Sentralstimulerende middel. Xantinderivat.

N06B C01 (Koffein)



INFUSJONSVÆSKE OG MIKSTUR, oppløsning 20 mg/ml: 1 ml inneh.: Koffeinsitrat 20 mg (tilsv. koffein 10 mg), sitronsyremonohydrat, natriumacetat, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Behandling av primær apné hos premature barn.

Dosering

Behandling bør kun igangsettes under tilsyn av lege med erfaring med intensivbehandling av nyfødte, og bør kun utføres i en intensivavdeling for nyfødte med tilstrekkelig utstyr tilgjengelig for overvåkning og oppfølging av pasienten.
Anbefalt doseregime: For ubehandlede barn er anbefalt startdose 20 mg koffeinsitrat pr. kg kroppsvekt gitt ved sakte i.v. infusjon over 30 minutter ved bruk av sprøyteinfusjonspumpe eller annet doseringsutstyr for infusjon. Etter et opphold på 24 timer gis vedlikeholdsdoser på 5 mg pr. kg kroppsvekt ved sakte i.v. infusjon over 10 minutter hver 24. time. Alternativt gis det peroralt vedlikeholdsdoser på 5 mg pr. kg kroppsvekt med et kateter gjennom nesen ned i magen hver 24. time. Anbefalt start- og vedlikeholdsdose for koffeinsitrat er oppgitt i tabellen nedenfor, som forklarer forholdet mellom injeksjonsvolum og administrert dose uttrykt som koffeinsitrat. Dosen uttrykt som koffeinbase er halvparten av dosen uttrykt som koffeinsitrat (20 mg koffeinsitrat er 10 mg koffeinbase).

 

Dose koffeinsitrat
(volum/kg kroppsvekt)

Dose koffeinsitrat
(mg/kg kroppsvekt)

Administreringsvei

Frekvens

Startdose

1 ml/kg kroppsvekt

20 mg/kg kroppsvekt

I.v. infusjon
(i 30 minutter)

1 gang

Vedlikeholds-
dose1

0,25 ml/kg kroppsvekt

5 mg/kg kroppsvekt

I.v. infusjon
(i 10 minutter)
eller gitt peroralt

Hver
24. time

1Begynner 24 timer etter startdosen.Hos for tidlig fødte barn med utilstrekkelig klinisk respons på anbefalt startdose, kan det gis en ny startdose på maks. 10-20 mg/kg kroppsvekt etter 24 timer. Høyere vedlikeholdsdoser på 10 mg/kg kroppsvekt kan vurderes ved utilstrekkelig respons, men det må tas hensyn til muligheten for akkumulering av koffein pga. lang halveringstid hos premature, samt den progressivt økende kapasiteten til å metabolisere koffein i forhold til postmenstruell alder. Koffeinnivåene i plasma skal overvåkes når klinisk indisert. Apnédiagnosen må muligens revurderes ved utilstrekkelig respons på en ekstra startdose eller en vedlikeholdsdose på 10 mg/kg/dag. Rutinekontroll av plasmakoffeinnivåer er ikke nødvendig hos majoriteten av for tidlig fødte barn. Regelmessig kontroll under hele behandlingen kan imidlertid være nødvendig ved ufullstendig klinisk respons eller tegn på toksisitet. I tillegg kan det være nødvendig å justere dosene iht. medisinsk vurdering etter rutinekontroll av plasmakonsentrasjoner i risikosituasjoner slik som: -Svært premature barn (<28 uker svangerskap og/eller kroppsvekt (<1 kg), spesielt når barnet får parenteral næringstilførsel. -Nedsatt lever- og nyrefunksjon. -Anfall. -Kjent og klinisk signifikant hjertesykdom. -Samtidig administrering av legemidler kjent for å interferere med koffeinmetabolisme. -Barn med mødre som inntar koffein under amming. Det er anbefalt å måle basislinjen for koffeinnivået hos: -Barn med mødre som kan ha inntatt store mengder koffein før fødselen. -Barn som tidligere er blitt behandlet med teofyllin som metaboliseres til koffein. Koffein har forlenget halveringstid hos premature barn og det er muligheter for akkumulering, noe som kan gjøre det nødvendig å kontrollere barn som er behandlet over lengre tid. Blodprøver for kontroll bør tas rett før neste dose i tilfeller med manglende terapeutisk effekt, og 2-4 timer etter foregående dose når det er mistanke om toksisitet. Selv om terapeutisk konsentrasjonsområde av koffein i plasma ikke er oppgitt i litteraturen, ligger koffeinnivåene i studier i forbindelse med positiv klinisk effekt i området 8-30 mg/liter, og det er normalt ikke noen betenkeligheter for sikkerheten ved konsentrasjoner <50 mg/liter.
Behandlingsvarighet: Optimal behandlingsvarighet er ikke bestemt. Behandlingen fortsetter vanligvis inntil barnet har nådd en postmenstruell alder på 37 uker; den alderen da apné hos premature vanligvis forsvinner spontant. Denne grensen kan imidlertid revideres iht. klinisk vurdering i individuelle tilfeller, avhengig av behandlingsrespons, fortsatt tilstedeværelse av apnéepisoder til tross for behandlingen, eller andre kliniske vurderinger. Det er anbefalt at administrering av koffeinsitrat bør stoppes når pasienten har 5-7 dager uten noe vesentlig anfall av apné. Dersom pasienten har residiverende apné, kan administrering av koffeinsitrat startes opp igjen med enten en vedlikeholdsdose eller halv startdose avhengig av tidsintervallet fra stopp med koffeinsitrat og residiverende apné. Pga. sakte eliminasjon av koffein i denne pasientgruppen er det ikke behov for gradvis dosereduksjon ved behandlingsstans. Da det er en risiko for tilbakefall av apné etter avsluttet behandling bør kontroll av pasienten fortsette i ca. 1 uke.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Hos svært premature barn er koffeinclearance ikke avhengig av leverfunksjonen. Koffeinmetabolismen i leveren utvikles gradvis i ukene etter fødsel. For eldre barn kan leversykdom indikere at det er nødvendig å kontrollere koffeinnivåene i plasma og kan kreve dosejusteringer. Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet er ikke fastlagt. Ved nedsatt nyrefunksjon er det økt fare for akkumulering. Daglig vedlikeholdsdose må reduseres, og dosen bør justeres etter målinger av koffeinsitrat i plasma.
Tilberedning/Håndtering: Preparatet kan brukes enten uten fortynning eller fortynnet med sterile infusjonsvæsker, oppløsninger, slik som glukose 50 mg/ml (5%), natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) eller kalsiumglukonat 100 mg/ml (10%), umiddelbart etter uttak fra ampullen. Skal ikke blandes eller administreres i.v. sammen med andre legemidler enn angitt. Streng aseptisk teknikk skal benyttes under håndtering, da det ikke er tilsatt konserveringsmiddel. Fortynnet oppløsning må være klar og fargeløs. Preparatet skal kontrolleres visuelt for partikler og misfarging før administrering. Ampuller som inneholder misfarget oppløsning eller synlige partikler kastes. Kun for engangsbruk. Alt ubrukt innhold kastes. Ikke gjem ubrukt innhold til senere administrering. Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon.
Administrering: Koffeinsitrat kan administreres ved i.v. infusjon eller oralt. Når koffeinsitrat gis i.v., bør det kun gis ved en kontrollert i.v. infusjon ved å bruke sprøyteinfusjonspumpe eller annet doseringsutstyr for infusjon. Skal ikke administreres i.m., s.c., intratekalt eller intraperitonealt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Apné hos premature barn er en utelukkelsesdiagnose. Andre årsaker til apné (f.eks. CNS-sykdom, primær lungesykdom, anemi, sepsis, metabolismeforstyrrelse, kardiovaskulær unormalitet eller obstruktiv apné) bør utelukkes eller behandles adekvat før oppstart av koffeinsitratbehandling. Manglende behandlingsrespons (bekreftes om nødvendig ved måling av koffeinsitratnivået i plasma) kan tyde på en annen årsak til apné. Hos nyfødte av mødre som har inntatt store mengder koffein før fødselen, bør basislinjen for koffein i plasma måles før oppstart av behandling, da koffein lett krysser placenta. Ammende mødre til nyfødte som behandles med koffeinsitrat, bør ikke innta mat, drikke eller legemidler som inneholder koffein, da koffein utskilles i morsmelk. Hos nyfødte som tidligere er behandlet med teofyllin, bør basislinjen for konsentrasjonen av koffein i plasma måles før oppstart av koffeinsitratbehandling, da for tidlig fødte barn metaboliserer teofyllin til koffein. Koffein er et sentralstimulerende middel, og anfall er rapportert ved overdose. Ekstrem forsiktighet må utvises ved bruk til barn med anfallssykdommer. Koffein øker hjertefrekvensen, venstre ventrikkel-output og slagvolum. Koffeinsitrat bør derfor brukes med forsiktighet ved kjent kardiovaskulær sykdom. Koffein forårsaker takyarytmier hos mottakelige individer. Hos nyfødte er dette vanligvis en enkel sinustakykardi. Dersom det har vært noen uvanlige rytmeforstyrrelser ved kardiotokografi (CTG) før barnet blir født, må koffeinsitrat administreres med forsiktighet. Koffeinsitrat bør gis med forsiktighet ved nedsatt nyre- eller leverfunksjon. Bivirkninger sees hyppigere hos barn med nedsatt organfunksjon. Dosene bør justeres ved kontroll av koffeinkonsentrasjonen i plasma for å unngå toksisitet i denne pasientgruppen. Nekrotiserende enterokolitt er en vanlig årsak til morbiditet og mortalitet hos premature nyfødte barn. Mulig forbindelse mellom bruk av metylxantiner og utvikling av nekrotiserende enterokolitt er rapportert, men årsakssammenhengen er ikke fastslått. For tidlig fødte bør overvåkes nøye for utvikling av nekrotiserende enterokolitt. Koffeinsitrat bør brukes med forsiktighet ved gastroøsofageal refluks, da behandlingen kan forsterke tilstanden. Koffeinsitrat forårsaker en generell økning i metabolismen, og dette kan resultere i høyere energi- og næringskrav under behandlingen. Diurese og elektrolytt-tap indusert av koffeinsitrat kan nødvendiggjøre en korreksjon av væske- og elektrolyttforstyrrelser. Natriuminnhold: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) i hver dose, og er så godt som natriumfritt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Det skjer omdanning begge veier mellom koffein og teofyllin hos for tidlig fødte barn. Disse virkestoffene bør ikke brukes samtidig. CYP1A2 er det viktigste enzymet i metabolismen av koffein. Koffein kan derfor interagere med virkestoffer som er substrat for, hemmer eller induserer CYP1A2. Koffeinmetabolismen hos for tidlig fødte barn er imidlertid begrenset pga. deres immature leverenzymsystemer. Det foreligger få data om interaksjoner mellom koffein og andre virkestoffer hos for tidlig fødte barn, men det kan være nødvendig med lavere doser koffeinsitrat etter samtidig administrering av virkestoffer som er rapportert å nedsette koffeinelimineringen hos voksne (f.eks. cimetidin og ketokonazol), og høyere koffeinsitratdoser kan være nødvendig etter samtidig administrering av virkestoffer som øker koffeinelimineringen (f.eks. fenobarbital og fenytoin). Der det er tvil om mulige interaksjoner, bør koffeinkonsentrasjonen i plasma måles. Da bakteriell overvekst i tarmen er forbundet med utvikling av nekrotiserende enterokolitt, kan administrering av koffeinsitrat sammen med legemidler som undertrykker magesyresekresjon (antihistamin H2-reseptorblokkere eller protonpumpehemmere) i teorien øke risikoen for nekrotiserende enterokolitt. Samtidig bruk av koffein og doksapram kan forsterke deres stimulerende effekt på hjerte, lunge og sentralnervesystem. Dersom samtidig bruk er indisert, må hjerterytmen og blodtrykket kontrolleres nøye.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Koffein i høye doser er embryotoksisk og teratogent i dyrestudier. Disse effektene er ikke relevante mht. korttidsadministrering i gruppen for tidlig fødte barn. Hos nyfødte barn til mødre som har inntatt store mengder koffein før fødselen, bør basislinjen for koffeinkonsentrasjonen i plasma måles før oppstart av behandling med koffeinsitrat.
Amming: Koffein utskilles i morsmelk og krysser lett placenta. Ammende mødre av nyfødte som behandles med koffeinsitrat, bør ikke innta mat, drikke eller legemidler som inneholder koffein.

 

Bivirkninger

Den kjente farmakologien og toksikologien til koffein og andre metylxantiner forutsier de sannsynlige bivirkningene av koffeinsitrat. Effekter som er beskrevet omfatter CNS-stimulering slik som kramper, irritabilitet, rastløshet, skvettenhet, og hjerteeffekter slik som takykardi, arytmi, hypertensjon, økt slagvolum, og stoffskifte- og ernæringsforstyrrelser slik som hyperglykemi. Disse effektene er doserelaterte og kan nødvendiggjøre målinger av plasmanivåer samt dosereduksjon.
OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Ukjent frekvensNekrotiserende enterokolitt, regurgitasjon, økt gastrisk aspirat
Generelle
VanligeFlebitt på infusjonsstedet, inflammasjon på infusjonsstedet
Hjerte
VanligeTakykardi
Mindre vanligeArytmi
Ukjent frekvensØkt venstre ventrikkeltømming og økt slagvolum
Immunsystemet
SjeldneOverfølsomhetsreaksjon
Infeksiøse
Ukjent frekvensSepsis
Nevrologiske
Mindre vanligeKrampeanfall
Ukjent frekvensHjerneskade, irritabilitet, rastløshet, skvettenhet
Stoffskifte/ernæring
VanligeHyperglykemi
Ukjent frekvensHypoglykemi, intoleranse ved mating, mistrivsel
Undersøkelser
Ukjent frekvensRedusert hemoglobin, redusert tyroksin, økt natrium og kalsium i urin, økt urinutskillelse
Øre
Ukjent frekvensDøvhet
Koffein kan undertrykke erytropoietinsyntesen, og således redusere hemoglobinkonsentrasjonen ved langvarig behandling. Forbigående fall i tyroksin (T4) er registrert hos barn ved oppstart av behandlingen, men har ikke vedvart under vedlikeholdsbehandling. Koffein synes ikke å forsterke cerebral hypoksi eller forverre noen resulterende skade, men muligheten kan ikke utelukkes helt. Hjerneskade, kramper og døvhet er observert, men opptrådte hyppigere i placebogruppen.
Den kjente farmakologien og toksikologien til koffein og andre metylxantiner forutsier de sannsynlige bivirkningene av koffeinsitrat. Effekter som er beskrevet omfatter CNS-stimulering slik som kramper, irritabilitet, rastløshet, skvettenhet, og hjerteeffekter slik som takykardi, arytmi, hypertensjon, økt slagvolum, og stoffskifte- og ernæringsforstyrrelser slik som hyperglykemi. Disse effektene er doserelaterte og kan nødvendiggjøre målinger av plasmanivåer samt dosereduksjon.
FrekvensBivirkning
Vanlige
GenerelleFlebitt på infusjonsstedet, inflammasjon på infusjonsstedet
HjerteTakykardi
Stoffskifte/ernæringHyperglykemi
Mindre vanlige
HjerteArytmi
NevrologiskeKrampeanfall
Sjeldne
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjon
Ukjent frekvens
GastrointestinaleNekrotiserende enterokolitt, regurgitasjon, økt gastrisk aspirat
HjerteØkt venstre ventrikkeltømming og økt slagvolum
InfeksiøseSepsis
NevrologiskeHjerneskade, irritabilitet, rastløshet, skvettenhet
Stoffskifte/ernæringHypoglykemi, intoleranse ved mating, mistrivsel
UndersøkelserRedusert hemoglobin, redusert tyroksin, økt natrium og kalsium i urin, økt urinutskillelse
ØreDøvhet
Koffein kan undertrykke erytropoietinsyntesen, og således redusere hemoglobinkonsentrasjonen ved langvarig behandling. Forbigående fall i tyroksin (T4) er registrert hos barn ved oppstart av behandlingen, men har ikke vedvart under vedlikeholdsbehandling. Koffein synes ikke å forsterke cerebral hypoksi eller forverre noen resulterende skade, men muligheten kan ikke utelukkes helt. Hjerneskade, kramper og døvhet er observert, men opptrådte hyppigere i placebogruppen.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Ved overdoser har koffeinnivåer i plasma variert fra ca. 50-350 mg/liter.
Symptomer: Hyperglykemi, hypokalemi, fin tremor i ekstremiteter, rastløshet, hypertoni, opistotonus, toniske/kloniske bevegelser, anfall, takypné, takykardi, oppkast, mageirritasjon, gastrointestinale blødninger, pyreksi, skvettenhet, økt blodurea og økt antall hvite blodceller, formålsløse kjeve- og leppebevegelser. Ett tilfelle av utvikling av intraventrikulær blødning og langsiktige nevrologiske følgesykdommer er rapportert. Det er ikke rapportert dødsfall i forbindelse med koffeinoverdose hos for tidlig fødte barn.
Behandling: Hovedsakelig symptomatisk og understøttende. Konsentrasjoner av kalium og glukose bør kontrolleres, og hypokalemi og hyperglykemi korrigeres. Koffeinkonsentrasjonen i plasma er vist å avta etter utskiftingstransfusjon.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: De fleste effektene skyldes antagonisme av adenosinreseptorer, både A1- og A2A-undergrupper. Det er foreslått flere virkningsmekanismer, inkl. stimulering av det respiratoriske senter, økt minuttvolum, nedsatt terskel for hyperkapni, økt respons for hyperkapni, økt skjelettmuskeltonus, nedsatt tretthet i diafragma, økt metabolismehastighet og økt oksygenforbruk.
Absorpsjon: Virkning innen minutter etter oppstart av infusjon. Etter oral administrering av 10 mg koffeinbase/kg kroppsvekt til for tidlig fødte barn var Cmax 6-10 mg/liter, og gjennomsnittlig Tmax 30 minutter til 2 timer. Absorpsjonsmengden er ikke påvirket av mating med morsmelkerstatning, men Tmax kan øke.
Proteinbinding: Data ikke tilgjengelig for nyfødte eller barn. Hos voksne er det rapportert gjennomsnittlig plasmaproteinbinding på ca. 36%.
Fordeling: Koffein blir raskt distribuert til hjernen. Koffeinkonsentrasjonene i cerebrospinalvæsken hos for tidlig fødte barn er tilnærmet lik deres plasmanivå. Gjennomsnittlig Vd for koffein hos barn (0,8-0,9 liter/kg) er litt høyere enn hos voksne (0,6 liter/kg).
Metabolisme: Koffeinmetabolismen hos for tidlig fødte er meget begrenset pga. deres immature leverenzymsystem, og mesteparten av virkestoffet blir utskilt i urinen. CYP1A2 i leveren medvirker til biotransformasjon av koffein hos eldre personer. Omdanning mellom koffein og teofyllin er rapportert hos for tidlig fødte barn. Koffeinnivåene er ca. 25% av teofyllinnivåene etter administrering av teofyllin, og ca. 3-8% av koffein forventes å bli omdannet til teofyllin.
Utskillelse: Hos småbarn er eliminasjonen av koffein mye saktere enn hos voksne pga. immatur lever- og/eller nyrefunksjon. Hos nyfødte skjer koffeinclearance nesten utelukkende ved utskilling i nyrene. Gjennomsnittlig t1/2 og fraksjon av uforandret koffein i urinen (Ae) hos spedbarn er omvendt relatert til svangerskap/postmenstruell alder. Hos nyfødte er t1/2 ca. 3-4 dager, og Ae ca. 86% (innen 6 dager). Ved 9 måneders alder nærmer metabolismen av koffein seg det en ser hos voksne (t1/2 = 5 timer og Ae = 1%.)

Oppbevaring og holdbarhet

Preparatet må brukes umiddelbart etter åpning. Av mikrobiologiske årsaker skal preparatet, når det blir administrert med infusjonsvæske, brukes umiddelbart etter fortynning ved en aseptisk teknikk. Kjemisk og fysisk holdbarhet for den fortynnede oppløsningen er 24 timer ved 25°C og ved 2-8°C.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Peyona, INFUSJONSVÆSKE OG MIKSTUR, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg/ml10 × 1 ml (amp.)
414022
-
-
2116,40C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 19.11.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

27.10.2020