Puri-Nethol

Aspen


Cytostatikum, purinanalog.

L01B B02 (Merkaptopurin)



TABLETTER 50 mg: Hver tablett inneh.: Merkaptopurin (6-merkaptopurin) 50 mg, laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Akutt leukemi hos voksne, ungdom og barn. Kan brukes ved akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) og akutt promyelocytisk leukemi (APL)/akutt myelogen leukemi M3 (AML M3).

Dosering

Voksne, ungdom og barn: Dosen styres av streng hematologisk kontroll, og skal nøye tilpasses individuelt i samsvar med anvendt behandlingsprotokoll. Avhengig av behandlingsfasen er start- eller måldosene vanligvis 25-75 mg/m2 kroppsoverflate/dag, men dose og varighet avhenger av type og dosering av andre cytostatika som gis samtidig. Merkaptopurin er brukt i ulike kombinasjonsterapiplaner for akutt leukemi, konsulter derfor preparatomtaler, litteratur og gjeldende behandlingsretningslinjer.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Dosereduksjon må vurderes. Se Forsiktighetsregler. Eldre: Overvåkning av lever- og nyrefunksjon anbefales, og ev. dosereduksjon må vurderes ved nedsatt funksjon. Nedsatt tiopurinmetyltransferase (TPMT)-funksjon: Optimal startdose for pasienter med homozygot TPMT-mangel er ikke fastsatt, se Forsiktighetsregler. Pasienter med NUDT15-variant: Pasienter med nedarvet mutert NUDT15-gen trenger som regel dosereduksjon, spesielt de som er homozygote for NUDT15-varianten, se Forsiktighetsregler.
Tilberedning/Håndtering: Se lokale retningslinjer for cytostatikahåndtering. Alle som håndterer preparatet, må vaske hendene før og etter administrering av en dose, forsiktighet må utvises og engangshansker anbefales. Hvis tabletten kommer i kontakt med hud eller slimhinner, må området vaskes umiddelbart med såpe og vann.
Administrering: Bør tas om kvelden. Skal tas konsekvent på samme måte, med eller uten mat, hver dag. Skal tas minst 1 time før eller 2 timer etter inntak av melk/meieriprodukter. Skal svelges hele med 1 glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses. Bør ikke deles (har delestrek, men hensikten med streken er ikke å dele tabletten i 2 like deler). Ved ev. deling, pga. dosetilpasning, må lokale retningslinjer for cytostatika følges, se Tilberedning/Håndtering.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Potent cytotoksisk legemiddel, og skal bare brukes av lege med erfaring fra slik terapi. Overvåkning: Fullstendig blodtelling må foretas daglig under remisjonsinduksjon. Under vedlikeholdsbehandling skal fullstendig blodtelling, inkl. blodplater, utføres regelmessig. Tettere oppfølging ved høye doser, eller ved alvorlig nyre- og/eller leversykdom. Hematologisk overvåkning anbefales også ved bytte mellom ulike formuleringer av merkaptopurin. Leukocytt- og trombocyttallet fortsetter å synke etter seponering. Seponeres øyeblikkelig ved første tegn på unormalt store fall i verdiene. Benmargssuppresjon er reversibel ved seponering i tide. I remisjonsinduksjon, ved akutt myelogen leukemi, forekommer det at pasienten må leve en periode med relativ benmargsaplasi, og det er viktig at egnede støttende ressurser er tilgjengelig. Dosereduksjon av merkaptopurin kan være nødvendig ved samtidig administrering av andre legemidler hvor primær eller sekundær toksisitet er myelosuppresjon. Nedsatt tiopurinmetyltransferase (TPMT)-funksjon: Individer med medfødt mangel på enzymet TPMT, som er uvanlig følsomme for merkaptopurins myelosuppressive effekt, skal behandles med forsiktighet. Disse pasientene er spesielt utsatt for å utvikle rask benmargsdepresjon. Dette kan forverres ved samtidig bruk av legemidler som hemmer TPMT. Pasienter med NUDT15-variant: Nedarvet mutert NUDT15-gen gir økt risiko for alvorlig merkaptopurintoksisitet, f.eks. tidlig leukopeni og alopesi, og krever som regel dosereduksjon. Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk variasjon på ca. 10%, 4%, 0,2% og 0% hos hhv. personer med øst-asiatisk, spansk, europeisk og afrikansk opphav. Genotypisk testing av NUDT15-varianter kan overveies før behandlingsstart. I alle tilfeller må blodverdiene overvåkes nøye. Lever: Merkaptopurin er levertoksisk og leverfunksjonsprøver må foretas ukentlig i behandlingsperioden. Nivåer av gammaglutamyltransferase (γ-GT) i plasma kan være spesielt prediktivt for seponering av behandling pga. hepatotoksisitet. Hyppigere overvåkning kan være nødvendig hos pasienter med preeksisterende leversykdom eller som mottar annen potensielt hepatotoksisk terapi. Pasienten skal instrueres til å avbryte behandlingen umiddelbart ved gulsott. Nyre: Forsiktighet må utvises. Hematologisk respons må overvåkes nøye. Tumorlysesyndrom: Under remisjonsinduksjon når hurtig cellelyse foregår, skal urinsyrenivåer i blod og urin overvåkes, da hyperurikemi og/eller hyperurikosuri kan utvikles, med risiko for urinsyrenefropati. Mutagenitet og karsinogenisitet: Pasienter som mottar immunsuppressiv behandling har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom (noen ganger dødelig) og andre maligniteter, spesielt hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkomer (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Økt risiko ser ut til å ha sammenheng med grad og varighet av immunsuppresjon. Ved avbrutt immunsuppresjon er delvis tilbakegang av lymfoproliferativ sykdom rapportert. Kombinasjon av flere immunsuppressive legemidler bør derfor skje med forsiktighet. Kombinasjoner øker samtidig risikoen for Epstein-Barr virus (EBV)-relatert lymfoproliferativ sykdom. Økninger i kromosomale aberrasjoner er observert i perifere lymfocytter hos leukemipasienter, og hos pasienter med hypernefrom. Infeksjoner: Pasienter behandlet med merkaptopurin som monoterapi eller i kombinasjon med andre immunsuppressiver, inkl. kortikosteroider, har vist økt følsomhet overfor virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner, inkl. alvorlig eller atypisk infeksjon samt virusreaktivering. Infeksjonssykdommen og komplikasjonene kan være mer alvorlige hos disse pasientene enn hos ubehandlede pasienter. Tidligere eksponering for eller infeksjon med varicella zoster-virus bør tas i betraktning før behandlingsstart. Serologisk testing før behandlingsstart bør overveies ved hepatitt B. Lokale retningslinjer kan overveies, inkl. profylaktisk terapi for tilfeller som er bekreftet positive ved serologisk testing. Nøytropen sepsis er rapportert ved bruk av merkaptopurin ved ALL. Makrofag aktiveringssyndrom (MAS): Potensielt økt mulighet for å utvikle tilstanden ved bruk av merkaptopurin. Ved mistanke om MAS eller dersom MAS oppstår, bør vurdering og behandling startes så tidlig som mulig, og behandling med merkaptopurin bør avsluttes. Vær oppmerksom på symptomer på infeksjon som EBV og cytomegalovirus, som er kjente triggere for MAS. Lesch-Nyhans syndrom: Anbefales ikke til disse pasientene pga. manglende effekt. UV-eksponering: Eksponering for sollys og UV-lys skal begrenses ved bruk av beskyttende klær og solkrem med høy beskyttelsesfaktor. Laktose: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Vaksinasjon med levende vaksiner er ikke anbefalt hos pasienter med ALL eller AML. I alle tilfeller bør pasienter i remisjon ikke få levende vaksiner inntil det anses at pasienten er i stand til å respondere på vaksinen. Tioguanin: Kryssresistens er vanlig mellom merkaptopurin og tioguanin. Ribavirin: Samtidig bruk anbefales ikke pga. økt risiko for økt myelosuppressjon og redusert effekt. Myelosuppressiver: Forsiktighet skal utvises ved samtidig administrering av andre myelosuppressiver. Dosereduksjon kan være nødvendig basert på hematologisk overvåkning. Xantinoksidasehemmere: Samtidig behandling med allopurinol, oksipurinol og/eller tiopurinol fører til redusert metabolisme av merkaptopurin, og merkaptopurindosen bør derfor være ca. 25% av vanlig dose. Samtidig administrering av andre xantinoksidasehemmere anbefales ikke pga. utilstrekkelige data for å bestemme adekvat dosereduksjon. Aminosalisylater: Reduksjon av merkaptopurindosen bør vurderes ved samtidig administrering med aminosalisylatderivater. Metotreksat: Metotreksat øker AUC for merkaptopurin ved samtidig bruk, og ved høye metotreksatdoser skal merkaptopurindosen justeres for å opprettholde passende konsentrasjon av hvite blodceller. Infliksimab: Interaksjon er observert mellom azatioprin (prodrug for merkaptopurin) og infliksimab. Det er sett reduksjon av gjennomsnittlig antall leukocytter i de innledende ukene etter infusjon av infliksimab, som returnerte til tidligere nivåer etter 3 måneder. Antikoagulantia: Redusert antikoagulerende effekt av warfarin og acenokumarol er rapportert ved samtidig bruk av merkaptopurin. Høyere dose av antikoagulantium kan være nødvendig. Nøye overvåkning av koagulasjonen anbefales ved samtidig bruk.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Evidensen for human teratogenisitet er tvetydig. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Merkaptopurin og dets metabolitter krysser placenta. Skal bare brukes under graviditet etter grundig nytte/risiko-vurdering, der potensiell risiko for fosteret veies opp mot forventet nytte for moren. Prematur fødsel og lav fødselsvekt er rapportert etter eksponering av mor. Medfødte misdannelser og spontanaborter er rapportert etter eksponering av mor eller far. Multiple medfødte misdannelser er rapportert etter merkaptopurinbehandling av mor, i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Nyere epidemiologiske data tyder på ingen økt risiko for tidlig fødsel, lav fødselsvekt ved termin eller medfødte misdannelser etter eksponering under graviditeten. Nyfødte eksponert for merkaptopurin under graviditeten bør følges opp mht. hematologi- og immunsystemforstyrrelser. Både seksuelt aktive menn og kvinner bør bruke effektive prevensjonsmidler under behandling, og i minst 3 måneder etter siste dose.
Amming: Går over i morsmelk. Det er mulig at barn som ammes kan skades. Skal ikke brukes under amming.
Fertilitet: Ukjent, men vellykket unnfangelse er rapportert. Forbigående, omfattende oligospermi er sett etter kombinasjon med kortikosteroider.

Bivirkninger

Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Benmargssuppresjon, leukopeni, trombocytopeni. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Kvalme, oppkast. Lever/galle: Gallestase, hepatotoksisitet. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Infeksiøse: Bakterie- og virusinfeksjoner, infeksjoner assosiert med nøytropeni. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Gastrointestinale: Oral ulcerasjon, pankreatitt. Hud: Håravfall. Immunsystemet: Artralgi, hudutslett, legemiddelutløst feber. Lever/galle: Levernekrose. Levertoksisitet er vanligvis reversibelt dersom merkaptopurin seponeres tidlig nok, men dødelig leverskade har oppstått. Svulster/cyster: Svulster inkl. lymfoproliferativ sykdom, hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkom (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Svært sjeldne (<1/10 000), ukjent: Gastrointestinale: Intestinal ulcerasjon. Hud: Fotosensitivitet. Immunsystemet: Ansiktsødem. Kjønnsorganer/bryst: Forbigående oligospermi. Stoffskifte/ernæring: Hypoglykemi (barn og ungdom). Svulster/cyster: Sekundær leukemi og myelodysplasi.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Kvalme, oppkast, diaré og anoreksi kan være tidlige symptomer. Viktigste toksiske effekt er på benmargen som gir myelosuppresjon. Hematologisk toksisitet er sannsynligvis mer fremtredende ved kronisk overdosering, enn ved enkeltdose. Risikoen for overdosering er større i kombinasjon med allopurinol. Leverdysfunksjon og gastroenteritt kan forekomme.
Behandling: Blodbildet må kontrolleres nøye. Generell støttende behandling sammen med adekvat blodtransfusjon. Aktivt kull kan gis innen 60 minutter etter inntak.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Inaktivt prodrug, som virker som purinantagonist, men krever cellulært opptak og intracellulær anabolisme til tioguaninnukleotider (TGN) for cytotoksisitet. Merkaptopurinmetabolitter inhiberer de novo purinsyntese og purinnukleotid-interkonversjoner. TGN inkorporeres i nukleinsyrer og bidrar til cytotoksisk effekt. Effekten relateres til nivået TGN i røde blodceller, og ikke til plasmakonsentrasjonen av merkaptopurin.
Absorpsjon: 75 mg/m2 gir gjennomsnittlig biotilgjengelighet på 16%, med betydelig interindividuell variasjon. Tmax ca. 2,2 timer.
Fordeling: Lave merkaptopurinkonsentrasjoner i cerebrospinalvæsken.
Halveringstid: 0,9 timer, plasmaclearance 1495 ml/minutt.
Metabolisme: Betydelig metabolisme via mange flere-trinns nedbrytningsveier, som gir aktive og inaktive metabolitter. De viktigste enzymene er tiopurinmetyltransferase, xantinoksidase, inosinmonofosfatdehydrogenase og hypoxantinguaninfosfribosyltransferase. Polymorfisme i genene som koder for de forskjellige enzymene involvert i metabolismen, kan forutsi bivirkninger.
Utskillelse: Via urinen, ca. 20% uendret.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys og fuktighet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Puri-Nethol, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
50 mg25 stk. (glassbeholder)
576714
H-resept
-
727,40C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 05.12.2017
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

18.05.2020