dose i løpet av én dag.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Skal ikke brukes. Nedsatt nyrefunksjon: GFR bør måles før behandlingsoppstart, deretter minst 1 gang pr. år. Ved økt risiko for ytterligere nedsatt nyrefunksjon og hos eldre, bør nyrefunksjonen undersøkes hyppigere, f.eks. hver 3.-6. måned. Dosering ved nedsatt nyrefunksjon:

GFR (ml/minutt)

Metformin

Empagliflozin

60-89

Maks. 3000 mg/dag. Dosereduksjon
kan vurderes i forhold til sviktende
nyrefunksjon.

Maks. 25 mg/dag.

45-59

Maks. 2000 mg/dag, startdosen skal
ikke være >1000 mg.

Empagliflozin bør ikke startes opp.
Doseringen bør justeres til eller holdes på en maks. dose på 10 mg/dag.

30-44

Maks. 1000 mg/dag, startdosen skal
ikke være >500 mg.

Anbefales ikke.

<30

Kontraindisert.

Anbefales ikke.

Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen data. Eldre: Brukes med forsiktighet. Nyrefunksjon og risiko for volumdeplesjon bør vurderes, se Forsiktighetsregler. Bør ikke brukes av eldre >85 år, pga. begrenset klinisk erfaring.
Administrering: Skal tas 2 ganger daglig til mat (for å redusere gastrointestinale bivirkninger). Pasienten skal fortsette med sin diett. Skal svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Enhver type akutt metabolsk acidose (som laktacidose, diabetisk ketoacidose). Diabetisk prekoma. Alvorlig nyresvikt (GFR <30 ml/minutt). Akutte tilstander som kan endre nyrefunksjonen: Dehydrering, alvorlig infeksjon, sjokk. Sykdom som kan gi vevshypoksi (spesielt akutt sykdom eller forverring av kronisk sykdom): Dekompensert hjertesvikt, respirasjonssvikt, nylig hjerteinfarkt, sjokk. Nedsatt leverfunksjon, akutt alkoholforgiftning, alkoholisme.

Forsiktighetsregler

Diabetisk ketoacidose (DKA): Sjeldne, inkl. livstruende og fatale tilfeller av DKA er rapportert hos pasienter behandlet med SGLT2‑hemmere, inkl. empagliflozin. I flere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økte blodglukoseverdier (<14 mmol/liter). Risikoen for DKA må vurderes ved uspesifikke symptomer som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienter skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose dersom slike symptomer oppstår, uavhengig av blodglukosenivå. Ved mistenkt eller diagnostisert DKA skal empagliflozin seponeres umiddelbart. Behandling skal avbrytes ved større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige sykdommer. Overvåkning av ketoner (måling i blod fremfor urin) anbefales. Behandlingen kan gjenopptas når ketonverdiene er normale og pasientens tilstand er stabilisert. Før oppstart med empagliflozin skal pasientens anamnese evalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose (se SPC for utfyllende informasjon). SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Reoppstart av behandling med SGLT2‑hemmere hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2‑hemmer anbefales ikke, med mindre en annen klar utløsende faktor er påvist og løst. Skal ikke brukes til behandling av diabetes type 1 siden data har vist økt forekomst av DKA hos diabetes type 1-pasienter som får empagliflozin i tillegg til insulin. Laktacidose: Kan forekomme pga. akkumulering av metformin, spesielt ved akutt forverring av nyrefunksjonen. Ved ev. dehydrering bør preparatet seponeres midlertidig og helsepersonell kontaktes. Særlig forsiktighet utvises i situasjoner hvor nyrefunksjonen kan svekkes, f.eks. ved behandlingsoppstart av antihypertensiver, diuretika eller NSAID. Andre risikofaktorer for laktacidose er høyt alkoholinntak, leverinsuffisiens, utilstrekkelig kontrollert diabetes, ketose, langvarig faste, enhver tilstand forbundet med hypoksi, og samtidig bruk av legemidler som kan gi laktacidose. Pasient og omsorgsperson skal informeres om risikoen for laktacidose. Ved symptomer på laktacidose skal preparatet seponeres og medisinsk hjelp oppsøkes umiddelbart. Nyrefunksjon: Effekt av empagliflozin reduseres ved nedsatt nyrefunksjon. GFR bør måles før behandlingsoppstart og deretter regelmessig, se Dosering. Preparatet bør seponeres midlertidig ved tilstander som endrer nyrefunksjonen. Hjertefunksjon: Pasienter med hjertesvikt har større risiko for hypoksi og nedsatt nyrefunksjon. Synjardy kan brukes ved stabil kronisk hjertesvikt når hjerte- og nyrefunksjonen monitoreres regelmessig. Lever: Leverskade er rapportert for empagliflozin. Årsakssammenheng er ikke fastslått. Ved risiko for volumdeplesjon: Basert på virkningsmekanismen til empagliflozin, kan osmotisk diurese sammen med terapeutisk glukosuri gi en liten blodtrykksreduksjon. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter hvor dette kan utgjøre en risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, hos pasienter på antihypertensiv behandling med tidligere hypotensjon eller pasienter >75 år). Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes inntil væsketapet er korrigert. Urinveisinfeksjon: Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved komplisert urinveisinfeksjon. Nekrotiserende fasciitt av perineum (Fourniers gangren): En sjelden men alvorlig og potensielt livstruende infeksjon, er rapportert hos pasienter som bruker SGLT2-hemmere. Urogenital infeksjon eller perineal abscess kan innlede nekrotiserende fasciitt. Pasienten bør rådes til å oppsøke lege umiddelbart ved smerter, ømhet, erytem eller hevelse i genital- eller perinealområdet, fulgt av feber eller sykdomsfølelse. Hvis Fourniers gangren mistenkes, bør preparatet seponeres og behandling iverksettes umiddelbart (inkl. antibiotika og kirurgisk behandling). Amputasjon av underekstremiteter: Økt forekomst av amputasjoner av underekstremiteter (hovedsakelig tær) er sett i pågående langtidsstudier med en annen SGLT2‑hemmer. Det er ukjent om dette utgjør en klasseeffekt. For å redusere risikoen skal pasienten veiledes om rutinemessig forebyggende fotpleie. Hjertesvikt: Begrenset erfaring ved NYHA klasse I‑II, ingen erfaring ved NYHA klasse III‑IV. Undersøkelser/kirurgi: Preparatet må seponeres før eller ved start av undersøkelse med jodholdig kontrastmiddel, og før kirurgi under generell, spinal eller epidural anestesi, og gjenopptas tidligst 48 timer etter undersøkelse eller inngrep, og kun ved stabil nyrefunksjon. Pga. virkningsmekanismen til empagliflozin vil det testes positivt for glukose i urinen. Interferens med 1,5-AG-test: Overvåkning av glykemisk kontroll ved bruk av 1,5-AG-test er ikke anbefalt, da resultatene er upålitelige til vurdering av glykemisk kontroll hos pasienter som tar SGLT2-hemmere. Alternative metoder anbefales.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Empagliflozin: Kan øke diuretisk effekt av tiazid og loopdiuretika og øke risiko for dehydrering og hypotensjon. Samtidig bruk med insulin eller insulinstimulerende legemidler, som sulfonylurea, kan øke risikoen for hypoglykemi, og lavere dose av insulin eller insulinstimulerende legemiddel kan være nødvendig. In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. Empagliflozin er substrat for P-gp, BCRP, opptakstransportørene OAT3, OATP1B1 og OATP1B3, men ikke OAT1 og OCT2. Effekt av UGT-induksjon på empagliflozin er ikke undersøkt. Samtidig bruk med kjente UGT-induktorer anbefales ikke pga. mulig risiko for redusert effekt. Studier på UGT-inhibitorer har ikke vist klinisk relevante interaksjoner. Interaksjonsstudier tyder på at farmakokinetikken til empagliflozin ikke påvirkes av samtidig bruk av metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid og hydroklortiazid, og at empagliflozin ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoksin, diuretika og orale prevensjonsmidler. Metformin: Alkoholforgiftning er forbundet med økt risiko for laktacidose, spesielt ved faste, underernæring/feilernæring eller nedsatt leverfunksjon. Metformin er substrat for de organiske kationtransportørene OCT1 og OCT2. OCT1-hemmere (som verapamil) kan redusere effekten av metformin, OCT1-induktorer (som rifampicin) kan øke gastrointestinal absorpsjon og effekt av metformin. OCT2-hemmere (som cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) kan redusere renal eliminasjon av metformin og føre til økt plasmakonsentrasjon av metformin. Både OCT1- og OCT2-hemmere (som krizotinib, olaparib) kan endre effekt og renal eliminasjon av metformin. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk, spesielt ved nedsatt nyrefunksjon, da plasmakonsentrasjonen av metformin kan øke. Om nødvendig kan dosejustering av metformin overveies da OCT-hemmere/induktorer kan endre effekten av metformin. Samtidig bruk av jodholdige kontrastmidler skal unngås, se Forsiktighetsregler. Nøye overvåkning av nyrefunksjonen ved oppstart og samtidig bruk av NSAID inkl. COX-2-hemmere, ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister og diuretika, spesielt loop-diuretika. Glukokortikoider, β2-agonister og diuretika har egen hyperglykemisk aktivitet. Pasienten bør informeres og blodsukkermålinger gjøres hyppigere, spesielt ved behandlingsstart. Dosejustering kan være nødvendig under behandling og ved seponering.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier med empagliflozin har vist negativ effekt på postnatal utvikling, men ingen skadelig effekt på tidlig fosterutvikling. Dyrestudier med kombinasjonen empagliflozin/metformin eller metformin monoterapi har vist reproduksjonstoksisitet kun ved høyere doser metformin. Bør ikke brukes under graviditet. Behandling med insulin kan vurderes isteden.
Amming: Metformin utskilles i morsmelk, ingen data for empagliflozin. Begge substanser utskilles i melk hos dyr. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Bør ikke brukes ved amming.
Fertilitet: Effekt på human fertilitet er ukjent. Dyrestudier indikerer ingen påvirkning.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, magesmerte, oppkast, redusert appetitt
Hud
VanligePruritus (generell), utslett
Mindre vanligeUrticaria
Svært sjeldneErytem
Immunsystemet
Ukjent frekvensAngioødem
Infeksiøse
VanligeUrinveisinfeksjon (inkl. pyelonefritt, urosepsis)
Vaginal candidiasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner
Ukjent frekvensNekrotiserende fasciitt av perineum (Fourniers gangren)
Kar
Mindre vanligeHypovolemi
Lever/galle
Svært sjeldneHepatitt, unormal leverfunksjonstest
Nevrologiske
VanligeDysgeusi
Nyre/urinveier
VanligeØkt urinering
Mindre vanligeDysuri
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin
VanligeTørste
SjeldneDiabetisk ketoacidose
Svært sjeldneLaktacidose, vitamin B12-mangel
Undersøkelser
VanligeØkte serumlipider
Mindre vanligeØkt hematokrit, økt serumkreatinin/redusert GFR
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, kvalme, magesmerte, oppkast, redusert appetitt
Stoffskifte/ernæringHypoglykemi ved kombinasjon med sulfonylurea eller insulin
Vanlige
HudPruritus (generell), utslett
InfeksiøseUrinveisinfeksjon (inkl. pyelonefritt, urosepsis)
Vaginal candidiasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner
NevrologiskeDysgeusi
Nyre/urinveierØkt urinering
Stoffskifte/ernæringTørste
UndersøkelserØkte serumlipider
Mindre vanlige
HudUrticaria
KarHypovolemi
Nyre/urinveierDysuri
UndersøkelserØkt hematokrit, økt serumkreatinin/redusert GFR
Sjeldne
Stoffskifte/ernæringDiabetisk ketoacidose
Svært sjeldne
HudErytem
Lever/galleHepatitt, unormal leverfunksjonstest
Stoffskifte/ernæringLaktacidose, vitamin B12-mangel
Ukjent frekvens
ImmunsystemetAngioødem
InfeksiøseNekrotiserende fasciitt av perineum (Fourniers gangren)

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Empagliflozin: Enkeltdoser opptil 800 mg gir ingen toksisitet hos friske, og gjentatte daglige doser på opptil 100 mg gir ingen toksisitet hos pasienter med diabetes type 2. Metformin: Massiv overdose metformin kan gi laktacidose.
Behandling: Iht. klinisk status. Laktacidose krever umiddelbar behandling på sykehus. Hemodialyse er mest effektivt for å fjerne laktat og metformin.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Empagliflozin: Reversibel, potent og selektiv, kompetitiv hemmer av natriumglukose-kotransportør 2 (SGLT2). Forbedrer glykemisk kontroll ved diabetes mellitus type 2 ved å redusere renal glukosereabsorpsjon. Uavhengig av betacellefunksjon og insulin, som bidrar til lav risiko for hypoglykemi. Metformin: Reduserer hepatisk glukoseproduksjon ved hemming av glukoneogenesen og glykogenolysen. Øker insulinsensitiviteten og bedrer perifert glukoseopptak og -utnyttelse i muskler. Forsinker glukoseabsorpsjon fra tarmen.
Absorpsjon: Empagliflozin: Hurtig. Tmax 1,5 time. Metformin: Mettbar og ufullstendig. Kinetikken antas å være ikke-lineær. Tmax 2,5 timer. Steady state oppnås innen 24-48 timer. Absolutt biotilgjengelighet av tablett 500 mg eller 850 mg er ca. 50-60% hos friske. Administrering etter matinntak reduserer Cmax og AUC med hhv. 28% og 9% for empagliflozin og 26% og 12% for metformin sammenlignet med fastende tilstand. Funnene anses ikke som klinisk relevante. Pga. metformininnholdet bør tablettene gis sammen med mat.
Proteinbinding: Empagliflozin: Ca. 86%. Metformin: Ubetydelig.
Fordeling: Empagliflozin: Vdss ca. 73,8 liter. Metformin: Gjennomsnittlig Vd 63-276 liter.
Halveringstid: Empagliflozin: Tilsynelatende terminal t1/2 er ca. 12,4 timer og tilsynelatende clearance ca. 10,6 liter/time. Ca. 22% akkumulering ved steady state, mht. AUC i plasma. Metformin: Nyreclearance: >400 ml/minutt. Tilsynelatende terminal t1/2 ca. 6,5 timer. Nedsatt nyrefunksjon reduserer renal clearance proporsjonalt med ClCR med påfølgende forlenget eliminasjon og økt plasmanivå.
Metabolisme: Empagliflozin: In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. Metformin: Ingen metabolitter er identifisert.
Utskillelse: Empagliflozin: Hos friske gjenfinnes 41% i feces (hovedsakelig uendret) og 54% i urin (50% uendret). Metformin: Uendret i urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Synjardy, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
5 mg/850 mg60 stk. (blister)
468130
Blå resept
-
538,10C
180 stk. (blister)
531573
Blå resept
-
1529,60C
5 mg/1000 mg60 stk. (blister)
469086
Blå resept
Byttegruppe
560,40C
180 stk. (blister)
437763
Blå resept
Byttegruppe
1535,80C
12,5 mg/1000 mg60 stk. (blister)
455266
Blå resept
-
560,40C
180 stk. (blister)
060581
Blå resept
-
1535,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 16.10.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

03.09.2020