Spravato

Janssen


Antidepressiv, NMDA-antagonist.

N06A X27 (Esketamin)



NESESPRAY, oppløsning 28 mg: Hver nesespraybeholder (2 sprayer) inneh.: Esketamin 28 mg, sitronsyremonohydrat, dinatriumedetat, natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

I kombinasjon med et SSRI eller SNRI, til voksne med behandlingsresistent klinisk depresjon som ikke har respondert på minst 2 forskjellige behandlinger med antidepressiver i den pågående moderate til alvorlige depressive episoden.

Dosering

Beslutning om å forskrive esketamin skal tas av en psykiater. Administreres av pasienten selv, under direkte tilsyn av helsepersonell. En behandlingsrunde består av nasal administrering og en påfølgende observasjonsperiode. Observasjon både under og etter administrering skal foregå i tilrettelagte kliniske fasiliteter. Etter bedring av depressive symptomer anbefales behandling i minst 6 måneder.
Vurdering før behandling: Før administrering skal blodtrykket måles. Ved forhøyet blodtrykk ved baseline skal risikoen ved kortvarige blodtrykksøkninger og fordelen av behandling vurderes. Skal ikke administreres hvis en økning i blodtrykk eller intrakranielt trykk utgjør en alvorlig risiko. For pasienter med klinisk signifikante eller ustabile kardiovaskulære eller respiratoriske tilstander er det nødvendig med ekstra forholdsregler. Hos disse skal esketamin administreres i lokaler hvor nødvendig utstyr for gjenoppliving, samt helsepersonell med erfaring innen hjerte-lungeredning, er tilgjengelig.
Voksne inkl. eldre: Doseringsanbefalingene er vist i tabell 1 og tabell 2 (eldre ≥65 år). Det anbefales at dosen som tas i slutten av induksjonsfasen opprettholdes i vedlikeholdsfasen. Dosejusteringer bør baseres på effekt og tolerabilitet av foregående dose. I vedlikeholdsfasen bør doseringen individualiseres til laveste frekvens for å opprettholde remisjon/respons.
Tabell 1: Anbefalt dosering hos voksne <65 år:

Induksjonsfase

 

Vedlikeholdsfase

Uke 1-4:
Startdose dag 1: 56 mg
Påfølgende doser: 56 mg eller 84 mg 2 ganger i uken

 

Uke 5-8:
56 mg eller 84 mg 1 gang i uken

Fra uke 9:
56 mg eller 84 mg hver 2. uke eller 1 gang i uken

Tegn på terapeutisk effekt bør evalueres på slutten av induksjonsfasen for å fastslå behov for fortsatt behandling

 

Behov for fortsatt behandling bør revurderes regelmessig

Tabell 2: Anbefalt dosering hos voksne ≥65 år, og voksne med japansk opphav:

Induksjonsfase

 

Vedlikeholdsfase

Uke 1-4:
Startdose dag 1: 28 mg
Påfølgende doser: 28 mg, 56 mg eller 84 mg 2 ganger i uken, alle doseendringer skal være i trinn på 28 mg

 

Uke 5-8:
28 mg, 56 mg eller 84 mg 1 gang i uken, alle doseendringer skal være i trinn på 28 mg

Fra uke 9:
28 mg, 56 mg eller 84 mg hver 2. uke eller 1 gang i uken, alle doseendringer skal være i trinn på 28 mg

Tegn på terapeutisk effekt bør evalueres på slutten av induksjonsfasen for å fastslå behov for fortsatt behandling

 

Behov for fortsatt behandling bør revurderes regelmessig


Anbefalinger for mat- og væskeinntak før administrering: Da noen pasienter kan oppleve kvalme og oppkast etter administrering, bør pasienten rådes til ikke å spise minst 2 timer før, og ikke å drikke væske minst 30 minutter før administrering.
Nasale kortikosteroider eller nasale slimhinneavsvellende midler: Pasienter som trenger et nasalt kortikosteroid eller et nasalt slimhinneavsvellende middel på doseringsdagen bør rådes til å ikke bruke disse legemidlene senere enn 1 time før administrering av esketamin.
Seponering: Seponering av esketamin krever ikke nedtrapping. Risikoen for abstinenssymptomer er lav.
Glemt dose: Dersom 1 eller 2 behandlingsrunder glemmes, bør neste runde gjennomføres på det tidspunkt neste behandling er planlagt å finne sted, basert på nåværende behandlingsfrekvens. Dersom >2 behandlingsrunder er glemt, kan det basert på klinisk vurdering, være aktuelt å justere dosen eller frekvensen.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett (Child-Pugh A) eller moderat (Child-Pugh B) nedsatt leverfunksjon. Maksimaldosen på 84 mg skal imidlertid brukes med forsiktighet ved moderat nedsatt leverfunksjon. Esketamin er ikke undersøkt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), og bruk anbefales ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering er ikke nødvendig ved lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Pasienter i dialyse er ikke undersøkt. Barn og ungdom ≤17 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Bruk er ikke relevant hos barn <7 år ved indikasjonen behandlingsresistent depresjon. Etnisitet: Pasienter av japansk opprinnelse, se tabell 2.
Administrering: Kun til nasal bruk. Etter administrering skal blodtrykket måles på nytt etter ca. 40 minutter, og deretter som klinisk indisert. Pga. fare for sedasjon, dissosiasjon og blodtrykksøkning, skal pasienten overvåkes av helsepersonell inntil pasienten anses klinisk stabil og klar for hjemreise. Nesespraybeholderen er en enhet til engangsbruk som leverer totalt 28 mg esketamin, i 2 sprayer (1 spray pr. nesebor). For å hindre tap av legemiddel skal beholderen ikke aktiveres (primes) før bruk. Den er tiltenkt å administreres av pasienten under tilsyn av helsepersonell, ved bruk av 1 beholder (for en 28 mg dose), 2 beholdere (for en 56 mg dose) eller 3 beholdere (for en 84 mg dose), med 5 minutters hvile mellom bruk av hver enhet. Ved nysing rett etter administering skal det ikke brukes en ny beholder. Bruk av samme nesebor til 2 påfølgende sprayer: Ved administrering i samme nesebor skal det ikke brukes en ny beholder.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Pasienter hvor en økning i blodtrykk eller intrakranielt trykk utgjør en alvorlig risiko: Pasienter med aneurisme (inkl. i intrakraniell, torakal eller abdominal aorta eller i perifere arterielle årer), pasienter med historie med intracerebral blødning, nylig (siste 6 uker) kardiovaskulær hendelse, inkl. hjerteinfarkt.

Forsiktighetsregler

Nevropsykiatriske og motoriske forstyrrelser: Somnolens, sedasjon, dissosiative symptomer, persepsjonsforstyrrelser, svimmelhet, vertigo og angst er sett. Disse effektene kan svekke oppmerksomhet, dømmekraft, tenking, reaksjonstid og motoriske ferdigheter. I hver behandlingsrunde bør pasienten overvåkes under tilsyn av helsepersonell for å vurdere når pasienten anses stabil. Respirasjonshemming: Kan forekomme etter rask i.v. injeksjon av høye doser esketamin brukt til anestesi. Respirasjonshemming er ikke sett ved bruk av nesespray, men sjeldne tilfeller av dyp sedasjon er rapportert. Samtidig bruk av CNS-dempende midler kan øke risikoen for sedasjon. Det er nødvendig med nøye overvåkning for sedasjon og respirasjonshemming. Effekt på blodtrykk: Kan gi en forbigående økning i systolisk og/eller diastolisk blodtrykk som er maksimal ca. 40 minutter etter administrering, og varer ca. 1-2 timer. En betydelig blodtrykksøkning kan oppstå etter enhver behandlingsrunde. Kontraindisert hos pasienter hvor en økning i blodtrykk eller intrakranielt trykk utgjør en alvorlig risiko. Før forskrivning av esketamin bør pasienter med andre kardiovaskulære eller cerebrovaskulære tilstander undersøkes nøye for å fastslå om mulig nytte oppveier risiko. Hos pasienter hvor blodtrykket før administrering anses som forhøyet (som en generell veiledning: >140/90 mm Hg for pasienter <65 år og >150/90 mm Hg for pasienter ≥65 år), bør livsstil og/eller farmakologisk behandling justeres for å redusere blodtrykket før behandlingsoppstart. Hvis blodtrykket er forhøyet før administrering, bør en beslutning om å utsette esketaminbehandling baseres på nytte-/risikobalansen hos den enkelte pasient. Blodtrykket skal måles ca. 40 minutter etter dosering, og deretter som klinisk indisert til verdiene faller. Hvis blodtrykket forblir forhøyet over lengre tid, bør det omgående søkes assistanse fra leger med erfaring med blodtrykksbehandling. Pasienter som får symptomer på hypertensiv krise bør umiddelbart henvises til akuttbehandling. Pasienter med klinisk signifikante eller ustabile kardiovaskulære eller respiratoriske tilstander: Hos disse skal behandling kun startes dersom nytten oppveier risikoen, og administrering skal foregå i lokaler hvor nødvendig utstyr for gjenoppliving, samt helsepersonell med erfaring innen hjerte-lungeredning, er tilgjengelig. Eksempler på tilstander som skal vurderes omfatter, men er ikke begrenset til: Signifikant lungeinsuffisiens, inkl. kols, søvnapné med sykelig fedme (BMI ≥35), ukontrollert brady- eller takyarytmi som gir hemodynamisk ustabilitet, historie med hjerteinfarkt (disse pasientene skal være klinisk stabile og uten hjertesymptomer før administrering), hemodynamisk signifikant hjerteklaffsykdom eller hjertesvikt (NYHA klasse III-IV). Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring: Depresjon er assosiert med økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Risikoen vedvarer til det oppnås signifikant bedring, og pasienten bør derfor følges opp nøye. Generell klinisk erfaring viser at risikoen for selvmord kan øke i de første fasene av bedringen. Pasienter med en historie med selvmordsrelaterte hendelser eller som har betydelig grad av selvmordstanker før behandlingsoppstart, har større risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk. Disse bør derfor følges nøye under behandlingen. Behandlingen, særlig ved høy risiko, bør ledsages av nøye oppfølging, spesielt tidlig i behandlingen og ved doseendringer. Pasienten (og pårørende) bør oppfordres til å være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert atferd eller selvmordstanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og til å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår. Legemiddelmisbruk, avhengighet, abstinens: Individer med historie med legemiddelmisbruk eller avhengighet kan ha større risiko for misbruk/feilbruk av esketamin. Før forskrivning skal risiko for misbruk/feilbruk vurderes, og pasienter som får esketamin skal overvåkes for utvikling av atferd/tilstander relatert til misbruk/feilbruk, inkl. russøkende atferd. Avhengighet og toleranse er sett ved langtidsbruk av ketamin. Hos ketaminavhengige er abstinenssymptomer som sug, angst, skjelving, svetting og palpitasjoner sett ved seponering. Andre risikopopulasjoner: Skal brukes med forsiktighet ved følgende tilstander (disse pasientene bør undersøkes nøye før forskrivning, og behandling skal kun startes dersom nytten oppveier risikoen): Forekomst av eller historie med psykose, forekomst av eller historie med mani eller bipolar lidelse, hypertyreose som er utilstrekkelig behandlet, historie med hjerneskade, hypertensjonsencefalopati, intratekal behandling med ventrikulær shunt eller andre tilstander forbundet med økt intrakranielt trykk. Eldre (≥65 år): Eldre kan ha større risiko for å falle etter mobilisering, og skal derfor overvåkes nøye. Alvorlig nedsatt leverfunksjon: Pga. forventet økt eksponering og manglende klinisk erfaring, er esketamin ikke anbefalt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Levertoksisitet er sett ved kronisk ketaminbruk, og muligheten for en slik effekt som følge av langtidsbruk av esketamin kan derfor ikke utelukkes. Urinveissymptomer: Urinveis- og blæresymptomer er sett. Det anbefales å overvåke for urinveis- og blæresymptomer, og henvise til egnet helsepersonell hvis symptomene vedvarer. Bilkjøring og bruk av maskiner: Stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Somnolens, sedasjon, dissosiative symptomer, persepsjonsforstyrrelser, svimmelhet, vertigo og angst er sett. Før administrering skal pasienten instrueres om å ikke utøve potensielt risikofylte aktiviteter som krever full mental årvåkenhet og motorisk koordinasjon, slik som å føre et kjøretøy eller bruke maskiner, før neste dag etter en god natts søvn.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av CNS-dempende midler (f.eks. benzodiazepiner, opioider, alkohol) kan øke sedasjon, som derfor skal overvåkes nøye. Blodtrykket skal overvåkes nøye ved samtidig bruk av psykostimulantia (f.eks. amfetamin, metylfenidat, modafanil, armodafinil) eller andre legemidler som kan øke blodtrykket (f.eks. xantinderivater, ergometrin, thyreoideahormoner, vasopressin eller MAO-hemmere).

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen/begrensede data. Dyrestudier har vist at ketamin induserer nevrotoksisitet hos fostre i utvikling. En tilsvarende risiko med esketamin kan ikke utelukkes. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Hvis en kvinne blir gravid under behandling, skal behandlingen seponeres og pasienten informeres så snart som mulig om mulig risiko for fosteret og kliniske/terapeutiske alternativer.
Amming: Det er ukjent om esketamin skilles ut i human morsmelk. Data fra dyr har vist utskillelse av esketamin i melk. En risiko for spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Dyrestudier har ikke vist negativ påvirkning på fertilitet og reproduksjonsevne.

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeKvalme, oppkast
VanligeMunntørrhet, oral hypoestesi
Mindre vanligeØkt spyttsekresjon
Generelle
VanligeFøle seg unormal, følelse av kroppstemperaturendringer, følelse av å være beruset
Hjerte
VanligeTakykardi
Hud
VanligeHyperhidrose
Kar
VanligeHypertensjon
Luftveier
VanligeNasal kløe, neseubehag, uttørring av neseslimhinne (inkl. nasal skorpedannelse)
Nevrologiske
Svært vanligeDysgeusi, hodepine, hypoestesi, somnolens, svimmelhet
VanligeDysartri, letargi, parestesi, sedasjon, svekket hukommelse, tremor
Nyre/urinveier
VanligeAkutt vannlatingsbehov, dysuri, pollakisuri
Psykiske
Svært vanligeDissosiasjon
VanligeAgitasjon, angst, derealisasjon, endret tidsoppfatning, eufori, hallusinasjon (inkl. synshallusinasjon), illusjoner, irritabilitet, panikkanfall
Undersøkelser
VanligeØkt blodtrykk
Øre
Svært vanligeVertigo
VanligeHyperakusi, tinnitus
Øye
VanligeTåkesyn
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleKvalme, oppkast
NevrologiskeDysgeusi, hodepine, hypoestesi, somnolens, svimmelhet
PsykiskeDissosiasjon
ØreVertigo
Vanlige
GastrointestinaleMunntørrhet, oral hypoestesi
GenerelleFøle seg unormal, følelse av kroppstemperaturendringer, følelse av å være beruset
HjerteTakykardi
HudHyperhidrose
KarHypertensjon
LuftveierNasal kløe, neseubehag, uttørring av neseslimhinne (inkl. nasal skorpedannelse)
NevrologiskeDysartri, letargi, parestesi, sedasjon, svekket hukommelse, tremor
Nyre/urinveierAkutt vannlatingsbehov, dysuri, pollakisuri
PsykiskeAgitasjon, angst, derealisasjon, endret tidsoppfatning, eufori, hallusinasjon (inkl. synshallusinasjon), illusjoner, irritabilitet, panikkanfall
UndersøkelserØkt blodtrykk
ØreHyperakusi, tinnitus
ØyeTåkesyn
Mindre vanlige
GastrointestinaleØkt spyttsekresjon

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: 112 mg gitt til friske forsøkspersoner ga ingen tegn på toksisitet og/eller negative kliniske utfall, men var forbundet med høyere forekomst av bivirkninger, inkl. svimmelhet, hyperhidrose, somnolens, hypoestesi, følelse av å være unormal, kvalme og oppkast. Livstruende symptomer forventes (basert på erfaring med ketamin gitt i 25 ganger vanlig anestesidose). Kliniske symptomer beskrives som kramper, hjertearytmier og respirasjonsstans. Det er lite sannsynlig at en sammenlignbar supraterapeutisk dose av esketamin er mulig å administrere intranasalt.
Behandling: Muligheten for at flere legemidler er involvert skal overveies. Kliniske symptomer skal behandles. Tett oppfølging og overvåkning skal fortsette til pasienten restitueres.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Esketamin er S-enantiomeren av racemisk ketamin, og er en ikke-selektiv, ikke-kompetitiv antagonist av N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptoren, en ionotrop glutamatreseptor. Ved NMDA-reseptorantagonisme gir esketamin en forbigående økning i glutamatfrisetting, som gir økt stimulering av α-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyrereseptoren (AMPAR), og påfølgende økning av nevrotrop signaldannelse, som kan bidra til gjenopprettelse av synaptisk funksjon i hjerneregionene involvert i reguleringen av humør og emosjonell atferd. Gjenopprettelse av dopaminerg nevrotransmisjon i hjerneregioner som er involvert i belønning og motivasjon, og redusert stimulering av hjerneregioner som er involvert i anhedoni, kan bidra til den raske responsen.
Absorpsjon: Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av 84 mg esketamin administrert som nesespray er ca. 48%. Esketamin absorberes raskt fra neseslimhinnen og kan måles i plasma innen 7 minutter etter en 28 mg dose. Tmax er vanligvis 20-40 minutter etter siste nesespray i en behandlingsrunde. Økning i Cmax og AUC er doseavhengig ved doser på 28 mg, 56 mg og 84 mg. Farmakokinetisk profil er lik etter en enkeltdose og gjentatt dosering, uten akkumulering i plasma, ved administrering 2 ganger i uken.
Proteinbinding: 43-45%, uavhengig av lever- eller nyrefunksjon. Esketamin er ikke et substrat for transportørene P-gp, BCRP eller OATP1B1 eller OATP1B3. Esketamin hemmer ikke disse transportørene eller MATE1 og MATE2-K eller OCT2, OAT1 eller OAT3.
Fordeling: Gjennomsnittlig Vdss for i.v. administrert esketamin er 709 liter.
Halveringstid: Gjennomsnittlig clearance av i.v. administrert esketamin er ca. 89 liter/time. Cmax faller raskt de første timene, deretter mer gradvis. Gjennomsnittlig terminal t1/2 etter nasal administrering er vanligvis 7-12 timer.
Metabolisme: I stor grad i leveren. Primær metabolismevei i humane levermikrosomer er N-demetylering til noresketamin. De viktigste CYP450-enzymene involvert er CYP2B6 og CYP3A4. Andre CYP-enzymer, inkl. CYP2C19 og CYP2C9, bidrar i langt mindre grad. Noresketamin metaboliseres deretter ved CYP-avhengig metabolisme til andre metabolitter, hvorav noen gjennomgår glukuronidering.
Utskillelse: Etter i.v. administrering gjenfinnes ca. 78% og 2%, og etter oral administrering gjenfinnes ca. 86% og 2%, i hhv. urin og feces, hovedsakelig som esketaminmetabolitter. <1% utskilles i urin som uendret legemiddel.

Utleveringsbestemmelser

Skal kun utleveres etter rekvisisjon fra sykehus.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Spravato, NESESPRAY, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
28 mg1 stk. (nesespraybeholder)
432424
H-resept
-
2643,70A
2 stk. (nesespraybeholder)
541206
H-resept
-
5227,40A
3 stk. (nesespraybeholder)
459285
H-resept
-
7811,10A

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 19.08.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

07/2020