INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 240 mg/ml + 12 mg/ml: 1 ml inneh.: Foslevodopa 240 mg (tilsv. levodopa 170 mg), foskarbidopa 12 mg (tilsv. karbidopa 9 mg), natriumhydroksid 10N og konsentert saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Behandling av fremskreden levodopafølsom Parkinsons sykdom med uttalte motoriske fluktuasjoner og hyperkinesi eller dyskinesi når andre tilgjengelige kombinasjoner av legemidler mot Parkinsons sykdom ikke har gitt tilfredsstillende resultater.

Dosering

Beregnet til bruk hos pasienter med Parkinsons sykdom som allerede står på en stabil dose levodopa oralt. Pasienten skal være i stand til å forstå og bruke tilføringssystemet selv eller med hjelp fra en omsorgsperson. Følgende 3 trinn kreves for å starte behandlingen:
Trinn 1: Beregn levodopa-ekvivalenter (LE) basert på legemidler som inneholder levodopa, som brukes når pasienten er våken
Tabell 1.

Levodopa-formulering

Multiplikasjonsfaktor for dose

Umiddelbar frigjøring, blant annet enteral suspensjon

1

Vedvarende frigjøring, kontrollert frigjøring eller forlenget frigjøringa

0,75

Hvis en COMT-hemmer brukes, multipliserer du summen av beregnet LE over, med 1,33a

aLevodopa i kombinerte formuleringer av levodopa-​/​karbidopa-​/​COMT-hemmere teller som umiddelbar frigjøring, og må legges til LE fra alle andre kilder av levodopa før summen multipliseres for korreksjonsfaktoren av COMT-hemmere (dvs. ikke bruk COMT-korreksjonsfaktor på én LE).Mengden levodopa fra alle formuleringer som inneholder levodopa, som brukes under våken tid på dagen (vanligvis 16 timer​/​dag), skal konverteres til LE ved bruk av multiplikasjonsfaktor og deretter summeres, se tabell 1 over. For denne beregningen skal kun levodopa og COMT-hemmere beregnes. Levodopa som «rescue» medisin eller andre antiparkinsonmidler, inkl. legemidler som brukes utenom våken tid, skal ikke tas med i denne beregningen. Hvis en COMT-hemmer tas innen en 24-timers periode, uavhengig av COMT-hemmerdosen, skal det brukes en korreksjonsfaktor på summen av LE.
Trinn 2: Fastsett infusjonshastigheten pr. time
Se tabell 2 nedenfor. Infusjonshastigheten pr. time i tabell 2 er basert på pasientens inntak av LE i løpet av vanlig 16-timers våken tid (LE16). Hvis LE-verdien som er fastsatt i trinn 1, var basert på våken tid enten lengre eller kortere enn 16 timer, skal LE justeres til en 16-timers periode. Ved tilpasning til en 16-timers periode, tar man LE som er beregnet i trinn 1, deler på antall timer pasienten vanligvis er våken, og multipliserer deretter med 16. Se deretter tabell 2 for foreslåtte infusjonshastigheter ved oppstart. Alternativt beregnes infusjonshastighet pr. time ved oppstart ut fra formelen angitt under tabell 2, der X er antall timer​/​dag pasienten er våken. Infusjonshastigheten pr. time som er fastsatt i dette trinnet, skal angis som basisinfusjonshastighet ved programmering av pumpen (se bruksanvisningen for pumpen).
Tabell 2. Foreslått infusjonshastighet pr. time ved oppstart:

LE16 (LE fra alle orale legemidler som inneholder levodopa, tatt over 16-timers våken tid (mg))

Anbefalt infusjonshastighet pr. time ved oppstart av Produodopa (ml​/​time)a administrert over 24 timer

<400

0,15

400-499

0,15-,017

500-599

0,17-0,20

600-699

0,20-0,24

700-799

0,24-0,27

800-899

0,27-0,30

900-999

0,30-0,34

1000-1099

0,34-0,37

1100-1199

0,37-0,40

1200-1299

0,40-0,44

1300-1399

0,44-0,47

1400-1499

0,47-0,51

1500-1599

0,51-0,54

1600-1699

0,54-0,57

1700-1799

0,57-0,61

1800-1899

0,61-0,64

1900-1999

0,64-0,68

2000-2099

0,68-0,71

2100-2199

0,71-0,74

2200-2299

0,74-0,78

2300-2399

0,78-0,81

2400-2499

0,81-0,84

2500-2599

0,84-0,88

2600-2699

0,88-0,91

2700-2799

0,91-0,94

2800-2899

0,94-0,98

2900-2999

0,98-1,01

3000-3099

1,01-1,04

>3100

1,04

aInfusjonshastighet pr. time kan beregnes ved bruk av følgende formel, der X er antall timer pasienten er våken som brukes til å fastsette LE (f.eks. X = 16, i tabellen ovenfor).Infusjonshastighet pr. time (ml​/​time) = [(LE × 0,92 × 1,41) ∕ 240] ∕ X
Trinn 3: Fastsett volumet av ladningsdosen
Ladningsdosen kan administreres umiddelbart før infusjonen pr. time settes i gang for raskt å oppnå symptomatisk kontroll når behandlingen med Produodopa starter i en «Off»-tilstand (eller hvis pumpen har vært avslått i >3 timer), og administreres enten via pumpen eller ved bruk av orale, umiddelbart frigjørende karbidopa​/​levodopa-tabletter. Tabell 3 viser anbefalt volum for ladningsdose (ml) som skal programmeres i pumpen (se bruksanvisningen for pumpen), og tilsvarende mengde levodopa med umiddelbar frigjøring (mg) uavhengig av perifer hemmer av DOPA-dekarboksylase (f.eks. karbidopa, benserazid) som administreres samtidig.
Tabell 3.

Anbefalt volum for ladningsdose (ml) som skal programmeres på pumpen

Omtrentlig tilsvarende mengde levodopa (mg)

0,6

100

0,9-1,2

150-200

1,5-1,8

250-300

2

350

0,1 ml Produodopa inneholder 24 mg foslevodopa (tilsv. ca. 17 mg levodopa). Pumpen kan tilføre en ladningsdose i området fra 0,1 ml til maks. 3 ml i trinn på 0,1 ml.

Optimalisering og opprettholdelse
Helsepersonell kan justere infusjonshastigheten pr. time ved oppstart for å oppnå optimal klinisk respons. Infusjonshastigheten pr. time skal tilføres kontinuerlig i løpet av den daglige 24-timers infusjonsperioden. Om ønskelig kan helsepersonell programmere og aktivere 2 alternative infusjonshastigheter pr. time (lav​/​høy). Alle infusjonshastigheter kan justeres i trinn på 0,01 ml​/​time (tilsv. ca. 1,7 mg levodopa​/​time) og bør ikke overskride 1,04 ml​/​time (eller ca. 4260 mg levodopa pr. dag (6000 mg foslevodopa pr. dag)). Pumpen har sikker tilgang til dosekonfigurasjon for å hindre at pasienter endrer de forhåndsprogrammerte infusjonshastighetene eller funksjonen ekstradose. Produodopa kan tas som monoterapi eller ved behov, samtidig med andre legemidler mot Parkinsons sykdom. Under Produodopa-infusjonen kan det vurderes å redusere bruken av andre samtidige legemidler mot Parkinsons sykdom, etterfulgt av en justering av Produodopa-dosen.
Alternativ infusjonshastighet
Pumpen kan også programmeres med 2 alternative infusjonshastigheter for pasientbruk (lav​/​høy). De alternative infusjonshastighetene må aktiveres og forhåndsprogrammeres av helsepersonell, og kan velges av pasienten for å ta hensyn til endringer i funksjonelle behov, f.eks. for å senke dosen om natten eller øke dosen ved langvarig intens aktivitet (se bruksanvisningen for pumpen).
Ekstradoser
Ved akutte «Off»-symptomer under kontinuerlig infusjon, kan en ekstradose administreres av pasienten selv dersom det er aktivert av helsepersonell, se tabell 4. Ekstradose er begrenset til 1 gang pr. time. Ved behov for ≥5 ekstradoser pr. 24 timer, bør basis infusjonshastighet revideres av helsepersonell.
Tabell 4. Alternativer for ekstradose av Produodopa:

Produodopa-volum (ml)

Levodopa-ekvivalenter (mg)

0,1

17

0,15

25,5

0,2

34

0,25

42,5

0,3

51

Behandlingsavbrudd
Produodopa kan avbrytes uten ytterligere tiltak i korte perioder, f.eks. når pasienten dusjer. Ved avbrudd som varer >1 time, skal et nytt infusjonssett (slange og kanyle) brukes og roteres til et annet infusjonssted. Ved avbrudd på >3 timer, kan pasienten også administrere en ladningsdose, hvis den er aktivert av helsepersonell, for raskt å gjenopprette symptomkontroll. Hvis behandlingen avbrytes over lengre tid (>24 timer) eller seponeres permanent, bør helsepersonell fastsette en egnet alternativ dopaminerg behandling (f.eks. levodopa​/​karbidopa oralt). Behandling med Produodopa kan når som helst gjenopptas ved å følge instruksjonene for oppstart.
SeponeringPlutselig seponering eller rask dosereduksjon, uten administrering av alternativ dopaminerg behandling, skal generelt unngås (se Forsiktighetsregler).
Tilberedning​/​Håndtering Hetteglasset er kun til engangsbruk. Bruk aseptisk teknikk. Hele innholdet i et hetteglass skal overføres til en sprøyte. Ikke fortynn oppløsningen eller fyll sprøyten med annen oppløsning. Når innholdet er overført til sprøyten, skal den brukes innen 24 timer. Preparatet skal ha romtemperatur før infusjon. Hvis hetteglasset er avkjølt før bruk, skal det tas ut av kjøleskapet og være i romtemperatur, uten direkte sollys, i 30 minutter. Hvis preparatet (i hetteglass eller sprøyte) er avkjølt, skal det ikke varmes opp på noen annen måte enn ved romtemperatur. Produodopa skal kun administreres med Vyafuser-pumpen (se bruksanvisningen for pumpen).
Administrering Administreres s.c. fortrinnsvis i abdomen, der man unngår et område med en radius på 5 cm fra navlen. Pasienten må få opplæring i riktig bruk av Produodopa og tilføringssystemet (pumpe, hetteglass til oppløsning, hetteglassadapter, sprøyte, infusjonssett, bæretilbehør, oppladbart batteri og lader) før behandlingen startes, og deretter etter behov. Infusjonssettet (kanyle) kan bli værende på plass i opptil 3 dager når legemidlet infunderes kontinuerlig. Roter infusjonsstedet og bruk et nytt infusjonssett minst hver 3. dag. Det anbefales at nye infusjonssteder er minst 2,5 cm fra områder som har blitt brukt i løpet av de siste 12 dagene. Skal ikke infunderes i områder hvor huden er øm, har blåmerker, er rød eller hard ved berøring.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Trangvinkelglaukom. Alvorlig hjertesvikt. Alvorlig hjertearytmi. Akutt slag. Samtidig bruk av ikke-selektive MAO-hemmere og selektive MAO-A-hemmere er kontraindisert og må seponeres minst 2 uker før oppstart. Produodopa kan gis samtidig med produsentens anbefalte dose av en selektiv MAO-B-hemmer (f.eks. selegilinhydroklorid). Tilstander hvor adrenergika er kontraindisert, f.eks. feokromocytom, hypertyreose og Cushings syndrom. Siden levodopa kan aktivere malignt melanom, bør ikke preparatet brukes ved mistenkt udiagnostisert hudlesjon eller tidligere melanom.

Forsiktighetsregler

Anbefales ikke til behandling av legemiddelinduserte ekstrapyramidale reaksjoner. Bør administreres med forsiktighet ved alvorlig kardiovaskulær sykdom eller lungesykdom, bronkialastma, nyre-, lever- eller endokrin sykdom eller anamnese med magesår eller kramper. Ved tidligere hjerteinfarkt med fortsatt atrieknute- eller ventrikulære arytmier, bør hjertefunksjonen kontrolleres spesielt nøye i perioden med innledende dosejusteringer. Regelmessig kontroll av lever-, hematopoetisk-, kardiovaskulær- og nyrefunksjon anbefales ved langvarig behandling. Det kan være nødvendig å nedjustere dosen for å unngå levodopainduserte dyskinesier. Mentale forandringer: Pasienten bør kontrolleres nøye for utvikling av mentale forandringer, depresjon med selvmordstendenser og andre alvorlige mentale forandringer. Forsiktighet bør utvises ved tidligere eller nåværende psykose. Høyere frekvens av hallusinasjoner kan forekomme hos pasienter behandlet med dopaminagonister og​/​eller andre dopaminerge behandlinger som inneholder levodopa, inkl. Produodopa. Gjennomgang av behandlingen anbefales hvis slike symptomer utvikler seg. Antipsykotika: Utvis forsiktighet ved samtidig bruk av antipsykotika med dopaminreseptorblokkerende egenskaper, spesielt D2-reseptorantagonister. Pasienten bør observeres nøye for redusert antiparkinsoneffekt eller forverring av symptomer. Åpenvinkelglaukom: Forsiktighet utvises ved kronisk åpenvinkelglaukom. Behandling forutsetter at det intraokulære trykket er velregulert og kontrolles nøye for endringer under behandlingen. Ortostatisk hypotensjon: Preparatet kan indusere ortostatisk hypotensjon, og bør gis med forsiktighet ved samtidig bruk av andre legemidler som kan gi dette. Malignt nevroleptikasyndrom (MNS)-lignende symptomkompleks ved brå seponering: Et symptomkompleks som ligner MNS, inkl. muskelstivhet, økt kroppstemperatur, mentale forandringer (f.eks. agitasjon, forvirring, koma) og økt serumkreatinfosfokinase, er rapportert ved brå seponering av antiparkinsonmidler. Rabdomyolyse sekundært til MNS eller alvorlige dyskinesier er sett i sjeldne tilfeller hos pasienter med Parkinsons sykdom, men er ikke rapportert i forbindelse med Produodopa. Pasienten bør derfor observeres nøye når dosen av levodopa​/​karbidopa-kombinasjoner brått reduseres eller seponeres, spesielt hvis pasienten får antipsykotika. Impulskontrollforstyrrelser: Atferdssymptomer på impulskontrollforstyrrelser som patologisk spillavhengighet, økt libido, hyperseksualitet, tvangsmessig forbruk av penger eller innkjøp, overspising og tvangsmessig spising, kan opptre hos pasienter behandlet med dopaminagonister og annen dopaminerg behandling som inneholder levodopa. Behandlingen bør da revurderes. Melanom: Pasienter med Parkinson har høyere risiko for å utvikle melanom. Pasient​/​omsorgsperson bør rådes til å se etter melanomer regelmessig. Ideelt sett bør det utføres periodiske hudundersøkelser av kvalifiserte personer (f.eks. av dermatolog). Hydrazin: Produodopa inneholder hydrazin, et nedbrytningsprodukt av foskarbidopa som kan være gentoksisk og mulig karsinogent. Gjennomsnittlig anbefalt daglig dose av Produodopa er ca. 2541 mg​/​dag med foslevodopa og 127 mg​/​dag med foskarbidopa. Maks. anbefalt daglig dose er 6000 mg foslevodopa og 300 mg foskarbidopa. Dette inkluderer hydrazin på opptil en gjennomsnittlig eksponering på 0,2 mg​/​dag, med maks. 0,5 mg​/​dag. Klinisk betydning er ukjent. Nedsatt evne til å håndtere tilføringssystemet: Dette kan medføre komplikasjoner, og en sykepleier eller omsorgsperson bør hjelpe pasienten. Komplikasjoner med systemet: En plutselig eller gradvis forverring av bradykinesi kan indikere en blokkering i tilføringssystemet. Dopaminergt dysreguleringssyndrom (DDS): Før behandlingsstart bør pasient og omsorgsperson advares om potensiell risiko for å utvikle DDS, som er en vanedannende lidelse som resulterer i overdreven bruk av legemidlet. Polynevropati: Er rapportert. Før behandlingsstart bør pasienten evalueres for historie med, eller symptomer på, polynevropati og kjente risikofaktorer, og deretter regelmessig under behandlingen. Hendelser på infusjonsstedet (se Bivirkninger): Aseptisk teknikk bør benyttes og hyppig rotasjon av infusjonssted anbefales for å redusere risikoen. Nøye overvåkning av alvorlige reaksjoner på infusjonsstedet og infeksjoner på infusjonsstedet anbefales. Laboratorieverdier og interferens med tester: Følgende er sett, og bør tas hensyn til: Økt ureanitrogen, alkaliske fosfataser, S-ASAT, S-ALAT, LDH, bilirubin, blodsukker, kreatinin, urinsyre og positiv Coombs test, og redusert hemoglobin og hematokrit. Leukocytter, bakterier og blod i urinen er sett. Levodopa​/​karbidopa kan gi falskt positivt resultat ved bruk av dipstick for ketonuri. Glukoseoksidasemetoder kan gi falske negative resultater for glukosuri. Hjelpestoffer: Inneholder 42,4 mg natrium pr. ml, tilsv. 2,1% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak. Preparatet har et høyt natriuminnhold. Dette bør spesielt tas hensyn til hos personer som går på en saltfattig (natriumfattig) diett. Bilkjøring og bruk av maskiner: Preparatet kan ha stor påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet og ortostatisk hypotensjon kan oppstå. Pasienter som opplever søvnighet og​/​eller plutselige søvnanfall, må avstå fra bilkjøring​/​aktiviteter med risiko for skade​/​død, til disse anfallene/søvnigheten har opphørt.

Interaksjoner

Følgende interaksjoner er kjent fra den generiske kombinasjonen levodopa​/​karbidopa: Antihypertensiver: Symptomatisk postural hypotensjon er sett når kombinasjoner av levodopa og en dekarboksylasehemmer legges til hos pasienter som får antihypertensiver. Dosejustering for antihypertensiver kan være nødvendig. Antidepressiver: Sjeldne rapporter om bivirkninger, inkl. hypertensjon og dyskinesi, som følge av samtidig bruk av TCA og karbidopa​/​levodopa-legemidler er sett. Dopaminantagonister (noen antipsykotika og antiemetika), benzodiazepiner, isoniazid, fenytoin og papaverin: Kan redusere levodopas terapeutiske effekt, og pasienten bør observeres nøye for tap av terapeutisk respons. MAO-hemmere: Samtidig bruk er kontraindisert, med unntak av selektive MAO-B-hemmere (f.eks. selegilinhydroklorid). Dosereduksjon av Produodopa kan være nødvendig når en selektiv MAO-B-hemmer blir lagt til behandlingen. Samtidig bruk av selegilin og levodopa​/​karbidopa har vært forbundet med alvorlig ortostatisk hypotensjon. COMT-hemmere: Samtidig bruk kan øke levodopas biotilgjengelighet. Dosejustering av levodopa kan være nødvendig. Amantadin: Har synergistisk effekt og kan øke levodoparelaterte bivirkninger. En dosejustering av levodopa kan være nødvendig. Sympatomimetika: Kan øke kardiovaskulære bivirkninger relatert til levodopa. CYP1A2: Foskarbidopa er en potensiell CYP1A2-induktor in vitro. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av sensitive CYP1A2-substrater. Klinisk relevans er ukjent.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIngen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier viser reproduksjonstoksiske effekter. Bruk anbefales ikke under graviditet eller hos kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon, med mindre fordelen for moren oppveier mulig risiko for fosteret.
AmmingLevodopa og muligens dets metabolitter utskilles i morsmelk. Levodopa reduserer laktasjonen. Karbidopa utskilles i melk hos dyr, men utskillelse i human morsmelk er ukjent. Amming bør avsluttes ved behandling.
FertilitetIngen bivirkninger på fertilitet er sett i reproduksjonsstudier hos rotter.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ved overdosering bør infusjonen stoppes umiddelbart.
BehandlingPyridoksin har ingen effekt. EKG-overvåkning bør brukes, pasienten bør observeres nøye for utvikling av hjertearytmier, og ved behov bør det gis antiarytmibehandling. Pasienten må også overvåkes for hypotensjon. Muligheten for at pasienten har tatt andre legemidler sammen med Produodopa, bør vurderes.

Egenskaper og miljø

KlassifiseringEn prodrug-kombinasjon av levodopamonofosfat og karbidopamonofosfat (dekarboksylasehemmer).
VirkningsmekanismeLevodopa dekarboksyleres til dopamin i hjernen. Karbidopa passerer ikke blod-hjerne-barrieren og hemmer ekstracerebral dekarboksylering av levodopa. Større mengder levodopa blir derfor tilgjengelig for hjernen og omdanning til dopamin. Foslevodopa og foskarbidopa konverteres in vivo til levodopa og karbidopa. Plasmakonsentrasjon av levodopa holdes på et jevnt nivå i det individuelle terapeutiske vinduet. Terapeutisk effekt på motoriske symptomer oppnås 1. behandlingsdag.
AbsorpsjonAbsorberes raskt og konverteres til levodopa og karbidopa. Steady state nås innen 2 timer etter dosering tilført som ladningsdose, etterfulgt av kontinuerlig infusjon.
ProteinbindingLevodopas proteinbinding i plasma er ubetydelig (<10%). Ca. 36% av karbidopa er bundet til plasmaproteiner. Både foslevodopa og foskarbidopa har lav proteinbinding i plasma (24-26%).
FordelingLevodopa transporteres inn i hjernen via transportmekanismen for store, nøytrale aminosyrer. Vd av levodopa er moderat lite. Fordelingsforholdet for levodopa mellom erytrocytter og plasma er ca. 1.
HalveringstidNår levodopa administreres sammen med karbidopa er eliminasjons t1/2 ca. 1,5 time. T1/2 for karbidopa er ca. 2 timer.
MetabolismeFoslevodopa og foskarbidopa prodrugs omdannes raskt av alkaliske fosfataser til levodopa og karbidopa. Levodopa metaboliseres hovedsakelig av aromatisk aminosyre-dekarboksylase (AAAD)- og COMT-enzymer, men også via transaminering og oksidering. Hvis enzymhemmer ikke gis samtidig, er dekarboksylering til dopamin via AAAD viktigste enzymatiske vei. Karbidopa metaboliseres til 2 hovedmetabolitter som primært skilles ut i urin uforandret eller som glukuronidkonjugater. Uforandret karbidopa utgjør 30% av den totale urinutskillelsen.

Oppbevaring og holdbarhet

Før bruk​/​anbrudd: Oppbevares og transporteres nedkjølt ved 2-8°C. Skal ikke fryses. Kan oppbevares i romtemperatur <30°C i en enkeltperiode på opptil 28 dager. Preparatet kan etter dette ikke settes tilbake i kjøleskap igjen, men må destrueres. Sørg for å notere datoen for oppstart av oppbevaring i romtemperatur på esken. Oppbevar hetteglassene i ytteremballasjen for å beskytte mot knusing. Hetteglasset er kun til engangsbruk. Etter åpning​/​anbrudd: Brukes umiddelbart. Skal brukes innen 24 timer etter at det er overført fra hetteglass til sprøyte. Vyafuser-pumpen leveres separat.

 

Pakninger, priser og refusjon

Produodopa, INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
240 mg/ml + 12 mg/ml 7 × 10 ml (hettegl.)
061313

Blå resept

8 187,00 C

SPC (preparatomtale)

Produodopa INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 240 mg/ml + 12 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

23.11.2023


Sist endret: 29.01.2024
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)