Pemetrexed Fresenius Kabi

Folsyreanalog.

PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg og 500 mg: 1 hetteglass inneh.: Pemetrekseddinatrium tilsv. pemetreksed 100 mg, resp. 500 mg, mannitol, saltsyre, trometamol.

Indikasjoner

Malignt pleuralt mesoteliom: Pemetreksed i kombinasjon med cisplatin er indisert til behandling av kjemoterapi-naive pasienter med ikke-resecerbar malignt pleuralt mesoteliom. Ikke-småcellet lungekreft: Pemetreksed i kombinasjon med cisplatin er indisert som førstelinjebehandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft, annet enn predominant plateepitelhistologi. Pemetreksed er indisert som monoterapi for vedlikeholdsbehandling av lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft annet enn predominant plateepitelhistologi hos pasienter med sykdom som ikke har vist progresjon umiddelbart etter platinabasert kjemoterapi. Pemetreksed er indisert som monoterapi til andrelinjebehandling av pasienter med lokalavansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft annet enn predominant plateepitelhistologi.

Dosering

Pemetreksed skal bare administreres under veiledning av lege som har erfaring med kjemoterapi mot kreft.
Pemetreksed i kombinasjon med cisplatin: Anbefalt pemetrekseddose er 500 mg/m² kroppsoverflate (BSA), gitt som i.v. infusjon i løpet av 10 minutter på dag 1 i hver 21 dagers kur. Anbefalt cisplatindose er 75 mg/m² kroppsoverflate infundert i løpet av 2 timer ca. 30 minutter etter at pemetreksedinfusjonen er avsluttet på dag 1 i hver 21 dagers kur. Pasienten skal gis adekvat antiemetisk behandling og passende hydrering før og/eller etter cisplatinbehandling (se også preparatomtalen for cisplatin for nøyaktig doseringsanvisning).
Pemetreksed monoterapi: Anbefalt pemetrekseddose til pasienter som behandles for ikke-småcellet lungekreft etter tidligere kjemoterapi er 500 mg/m² kroppsoverflate, gitt som i.v. infusjon i løpet av 10 minutter på dag 1 i hver 21 dagers kur.
Premedisinering: For å redusere insidens og alvorlighetsgrad av hudreaksjoner bør et kortikosteroid gis dagen før, samme dag, samt dagen etter pemetreksedadministrering. Kortikosteroidet bør være ekvivalent med deksametason 4 mg gitt oralt 2 ganger daglig. For å redusere toksisiteten må pasienten også gis vitamintilskudd. Pasienten må få oral folsyre eller et multivitamin som inneholder folsyre (350-1000 μg) daglig. Minst 5 folsyredoser skal tas i løpet av de siste 7 dagene før 1. pemetrekseddose, og doseringen skal fortsette gjennom hele behandlingskuren og i 21 dager etter siste pemetrekseddose. Pasienten skal også gis en i.m. vitamin B₁₂-injeksjon (1000 μg) i løpet av den uken som går forut for første pemetrekseddose, samt ved hver 3. kur deretter. Etterfølgende vitamin B₁₂-injeksjoner kan gis på samme dag som pemetreksed.
Overvåkning: Pasienten bør overvåkes før hver pemetrekseddose vha. full blodcelletelling, inkl. differensialtelling av hvite blodlegemer (WCC) og trombocytter. Før hver omgang kjemoterapi skal det tas prøver for blodkjemi for vurdering av nyre- og leverfunksjon. Før hver ny omgang med kjemoterapi skal pasienten ha følgende: ANC bør være ≥1500 celler/mm³ og blodplater bør være ≥100 000 celler/mm³. Cl_CR må være ≥45 ml/minutt. Totalt bilirubin bør være ≤1,5 × øvre normalgrense (ULN). Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT bør være ≤3 × ULN. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤5 × ULN er akseptabelt hvis leveren er tumorinvolvert.
Dosejusteringer: Ved start av påfølgende syklus bør dosejusteringer være basert på hematologisk nadir eller maks. ikke-hematologisk toksisitet fra foregående behandlingssyklus. Behandlingen kan utsettes for at pasienten skal få tilstrekkelig tid til restitusjon. Etter restitusjon bør pasienten behandles på nytt iht. tabell 1-3:
Tabell 1: Dosejusteringstabell for pemetreksed (monoterapi eller i kombinasjon) og cisplatin:

Hematologisk toksisitet
Nadir ANC <500/mm³ og nadir trombocyttall ≥50 000/mm³	75% av forutgående dose (både pemetreksed og cisplatin)
Nadir trombocyttall <50 000/mm³ uansett nadir ANC	75% av forutgående dose (både pemetreksed og cisplatin)
Nadir blodplatetall <50 000/mm³ med blødning, uansett nadir ANC	50% av forutgående dose (både pemetreksed og cisplatin)

Hvis pasienten utvikler ikke-hematologisk toksisitet ≥grad 3 (G3) (unntatt nevrotoksisitet), bør pemetreksed holdes tilbake inntil det har gått over eller det er på samme nivå som før behandlingen startet. Behandling bør startes opp igjen iht. tabell 2.
Tabell 2: Dosejusteringstabell for pemetreksed (monoterapi eller i kombinasjon) og cisplatin:

Ikke-hematologisk toksisitet	Pemetreksed (mg/m²)	Cisplatin (mg/m²)
Enhver G3- eller G4-toksisitet, unntatt mukositt	75% av forutgående dose	75% av forutgående dose
Enhver diaré som trenger sykehus- innleggelse (uansett grad) eller G3- eller G4-diaré	75% av forutgående dose	75% av forutgående dose
G3- eller G4-mukositt	50% av forutgående dose	100% av forutgående dose

Dersom nevrotoksisitet foreligger følges dosejusteringsanbefalinger for pemetreksed og cisplatin oppgitt i tabell 3. Pasienten bør avslutte behandlingen hvis G3- eller G4-nevrotoksisitet foreligger.
Tabell 3: Dosejusteringstabell for pemetreksed (monoterapi eller i kombinasjon) og cisplatin ved nevrotoksisitet:

CTC-grad	Pemetreksed (mg/m²)	Cisplatin (mg/m²)
0-1	100% av forutgående dose	100% av forutgående dose
2	100% av forutgående dose	50% av forutgående dose

Behandling bør avsluttes hvis en pasient utsettes for hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet G3 eller G4 etter 2 dosereduksjoner eller umiddelbart etter observasjon av G3- eller G4-nevrotoksisitet.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Sammenheng mellom ASAT, ALAT eller total bilirubin og pemetrekseds farmakokinetikk er ikke påvist. Pasienter med bilirubin >1,5 × ULN og/eller transaminase >3 × ULN (i fravær av levermetastaser) eller >5 × ULN (med levermetastaser), er ikke spesifikt undersøkt. Nedsatt nyrefunksjon: Elimineres primært uendret ved utskillelse gjennom nyrene. Det er ikke sett behov for dosejusteringer ved Cl_CR ≥45 ml/minutt, andre enn de som anbefales for alle pasienter. Utilstrekkelig data mht. Cl_CR <45 ml/minutt, og pemetreksed anbefales derfor ikke. Barn og ungdom: Ikke relevant. Eldre >65 år: Det er ikke påkrevd med andre dosejusteringer enn de som anbefales for alle pasienter.

Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg for detaljer. Hetteglass 100 mg og 500 mg tilberedes med hhv. 4,2 ml og 20 ml glukose 50 mg/ml (5%) infusjonsvæske. Dette gir en oppløsning med 25 mg/ml pemetreksed. Et passende volum av den tilberedte pemetreksedoppløsningen må fortynnes ytterligere til 100 ml vha. glukose 50 mg/ml (5%) infusjonsvæske. Inspiseres visuelt mhp. partikler og misfarging før administrering.

Administrering: Gis som i.v. infusjon i løpet av 10 minutter.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Amming. Samtidig vaksinering mot gulfeber.

Forsiktighetsregler

Pemetreksed kan undertrykke benmargsfunksjonen uttrykt ved nøytropeni, trombocytopeni og anemi (eller pancytopeni). Benmargssuppresjon er vanligvis den dosebegrensende toksisiteten. Pasienten bør overvåkes for myelosuppresjon under behandlingen (se Dosering). Det er påvist lavere toksisitet og reduksjon av hematologisk og ikke-hematologisk G3- og G4-toksisitet, slik som nøytropeni, febril nøytropeni og infeksjon med G3/4-nøytropeni, når det ble gitt forbehandling med folsyre og vitamin B₁₂. Hudreaksjoner er rapportert hos pasienter som ikke har fått forbehandling med et kortikosteroid. Pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR 45-79 ml/minutt), bør ikke bruke NSAID, som ibuprofen og ASA (>1,3 g daglig), 2 dager før, samme dag og 2 dager etter pemetreksedbehandling. Pasienter med lett til moderat nedsatt nyrefunksjon som vurderes for pemetreksedbehandling bør unngå å ta NSAID med lang halveringstid i minst 5 dager før, på samme dag og i minst 2 dager etter pemetreksedadministreringen. Alvorlige nyreproblemer, inkl. akutt nyresvikt, er rapportert med pemetreksed alene eller sammen med andre kjemoterapeutiske midler. Mange av pasientene der dette oppsto hadde underliggende risikofaktorer for utvikling av nyreproblemer, inkl. dehydrering eller allerede eksisterende hypertensjon eller diabetes. Nefrogen diabetes insipidus og renal tubulær nekrose er rapportert med pemetreksed alene eller sammen med andre kjemoterapeutiske midler. Pasienten bør kontrolleres regelmessig for akutt tubulær nekrose, nedsatt nyrefunksjon og tegn/symptomer på nefrogen diabetes insipidus (f.eks. hypernatremi). Effekten av pleuravæske, slik som pleuraeffusjon eller ascites, er ikke fullstendig kjent. Tapping av pleuravæsken før pemetreksedbehandling bør vurderes, men er ikke nødvendig. Det er sett alvorlig dehydrering pga. gastrointestinale bivirkninger av pemetreksed når det gis sammen med cisplatin. Pasienten bør derfor få adekvat kvalmestillende behandling og passende hydrering før og/eller etter behandling. Det er vanlig at kreftpasienter er immunsupprimerte. Vaksinering med levende, svekkede vaksiner anbefales derfor ikke. Bruk deaktivert vaksine dersom slik finnes (poliomyelitt). Pemetreksed kan gi genetisk skadelige effekter, se Graviditet, amming og fertilitet. Tilfeller av strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som er strålebehandlet før, under eller etter pemetreksedbehandling. Det bør utvises særlig forsiktighet hos disse pasientene ved bruk av andre strålesensitiserende midler. Tilfeller av oppblussing av strålingsinduserte hudreaksjoner (radiation recall) er rapportert hos pasienter som fikk strålebehandling uker eller år tidligere.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av nyretoksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider, loop-diuretika, platinaforbindelser, ciklosporin) kan gi nedsatt pemetreksedclearance. Kombinasjonen bør brukes med forsiktighet. Cl_CR bør om nødvendig overvåkes nøye. Samtidig bruk av legemidler som utskilles tubulært (f.eks. probenecid, penicillin) kan føre til nedsatt pemetreksedclearance. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon med pemetreksed. Om nødvendig bør Cl_CR overvåkes nøye. Ved normal nyrefunksjon (Cl_CR ≥80 ml/minutt) kan høye doser NSAID, som ibuprofen >1600 mg/dag, og høydose ASA (≥1,3 g/dag) redusere pemetreksedelimineringen, og dermed øke faren for bivirkninger. Forsiktighet anbefales derfor ved samtidig bruk av høydose NSAID/ASA hos pasienter med normal nyrefunksjon. Ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (Cl_CR 45-79 ml/minutt) bør samtidig behandling med NSAID (f.eks. ibuprofen) eller høydose ASA unngås 2 dager før, samme dag og 2 dager etter pemetreksedbehandlingen, og NSAID med lengre halveringstider (f.eks. piroksikam eller rofekoksib) bør unngås minst 5 dager før, samme dag og minst 2 dager etter at pemetreksed tas. Dersom samtidig bruk av NSAID er nødvendig, bør pasienten følges nøye mht. toksisitet, spesielt myelosuppresjon og gastrointestinal toksisitet. Pemetreksed gjennomgår begrenset levermetabolisme. In vitro-studier viser at pemetreksed ikke forårsaker klinisk signifikant hemming av metabolsk clearance av legemidler som metaboliseres ved CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2. Antikoagulasjonsbehandling forekommer ofte pga. økt risiko for trombose hos kreftpasienter. Høy intraindividuell variabilitet for koagulasjonsstatus i løpet av sykdommen og muligheten for interaksjon mellom orale antikoagulantia og anticancer kjemoterapi, krever at INR overvåkes oftere ved antikoagulasjonsbehandling. Samtidig bruk av levende svekkede vaksiner anbefales ikke (unntatt gulfeber hvor samtidig bruk er kontraindisert) pga. fare for systemisk, muligens dødelig, sykdom. Risikoen øker hos personer som allerede er immunsupprimert av underliggende sykdom. Bruk deaktivert vaksine dersom slik finnes.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Data mangler. Pemetreksed mistenkes imidlertid å forårsake alvorlige fosterskader dersom det gis under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Bør ikke brukes under graviditet dersom det ikke er strengt nødvendig, etter nøye vurdering av morens behov og risikoen for fosteret. Kvinner i fertil alder må benytte sikker prevensjon under behandling.

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Bivirkninger hos barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming må avsluttes under behandlingen.

Fertilitet: Pemetreksed kan forårsake irreversibel sterilitet, og menn bør gis råd om å oppsøke veiledning vedrørende oppbevaring av sæd før behandlingsstart. Kjønnsmodne menn frarådes å få barn i løpet behandlingen og opptil 6 måneder etterpå. Bruk av prevensjon eller avholdenhet er anbefalt.

Bivirkninger

Se SPC for utfyllende opplysninger.

Pemetreksed kombinert med cisplatin (mesoteliom), alle grader av toksisitet

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Redusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert hemoglobin, redusert nøytrofiltall/granulocyttall
Gastrointestinale
Svært vanlige	Anoreksi, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt/faryngitt
Vanlige	Dyspepsi
Generelle
Svært vanlige	Fatigue
Hud
Svært vanlige	Alopesi, utslett
Nevrologiske
Svært vanlige	Sensorisk nevropati
Vanlige	Smaksforstyrrelse
Nyre/urinveier
Svært vanlige	Redusert kreatininclearance, økt kreatinin
Stoffskifte/ernæring
Vanlige	Dehydrering
Øye
Vanlige	Konjunktivitt

Klinisk relevant CTC-toksisitet (kombinasjonsbehandling) som ble rapportert hos ≥1% og ≤5% av pasientene omfatter: Nyresvikt, infeksjon, feber, febril nøytropeni, økt ASAT, ALAT og γ-GT, urticaria og brystsmerter.

Klinisk relevant CTC-toksisitet (kombinasjonsbehandling) som ble rapportert hos <1% av pasientene omfatter arytmier og motorisk nevropati.

Pemetreksed kombinert med cisplatin (mesoteliom), alle grader av toksisitet

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Redusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert hemoglobin, redusert nøytrofiltall/granulocyttall
Gastrointestinale	Anoreksi, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt/faryngitt
Generelle	Fatigue
Hud	Alopesi, utslett
Nevrologiske	Sensorisk nevropati
Nyre/urinveier	Redusert kreatininclearance, økt kreatinin
Vanlige
Gastrointestinale	Dyspepsi
Nevrologiske	Smaksforstyrrelse
Stoffskifte/ernæring	Dehydrering
Øye	Konjunktivitt

Klinisk relevant CTC-toksisitet (kombinasjonsbehandling) som ble rapportert hos <1% av pasientene omfatter arytmier og motorisk nevropati.

Pemetreksed monoterapi (NSCLC andrelinjebehandling), alle grader av toksisitet

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Redusert antall hvite blodceller, redusert hemoglobin, redusert nøytrofiltall/granulocyttall
Vanlige	Redusert blodplatetall
Gastrointestinale
Svært vanlige	Anoreksi, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt/faryngitt
Vanlige	Forstoppelse
Generelle
Svært vanlige	Fatigue
Vanlige	Feber
Hud
Svært vanlige	Utslett/deskvamasjon
Vanlige	Alopesi, kløe
Lever/galle
Vanlige	Økt ALAT, økt ASAT

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos ≥1% og ≤5% av pasientene omfatter: Infeksjon uten nøytropeni, febril nøytropeni, allergiske reaksjoner/overfølsomhet, økt kreatinin, motorisk nevropati, sensorisk nevropati, erythema multiforme og abdominalsmerter.

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos <1% av pasientene omfatter supraventrikulære arytmier.

Pemetreksed monoterapi (NSCLC andrelinjebehandling), alle grader av toksisitet

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Redusert antall hvite blodceller, redusert hemoglobin, redusert nøytrofiltall/granulocyttall
Gastrointestinale	Anoreksi, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt/faryngitt
Generelle	Fatigue
Hud	Utslett/deskvamasjon
Vanlige
Blod/lymfe	Redusert blodplatetall
Gastrointestinale	Forstoppelse
Generelle	Feber
Hud	Alopesi, kløe
Lever/galle	Økt ALAT, økt ASAT

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos <1% av pasientene omfatter supraventrikulære arytmier.

Pemetreksed kombinert med cisplatin (NSCLC førstelinjebehandling), alle grader av toksisitet

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Redusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert hemoglobin, redusert nøytrofiltall/granulocyttall
Gastrointestinale
Svært vanlige	Anoreksi, diaré uten kolostomi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt/faryngitt
Vanlige	Dyspepsi/halsbrann
Generelle
Svært vanlige	Fatigue
Hud
Svært vanlige	Alopesi
Vanlige	Utslett/deskvamasjon
Nevrologiske
Vanlige	Sensorisk nevropati, smaksforstyrrelse
Nyre/urinveier
Svært vanlige	Økt kreatinin

Klinisk relevant toksisitet rapportert hos ≥1% og ≤5% av pasientene behandlet med cisplatin og pemetreksed omfatter: Økt ASAT, økt ALAT, infeksjon, febril nøytropeni, nyresvikt, feber, dehydrering, konjunktivitt og nedsatt kreatininclearance.

Klinisk relevant toksisitet rapportert hos <1% av pasientene behandlet med cisplatin og pemetreksed omfatter: Økt γ-GT, brystsmerter, arytmier og motorisk nevropati.

Pemetreksed kombinert med cisplatin (NSCLC førstelinjebehandling), alle grader av toksisitet

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Redusert antall hvite blodceller, redusert blodplatetall, redusert hemoglobin, redusert nøytrofiltall/granulocyttall
Gastrointestinale	Anoreksi, diaré uten kolostomi, forstoppelse, kvalme, oppkast, stomatitt/faryngitt
Generelle	Fatigue
Hud	Alopesi
Nyre/urinveier	Økt kreatinin
Vanlige
Gastrointestinale	Dyspepsi/halsbrann
Hud	Utslett/deskvamasjon
Nevrologiske	Sensorisk nevropati, smaksforstyrrelse

Klinisk relevant toksisitet rapportert hos <1% av pasientene behandlet med cisplatin og pemetreksed omfatter: Økt γ-GT, brystsmerter, arytmier og motorisk nevropati.

Pemetreksed monoterapi (NSCLC vedlikeholdsbehandling), alle grader av toksisitet

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Redusert hemoglobin
Vanlige	Redusert antall hvite blodceller, redusert nøytrofiltall
Gastrointestinale
Svært vanlige	Anoreksi, kvalme
Vanlige	Mukositt/stomatitt, oppkast
Generelle
Svært vanlige	Fatigue
Vanlige	Smerte, ødem
Hud
Vanlige	Utslett/deskvamasjon
Lever/galle
Vanlige	Økt ALAT, økt ASAT
Nevrologiske
Vanlige	Sensorisk nevropati
Nyre/urinveier
Vanlige	Nyresykdom

Klinisk relevant CTC-toksisitet av enhver grad som ble rapportert hos ≥1% og ≤5% av pasientene omfatter: Febril nøytropeni, infeksjon, redusert platetall, diaré, forstoppelse, alopesi, pruritus, feber (ved fravær av nøytropeni), overflatesykdom på øyet (inkl. konjunktivitt), økt lakrimasjon, svimmelhet og motorisk nevropati.

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos <1% av pasientene omfatter: Allergisk reaksjon/overfølsomhet, erythema multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.

Pemetreksed monoterapi (NSCLC vedlikeholdsbehandling), alle grader av toksisitet

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Redusert hemoglobin
Gastrointestinale	Anoreksi, kvalme
Generelle	Fatigue
Vanlige
Blod/lymfe	Redusert antall hvite blodceller, redusert nøytrofiltall
Gastrointestinale	Mukositt/stomatitt, oppkast
Generelle	Smerte, ødem
Hud	Utslett/deskvamasjon
Lever/galle	Økt ALAT, økt ASAT
Nevrologiske	Sensorisk nevropati
Nyre/urinveier	Nyresykdom

Klinisk relevant CTC-toksisitet som ble rapportert hos <1% av pasientene omfatter: Allergisk reaksjon/overfølsomhet, erythema multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.

Generelt

Økning av bivirkninger ble sett ved lengre eksponering (>6 sykluser).

Tilfeller av alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser, deriblant hjerteinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulær hendelse og transitorisk iskemisk attakk (TIA), har vært rapportert (mindre hyppig), vanligvis når pemetreksed har vært gitt i kombinasjon med et annet cytotoksisk middel. De fleste pasientene hadde kardiovaskulære risikofaktorer.

Sjeldne tilfeller av hepatitt, potensielt alvorlig, er rapportert.

Pancytopeni er rapportert mindre vanlig.

Det er rapportert (mindre vanlig) tilfeller av kolitt (inkl. intestinal og rektal blødning, noen ganger fatal, intestinal perforering, intestinal nekrose og tyflitt), interstitiell pneumonitt med nedsatt respirasjonsfunksjon, noen ganger fatal.

Det er rapportert mindre vanlige tilfeller av ødem.

Øsofagitt/strålingsøsofagitt er rapportert mindre vanlig.

Sepsis, noen ganger dødelig, er rapportert vanlig.

Generelt

Økning av bivirkninger ble sett ved lengre eksponering (>6 sykluser).

Sjeldne tilfeller av hepatitt, potensielt alvorlig, er rapportert.

Pancytopeni er rapportert mindre vanlig.

Det er rapportert mindre vanlige tilfeller av ødem.

Øsofagitt/strålingsøsofagitt er rapportert mindre vanlig.

Sepsis, noen ganger dødelig, er rapportert vanlig.

Etter markedsføring

Hyperpigmentering er rapportert vanlig.

Tilfeller av akutt nyresvikt er rapportert mindre vanlig med pemetreksed alene eller sammen med andre kjemoterapeutiske midler.

Nefrogen diabetes insipidus og renal tubulær nekrose er rapportert (ukjent frekvens).

Mindre vanlige tilfeller av strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som er strålebehandlet før, under eller etter pemetreksedbehandlingen.

Sjeldne tilfeller av oppblussing av strålingsinduserte hudreaksjoner (radiation recall) er rapportert hos pasienter som tidligere har fått strålebehandling.

Det er rapportert mindre vanlig tilfeller av perifer iskemi som noen ganger har ført til nekrose i ekstremiteter.

Sjeldne tilfeller av bulløse tilstander inkl. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, som i noen tilfeller har vært dødelig, er rapportert.

Immunmediert hemolytisk anemi er sjeldent rapportert.

Sjeldne tilfeller av anafylaktisk sjokk er rapportert.

Erytematøst ødem, hovedsakelig i nedre ekstremiteter, er rapportert.

Infeksiøse og parasittære sykdommer i hud, underhud og/eller subkutant vev er rapportert med ukjent frekvens (f.eks. akutt bakteriell dermo-hypodermitt, pseudocellulitt, dermatitt).

Etter markedsføring

Hyperpigmentering er rapportert vanlig.

Tilfeller av akutt nyresvikt er rapportert mindre vanlig med pemetreksed alene eller sammen med andre kjemoterapeutiske midler.

Nefrogen diabetes insipidus og renal tubulær nekrose er rapportert (ukjent frekvens).

Mindre vanlige tilfeller av strålingspneumonitt er rapportert hos pasienter som er strålebehandlet før, under eller etter pemetreksedbehandlingen.

Sjeldne tilfeller av oppblussing av strålingsinduserte hudreaksjoner (radiation recall) er rapportert hos pasienter som tidligere har fått strålebehandling.

Det er rapportert mindre vanlig tilfeller av perifer iskemi som noen ganger har ført til nekrose i ekstremiteter.

Sjeldne tilfeller av bulløse tilstander inkl. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, som i noen tilfeller har vært dødelig, er rapportert.

Immunmediert hemolytisk anemi er sjeldent rapportert.

Sjeldne tilfeller av anafylaktisk sjokk er rapportert.

Erytematøst ødem, hovedsakelig i nedre ekstremiteter, er rapportert.

Infeksiøse og parasittære sykdommer i hud, underhud og/eller subkutant vev er rapportert med ukjent frekvens (f.eks. akutt bakteriell dermo-hypodermitt, pseudocellulitt, dermatitt).

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Nøytropeni, anemi, trombocytopeni, mukositt, sensorisk polynevropati og utslett. Forventede komplikasjoner etter overdosering omfatter benmargssuppresjon som gir seg utslag i nøytropeni, trombocytopeni og anemi. I tillegg kan infeksjon med eller uten feber, diaré og/eller mukositt forekomme.

Behandling: Ved mistanke om overdosering bør pasientens blodverdier overvåkes, og adekvat støttebehandling bør igangsettes etter behov. Det bør vurderes bruk av kalsiumfolinat/folinsyre.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Antifolatmiddel med multiple mål. Avbryter viktige folatavhengige metabolske prosesser, som er vesentlige for cellereplikasjonen. Hemmer tymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og glysinamidribonukleotidformyltransferase (GARFT), som er de avgjørende folatavhengige enzymene ved nysyntese av tymidin- og purinnukleotider. Pemetreksed transporteres inn i cellene hvor det hurtig og effektivt konverteres til polyglutamatformer. Polyglutamatasjonen er en tids- og konsentrasjonsavhengig prosess som forekommer i tumorceller og, i mindre grad, i normalt vev. Polyglutamerte metabolitter har økt intracellulær t_¹/₂ som gir forlenget virkning av legemidlet i ondartede celler.

Absorpsjon: AUC og C_max øker doseproporsjonalt. Farmakokinetikken er konsistent gjennom flere behandlingssykluser.

Proteinbinding: Ca. 81%.

Fordeling: Vd_ss: 9 liter/m².

Halveringstid: Total systemisk clearance er 91,8 ml/minutt og eliminasjons t_¹/₂ i plasma er 3,5 timer ved normal nyrefunksjon (Cl_CR 90 ml/minutt). Intraindividuelle variasjoner i clearance ligger på et moderat nivå med 19,3%.

Metabolisme: Begrenset levermetabolisme.

Utskillelse: Primært i urin. 70-90% av dosen gjenfinnes uendret i urinen i løpet av de første 24 timer etter administrering.

Oppbevaring og holdbarhet

Etter tilberedning iht. anvisning inneholder ikke rekonstituert oppløsning eller tilberedt infusjonsvæske noen antimikrobielle konserveringsmidler. Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er påvist i opptil 24 timer i kjøleskap for rekonstituert pemetreksed oppløsning og i opptil 21 dager i kjøleskap og 7 dager i romtemperatur for tilberedt infusjonsvæske. Av mikrobiologiske hensyn bør legemidlet brukes umiddelbart. Hvis det ikke brukes med en gang må brukeren ta ansvar for oppbevaringstider og -forhold før bruk, og skal normalt ikke overstige 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Pemetrexed Fresenius Kabi, PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	SPC¹	Refusjon² Byttegruppe	Pris (kr)³	R.gr.⁴
100 mg	1 stk. (hettegl.) 424122		- Byttegruppe	2699,00	C
500 mg	1 stk. (hettegl.) 192458		- Byttegruppe	12949,50	C

¹Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

²Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

³Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

⁴Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Sist endret: 17.09.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

03.10.2019

Absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

ALAT (Alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

Allergisk reaksjon: Kroppsreaksjon som inkluderer opphovning, rødhet, kløe, rennende nese og pustevansker når kroppen blir utsatt for noe den er allergisk mot, f.eks. pollen, legemidler, visse matvarer og pelsdyr. En alvorlig allergisk reaksjon kan føre til anafylaksi.

Alopesi (Håravfall, Hårtap): Mangel på hår på kroppen der det normalt burde finnes. Vanligste årsake er arvelig disposisjon, men håravfall kan også skyldes f.eks. bakterielle infeksjoner og autoimmune reaksjoner.

ANC (All Neutrophil Cells, Absolutt nøytrofiltall): Antall nøytrofile leukocytter i blod. Normalområde hos voksne over 18 år: 2,0-7,0 × 10⁹/liter.

Anemi (Blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

Angina pectoris (Angina, Hjertekrampe, AP): Brystsmerter som stråler ut til bl.a. nakke og armer. Oppstår som følge av redusert blodstrøm i hjertearteriene pga. innsnevringer.

Antikoagulantia (Antikoagulantium): Legemiddel som hemmer blodkoagulering/blodlevring, slik at risiko for blodpropp reduseres.

Arytmi (Hjertearytmi, Hjerterytmeforstyrrelse): Uregelmessig hjerterytme som følge av at de elektriske impulsene som samordner hjerteslagene ikke fungerer som normalt.

ASA (Acetylsalisylsyre): Legemiddel med smertestillende, febernedsettende og betennelsesdempende effekt. Reduserer også blodplatenes evne til å klumpe seg sammen (aggregere).

ASAT (Aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller. Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.

Ascites (Væske i bukhulen): Væskemengden kan bli opptil 20 liter, og skyldes som oftest leversvikt.

Blodplater (Trombocytter): Trobocytter/blodplater er skiveformede fragmenter av store hvite blodceller som kalles megakarocytter. Blodplater har en viktig funksjon ved blødning, siden de inneholder stoffer som er nødvendige for at blod skal størkne. De kan også klebre seg sammen for å tette hullet i en blodårevegg hvis denne skades.

Clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

CYP1A2: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP1A2-hemmere og CYP1A2-induktorer.

CYP2C9: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP2C9-hemmere og CYP2C9-induktorer.

CYP2D6: Enzym som bryter ned legemidler til andre stoffer. Se også CYP2D6-hemmere.

Dermatitt (Hudinflammasjon): Hudbetennelse.

Diabetes insipidus: Diabetes insipidus er en sykdom der en kjertel i hjernen (hypofysen) ikke fungerer normalt. Dette kan bl.a. skyldes en svulst eller en hodeskade. Sykdommen gir sykelig stor urinmengde. Urinvolumet kan bli over 10 ganger større enn vanlig.

Diaré (Løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

Diuretika (Diuretikum, Urindrivende middel): Legemidler som gjør at urinmengden øker. Dette fører til at kroppen kan kvitte seg med overflødig væske. Diuretika er ofte brukt ved for høyt blodtrykk (hypertensjon). De kalles også vanndrivende eller urindrivende legemidler.

Dyspepsi (Fordøyelsesbesvær, Fordøyelsesproblemer): Fordøyelsesproblemer med symptomer som vedvarende eller tilbakevendende smerter fra magen og øvre del av buken. Smerten kan variere og oppstår ofte i forbindelse med spising. Dyspepsi rammer ca. 25% av befolkningen. Vanligvis er årsaken ikke sykdom og det kalles da funksjonell dyspepsi.

Enzym: Protein som katalyserer (øker hastigheten på) biokjemiske reaskjoner i en celle.

Erythema multiforme (Mangeformet erytem): En type akutt hudlidelse med rødt blemmelignende utslett som kan forårsakes av legemidler, infeksjoner eller sykdom.

Faryngitt (Halskatarr, Halsbetennelse): Betennelse i slimhinnen og lymfatisk vev i svelget (farynks). Skyldes som regel en infeksjon av virus (70%) eller bakterier (30%). En infeksjon av virus går som regel over av seg selv etter noen dager. Hvis det derimot er bakterier som er årsaken kan sykdommen vare lenger og også gi feber. Hvis betennelsen skyldes streptokokker bør den behandles med antibiotika, vanligvis penicillin.

Feber (Pyreksi, Febertilstand): Kroppstemperatur på 38°C eller høyere (målt i endetarmen).

Febril nøytropeni (Nøytropen feber): Tilstand med nøytropeni og samtidig feber. Feber kan tyde på systemisk infeksjon, og krever rask behandling med antibiotika.

Fertilitet (Fruktbarhet): Evnen til å få barn.

Forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

Glukose (Dekstrose, Dextrose): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

Gulfeber: Akutt infeksjonssykdom, hovedsakelig fra tropiske land, forårsaket av et virus som spres fra mygg til mennesker. Den alvorligste formen gir feber, gulsott og nyreskade.

Halsbrann (Pyrose): En brennende følelse i brystet eller i halsen forårsaket av syre fra magesekken som kommer opp til spiserøret. Årsaken er som regel relatert til en redusert aktivitet av magesekkens lukkemuskel, spiserørsbrokk eller økt abdominalt trykk. Syrenøytraliserende legemidler, H₂-reseptorantagonister og protonpumpehemmere er type legemidler som kan brukes mot halsbrann.

Halveringstid (t1/2, T1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

Hemoglobin: Hemoglobin er det fargestoffet i røde blodceller som gjør blodet rødt. Det har en viktig funksjon i kroppen ved å transportere oksygen til cellene og karbondioksid fra cellene. Ved å måle mengden av hemoglobin i blodet kan ev. blodmangel påvises. Hvis en mann har mindre enn 130 gram pr. liter, så har han blodmangel. For kvinner er grensen 120 gram pr. liter.

Hemolytisk anemi: Blodsykdom forårsaket av at røde blodlegemer brytes ned raskere enn normalt. Det mest åpenbare symptomet er tretthet, men kan også gi blekhet.

Hjerteinfarkt (Myokardinfarkt, Hjerteattakk): Hjerteinfarkt oppstår når du får blodpropp i hjertet. Blodproppen gjør at deler av hjertemuskelen ikke får tilført oksygenholdig blod, og denne delen av hjertemuskelen går til grunne.

Hypertensjon (Høyt blodtrykk): Høyt blodtrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) over 140 og/eller undertrykk (diastoliske trykk) over 90 mm Hg.

I.m. (Intramuskulær, Intramuskulært): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intramuskulært.

I.v. (Intravenøs, Intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intravenøst.

Indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

Infeksjon (Infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

Iskemi (Manglende blodtilførsel): En mangel på blodtilførsel til et organ eller vev. Mangelen kan skyldes en tilstopping av blodårer, eller fravær av blodsirkulasjon.

Konjunktivitt (Øyekatarr): Betennelse i øyets bindehinne. Kan forårsakes av bakterier, virus eller allergi. Symptomer er ruskfølelse, tåreflod, svie, kløe og rødt øye.

Kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

Kortikosteroid: Steroidhormoner som produseres i binyrebarken. De kan inndeles i flere undergrupper: Glukokortikoider, mineralkortikoider og mannlige- og kvinnelige kjønnshormoner.

Kreatinin: Kreatinin er et stoff som dannes i musklene og kan bare fjernes fra kroppen gjennom filtrering i nyrene.

Kreatininclearance (ClCR): (Cl_CR: Creatinine clearance) Kreatininclearance er det volum blodplasma som helt renses for kreatinin pr. tidsenhet. Verdien sier noe om nyrefunksjonen. Ved nyresykdom faller verdien, vanligvis også ved økende alder.

Kreft (Cancer): En gruppe sykdommer som skyldes ukontrollert celledeling. Celledelingen gir opphopning av kreftceller, hvilket gir dannelse av en kreftsvulst i organet der veksten startet.

Kvalme: Kvalme (nausea) er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

Lungeemboli (Pulmonal emboli): En embolus som tilstopper blodårer i lungekretsløpet.

Lungekreft (Lungecancer): Lungekreft er en ondartet svulst som oppstår i lungene. Sykdommen er svært alvorlig og utvikler seg vanligvis raskt. Røyking er årsaken til lungekreft for 90% av mennene og for 80% av kvinnene.

Metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

Metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

NSAID: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (non-steroid antiinflammatory drugs, NSAID) er en gruppe legemidler med antiinflammatoriske (betennelsesdempende), febernedsettende (antipyretisk) og smertelindrende egenskaper.

Nøytropeni (Neutropeni): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

Radiation recall (Radiation recall-dermatitt, RRD, Recall dermatitis): Utslett etter behandling med f.eks. cytostatika, på hud som tidligere er blitt utsatt for strålebehandling

Sepsis (Septikemi, Blodforgiftning): Blodforgiftning er en infeksjon med bakterier i blodet, høy feber og påvirket allmenntilstand.

Stevens-Johnsons syndrom (SJS): En sjelden sykdomstilstand med blant annet feber og sårdannelse på hud og slimhinner. Utløsende faktor kan være enkelte legemidler, men også virus- og bakterieinfeksjoner kan forårsake tilstanden.

Stomatitt (Munnhulebetennelse): Smertefulle sår i munnslimhinnen. Årsaken til stomatitt/munnhulebetennelse er ukjent. De antas å skyldes en autoimmun prosess, noe som innebærer at kroppens forsvarssystem reagerer på kroppens eget vev.

Subkutant (S.c., Subkutan): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis subkutant.

Toksisk epidermal nekrolyse (TEN, Lyells syndrom): Svært alvorlig og livstruende legemiddelreaksjon der deler av huden faller av i store flak.

Trombocytopeni (Trombopeni): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

Trombose (Trombedannelse, Blodproppdannelse): Dannelsen eller tilstedeværelsen av en blodpropp i blodsirkulasjonen. Koagulasjonen av blodet er nødvendig for å hindre blødninger ved brist i blodårer, men tilstanden er livstruende dersom den oppstår utenom. Blodstrømmen til organer stopper opp i det blodårene tilstoppes.

ULN: Øvre normalgrense.

Urticaria (Elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

Vd (Distribusjonsvolum, Fordelingsvolum): Et teoretisk volum som beskriver hvordan et legemiddel fordeler seg i vev og blodbane. Ved et lavt distribusjonsvolum fordeler legemiddelet seg i liten grad utenfor blodbanen. Distribusjonsvolumet vil være ca. 5 liter hos et voksent menneske for et legemiddel som hovedsakelig befinner seg i plasma.

Ødem (Væskeoppsamling, Væskeopphopning, Væskeansamling): Sykelig opphoping av væske i vevet utenfor cellene. Folkelig beskrives dette som ‘vann i kroppen’.

Øsofagitt (Spiserørsbetennelse): Betennelse i spiserøret. Den vanligste årsaken er oppgulping av surt mageinnhold.

γ-GT (Gammaglutamyltransferase, GGT): Er et enzym. Har betydning for transporten av aminosyrer inn i cellene (katalyserer hydrolyse av visse peptider og overføring av glutamylgrupper til aminosyrer og peptider).