Kyprolis

Amgen (Amgen Norge)

Virkestoff: Karfilzomib

Pakningsvedlegg

Pakningsvedlegg: Informasjon til pasienten

Kyprolis 10 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Kyprolis 30 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Kyprolis 60 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning

karfilzomib

Les nøye gjennom dette pakningsvedlegget før du begynner å bruke dette legemidlet. Det inneholder informasjon som er viktig for deg.

Ta vare på dette pakningsvedlegget. Du kan få behov for å lese det igjen.
Spør lege eller sykepleier hvis du har flere spørsmål eller trenger mer informasjon.
Kontakt lege eller sykepleier dersom du opplever bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Se avsnitt 4.

I dette pakningsvedlegget finner du informasjon om:

Hva Kyprolis er og hva det brukes mot
Hva du må vite før du bruker Kyprolis
Hvordan du bruker Kyprolis
Mulige bivirkninger
Hvordan du oppbevarer Kyprolis
Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon

1. Hva Kyprolis er og hva det brukes mot

Kyprolis er et legemiddel som inneholder virkestoffet karfilzomib.

Karfilzomib virker ved å blokkere proteasomet. Proteasomet er et system i cellene som bryter ned proteiner når de er skadet eller ikke lenger trengs. Ved å hindre nedbrytningen av proteiner i kreftceller, der det er mer sannsynlig med et innhold av mer unormale proteiner, medfører Kyprolis at kreftcellene dør.

Kyprolis brukes til å behandle voksne pasienter med myelomatose, som har fått minst én tidligere behandling mot denne sykdommen. Myelomatose er kreft i plasmacellene (en type hvite blodceller).

Du vil få Kyprolis sammen med daratumumab og deksametason, med lenalidomid og deksametason eller bare med deksametason. Daratumumab, lenalidomid og deksametason er andre legemidler som brukes til å behandle myelomatose.

2. Hva du må vite før du bruker Kyprolis

Legen vil undersøke deg og gjennomgå hele sykehistorien din. Du vil få tett oppfølging under behandlingen. Før og under behandling med Kyprolis vil det bli tatt blodprøver av deg. Dette gjøres for å kontrollere at du har nok blodceller, og at lever og nyrer fungerer som de skal. Legen eller sykepleieren vil kontrollere at du får tilstrekkelig væske.

Les pakningsvedlegget for alle legemidler du tar sammen med Kyprolis slik at du forstår informasjonen som gjelder disse legemidlene.

Bruk ikke Kyprolis dersom du er allergisk overfor karfilzomib eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).

Advarsler og forsiktighetsregler

Snakk med lege eller sykepleier før du bruker Kyprolis, dersom du har noen av tilstandene som er beskrevet nedenfor. Det kan være nødvendig å ta ekstra prøver for å kontrollere at hjerte, nyrer og lever fungerer som de skal.

Hjerteproblemer, inkludert tidligere brystsmerter (angina), hjerteanfall, uregelmessig hjerterytme, høyt blodtrykk eller om du noen gang har tatt legemidler for hjertet
Lungeproblemer, inkludert tidligere kortpustethet under hvile eller ved aktivitet (dyspné)
Nyreproblemer, inkludert nyresvikt eller om du noen gang har fått dialyse
Leverproblemer, inkludert tidligere hepatitt og fettlever, eller om du noen gang har fått vite at leveren ikke fungerer som den skal
Uvanlige blødninger, inkludert at du lett får blåmerker, blør etter en skade, for eksempel et kutt som bruker lengre tid enn forventet på å slutte å blø; eller indre blødninger, for eksempel at du hoster opp blod, kaster opp blod, har mørk, tjæreaktig avføring eller lyserødt blod i avføringen; eller blødninger i hjernen som fører til plutselig nummenhet eller lammelse av den ene siden av ansiktet, bena eller armene, plutselig, kraftig hodepine eller vansker med å se, eller vansker med å snakke eller svelge. Dette kan tyde på at du har for lavt antall blodplater (celler som bidrar til at blodet levrer seg)
Tidligere blodpropp i venene
Smerter eller hevelse i ben eller armer (som kan være et symptom på blodpropp i de dype venene i benet eller armen), brystsmerter eller kortpustethet (som kan være et symptom på blodpropp i lungene)
Enhver annen større sykdom som har medført sykehusinnleggelse eller enhver behandling med legemidler.

Tilstander du skal være oppmerksom på

Du må se opp for enkelte symptomer mens du tar Kyprolis for å redusere risikoen for problemer. Kyprolis kan forverre noen tilstander eller forårsake alvorlige bivirkninger som kan være dødelige, for eksempel hjerteproblemer, lungeproblemer, nyreproblemer, tumorlysesyndrom (en livstruende tilstand som oppstår når kreftceller sprekker og cellenes innhold frigis til blodomløpet), reaksjoner på Kyprolis-infusjonen, unormale blåmerker eller blødninger (inkludert indre blødninger), blodpropp i venene, leverproblemer, enkelte blodsykdommer eller en nevrologisk tilstand kjent som PRES. Se "Tilstander du skal være oppmerksom på" i pkt. 4.

Snakk med lege hvis du noen gang har hatt, eller muligens har, en hepatitt B-infeksjon. Det er fordi dette legemidlet kan forårsake at hepatitt B-viruset blir aktivt igjen. Legen din vil undersøke deg for tegn på infeksjon før, under og i en viss periode etter behandling med dette legemidlet. Si fra til lege umiddelbart hvis du føler deg trøttere enn vanlig, eller hvis du opplever en gulning av huden din eller det hvite i øyet ditt.

Si fra til lege eller sykepleier umiddelbart hvis du, på noe tidspunkt under eller etter behandlingen, opplever synstap eller dobbeltsyn, uklart syn, talevansker, svakhet i en arm eller et ben, endring i ganglag eller problemer med balansen, vedvarende nummenhet, nedsatt eller tap av følsomhet, hukommelsestap eller forvirring. Alt dette kan være symptomer på en alvorlig og potensielt dødelig hjernesykdom kalt progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Hvis du hadde disse symptomene før du fikk behandling med karfilzomib, må du fortelle legen din om eventuelle endringer i symptomene.

Andre legemidler og Kyprolis

Snakk med lege dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette gjelder også reseptfrie legemidler, f.eks. vitaminer eller urtepreparater.

Si fra til lege eller sykepleier dersom du tar legemidler som brukes til å forhindre graviditet, som prevensjonsmidler som tas gjennom munnen eller andre hormonelle prevensjonsmidler, ettersom det kan hende at disse ikke er egnet for bruk sammen med Kyprolis.

Graviditet og amming

For kvinner som tar Kyprolis
Ikke ta Kyprolis dersom du er gravid, tror du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Behandling med Kyprolis har ikke blitt testet på gravide kvinner. Mens du tar Kyprolis og i 30 dager etter at behandlingen er avsluttet, skal du bruke en egnet prevensjonsmetode for å sikre at du ikke blir gravid. Rådfør deg med lege eller sykepleier om egnede prevensjonsmetoder.

Si fra til lege eller sykepleier umiddelbart dersom du blir gravid mens du tar Kyprolis.

Bruk ikke Kyprolis dersom du ammer. Det er ikke kjent om Kyprolis går over i morsmelk hos mennesker.

Lenalidomid er ventet å være skadelig for det ufødte barnet. Ettersom Kyprolis blir gitt sammen med lenalidomid, må du følge det graviditetsforebyggende programmet (se pakningsvedlegget for lenalidomid angående informasjon om forebygging av graviditet og rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier).

For menn som tar Kyprolis
Mens du tar Kyprolis og i 90 dager etter at behandlingen er avsluttet skal du bruke kondom, selv om partneren din er gravid.

Si fra til lege eller sykepleier umiddelbart dersom partneren din blir gravid mens du tar Kyprolis, eller innen 90 dager etter at du har avsluttet behandlingen.

Kjøring og bruk av maskiner

Mens du får behandling med Kyprolis kan du oppleve utmattelse (fatigue), svimmelhet, besvimelse og/eller blodtrykksfall. Dette kan redusere din evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. Ikke kjør bil eller bruk maskiner dersom du har disse symptomene.

Kyprolis inneholder natrium

Dette legemidlet inneholder 37 mg natrium per 10 mg hetteglass. Dette tilsvarer 1,9 % av WHOs anbefalte maksimale daglige inntak av natrium på 2 g for en voksen person.

Dette legemidlet inneholder 109 mg natrium per 30 mg hetteglass. Dette tilsvarer 5,5 % av WHOs anbefalte maksimale daglige inntak av natrium på 2 g for en voksen person.

Dette legemidlet inneholder 216 mg natrium per 60 mg hetteglass. Dette tilsvarer 11 % av WHOs anbefalte maksimale daglige inntak av natrium på 2 g for en voksen person.

Kyprolis inneholder syklodekstrin

Dette legemidlet inneholder 500 mg syklodekstriner (betadekssulfobutyleternatrium) per 10 mg hetteglass. Dette tilsvarer 88 mg/kg for en voksen person på 70 kg.

Dette legemidlet inneholder 1500 mg syklodekstriner (betadekssulfobutyleternatrium) per 30 mg hetteglass. Dette tilsvarer 88 mg/kg for en voksen person på 70 kg.

Dette legemidlet inneholder 3000 mg syklodekstriner (betadekssulfobutyleternatrium) per 60 mg hetteglass. Dette tilsvarer 88 mg/kg for en voksen person på 70 kg.

3. Hvordan du bruker Kyprolis

Kyprolis vil bli gitt av en lege eller en sykepleier. Dosen regnes ut på grunnlag av din høyde og vekt (kroppsoverflate). Lege eller sykepleier vil beregne hvilken dose du skal få av Kyprolis.

Kyprolis vil bli gitt som en infusjon i en blodåre. Infusjonen kan vare i opptil 30 minutter. Kyprolis blir gitt 2 dager på rad, hver uke i 3 uker, etterfulgt av en uke uten behandling.

Hver 28 dagers periode utgjør én behandlingssyklus. Dette betyr at du vil få Kyprolis på dag 1, 2, 8, 9, 15 og 16 i hver 28-dagers syklus. Dosene på dag 8 og 9 i hver syklus vil ikke bli gitt fra og med syklus 13, dersom du blir behandlet med Kyprolis sammen med lenalidomid og deksametason.

De fleste pasienter vil få behandling så lenge sykdommen blir bedre eller er stabil. Behandlingen med Kyprolis kan imidlertid også bli stanset, dersom du opplever bivirkninger som ikke kan håndteres.

Sammen med Kyprolis vil du også få enten lenalidomid og deksametason, daratumumab og deksametason eller bare deksametason. Du kan også få andre legemidler.

Dersom du får for mye av Kyprolis

Ettersom dette legemidlet blir gitt av en lege eller en sykepleier, er det ikke sannsynlig at du vil få for mye. Dersom du imidlertid får for mye av Kyprolis, vil legen overvåke deg med henblikk på bivirkninger.

Spør lege eller sykepleier dersom du har noen spørsmål om bruken av dette legemidlet.

4. Mulige bivirkninger

Som alle legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.

Tilstander du skal være oppmerksom på

Noen bivirkninger kan være alvorlige. Si fra til legen umiddelbart dersom du merker noen av de følgende symptomene:

brystsmerter, kortpustethet, eller dersom du får hevelser i føttene, som kan være symptomer på hjerteproblemer
pustevansker, inkludert kortpustethet ved hvile eller under aktivitet eller hoste (dyspné), rask pust, følelse av at du ikke kan puste inn nok luft, hvesing eller hoste, som kan være tegn på lungetoksisitet
svært høyt blodtrykk, kraftige brystsmerter, kraftig hodepine, forvirring, uklart syn, kvalme og oppkast, eller sterk angst, som kan være tegn på en tilstand kjent som hypertensiv krise
kortpustethet ved hverdagslige aktiviteter eller under hvile, uregelmessig hjerterytme, galopperende puls, tretthet, svimmelhet og besvimelsesanfall, som kan være tegn på en tilstand kjent som pulmonal hypertensjon
hovne ankler, føtter eller hender, manglende appetitt, redusert urinmengde eller unormale blodprøveresultater, som kan være symptomer på nyreproblemer eller nyresvikt
en bivirkning som kalles tumorlysesyndrom, som kan skyldes rask nedbrytning av kreftceller og som kan forårsake uregelmessig hjerterytme, nyresvikt eller unormale blodprøveresultater
feber, frysninger eller skjelving, leddsmerter, muskelsmerter, rødme eller hevelse i ansiktet, leppene, tungen og/eller halsen som kan føre til puste- eller svelgevansker (angioødem), svakhet, kortpustethet, lavt blodtrykk, besvimelse, lav hjerterytme, tetthet i brystet eller brystsmerter kan oppstå som reaksjon på infusjonen
uvanlige blåmerker eller blødninger, for eksempel et kutt som bruker lengre tid enn vanlig på å slutte å blø; eller indre blødninger, for eksempel at du hoster opp blod, kaster opp blod, har mørk, tjæreaktig avføring eller lyserødt blod i avføringen; eller blødninger i hjernen som fører til plutselig nummenhet eller lammelse av den ene siden av ansiktet, bena eller armene, plutselig, kraftig hodepine eller vansker med å se, eller vansker med å snakke eller svelge
smerter eller hevelse i ben eller armer (som kan være et symptom på blodpropp i de dype venene i benet eller armen), brystsmerter eller kortpustethet (som kan være et symptom på blodpropp i lungene)
gulfarging av hud og øyne (gulsott), smerter eller hevelse i magen, kvalme eller oppkast, som kan være symptomer på leverproblemer, inkludert leversvikt. Hvis du noensinne har hatt en hepatitt B-infeksjon, kan behandling med dette legemidlet forårsake at hepatitt B-infeksjonen blir aktiv igjen
blødninger, blåmerker, svakhet, forvirring, feber, kvalme, oppkast og diaré, og akutt nyresvikt, som kan være tegn på en blodsykdom kjent som trombotisk mikroangiopati
hodepine, forvirring, krampeanfall, synstap og høyt blodtrykk (hypertensjon), som kan være symptomer på en nevrologisk sykdom kjent som posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES).

Andre mulige bivirkningerSvært vanlige bivirkninger (kan oppstå hos flere enn 1 av 10 personer)

alvorlig lungeinfeksjon (lungebetennelse)
luftveisinfeksjon
lavt antall blodplater, som kan føre til at det lett oppstår blåmerker eller blødninger (trombocytopeni)
lavt antall hvite blodceller, som kan redusere evnen til å bekjempe infeksjoner og kan være forbundet med feber
lavt antall røde blodceller (anemi) som kan forårsake tretthet og utmattelse (fatigue)
endringer i blodprøver (redusert mengde kalium i blodet, økt mengde kreatinin i blodet)
nedsatt appetitt
søvnvansker (søvnløshet)
hodepine
nummenhet, prikking eller nedsatt følsomhet i hender og/eller føtter
svimmelhet
høyt blodtrykk (hypertensjon)
kortpustethet
hoste
diaré
kvalme
forstoppelse
oppkast
magesmerter
ryggsmerter
leddsmerter
smerter i lemmer, hender eller føtter
muskelspasmer
feber
frysninger
hevelser i hender, føtter eller ankler
svakhetsfølelse
tretthet, utmattelse (fatigue)

Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer)

infusjonsreaksjoner
hjertesvikt og hjerteproblemer inkludert hurtige, kraftige eller uregelmessige hjerteslag
hjerteinfarkt
nyreproblemer, inkludert nyresvikt
blodpropp i venene (dyp venetrombose)
hetetokter
blodpropp i lungene
væske i lungene
hvesing
alvorlig infeksjon inkludert blodforgiftning (sepsis)
lungeinfeksjon
leverproblemer inkludert en økning av leverenzymer i blodet
influensalignende symptomer
utslett og smerter i huden forårsaket av reaktivering av vannkoppevirus (helvetesild)
urinveisinfeksjon (infeksjon i kanalene som leder urin)
hoste som kan omfatte tetthet i brystet eller smerter, tett nese (bronkitt)
sår hals
betennelse i nese og hals
rennende nese, tett nese eller nysing
virusinfeksjon
infeksjon i mage og tarm (gastroenteritt)
blødning i mage og tarm
endringer i blodprøver (redusert mengde natrium, magnesium, protein, kalsium eller fosfat i blodet, økt mengde kalsium, urinsyre, kalium, bilirubin, c-reaktivt protein eller sukker i blodet)
dehydrering
angst
forvirring
tåkesyn
grå stær
lavt blodtrykk (hypotensjon)
neseblødning
endret stemme eller heshet
fordøyelsesbesvær
tannpine
utslett
skjelettsmerter, muskelsmerter, brystsmerter
muskelsvekkelse
verking i muskler
kløe i huden
rødhet i huden
økt svetting
smerter
smerter, hevelse, irritasjon eller ubehag der du fikk injeksjonen i blodåren
øresus (tinnitus)
generell følelse av sykdom eller ubehag

Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)

blødning i lungene
betennelse i tykktarmen forårsaket av en bakterie kalt Clostridium difficile
allergisk reaksjon overfor Kyprolis
multiorgansvikt
redusert blodtilstrømning til hjertet
hjerneblødning
slag
pustevansker, rask pust og/eller lett blåfargede fingertupper og lepper (akutt lungesviktsyndrom)
opphovning i hjerteposen (perikarditt), symptomene omfatter smerter bak brystbenet, iblant med spredning til nakke og skuldrer, noen ganger med feber
væskeansamling i hjerteposen (perikardeffusjon), symptomene omfatter smerter eller trykk i brystet og kortpustethet
blokkering i flyten av galle fra leveren (kolestase), som kan forårsake kløe i huden, gul hud, svært mørk urin og svært lys avføring
perforering av fordøyelsessystemet
cytomegalovirusinfeksjon
reaktivering av hepatitt B-infeksjon (leverbetennelse forårsaket av virus)
betennelse i bukspyttkjertelen

Melding av bivirkninger

Kontakt lege, apotek eller sykepleier dersom du opplever bivirkninger. Dette gjelder også bivirkninger som ikke er nevnt i pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via meldeskjema som finnes på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter: www.dmp.no/pasientmelding. Ved å melde fra om bivirkninger bidrar du med informasjon om sikkerheten ved bruk av dette legemidlet.

5. Hvordan du oppbevarer Kyprolis

Kyprolis vil bli oppbevart på apoteket.

Oppbevares utilgjengelig for barn.

Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på hetteglasset og esken. Utløpsdatoen er den siste dagen i den angitte måneden.

Oppbevares i kjøleskap (2-8ºC).
Skal ikke fryses.
Oppbevares i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

Det rekonstituerte legemidlet skal være en klar, fargeløs til lett gulaktig oppløsning og skal ikke administreres dersom det blir observert misfarging eller partikler.

Kyprolis er kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

6. Innholdet i pakningen og ytterligere informasjon

Sammensetning av Kyprolis

Virkestoff er karfilzomib. Ett hetteglass inneholder 10 mg, 30 mg eller 60 mg karfilzomib. Etter rekonstituering inneholder hver ml oppløsning 2 mg karfilzomib.
Andre innholdsstoffer er betadekssulfobutyleternatrium, vannfri sitronsyre (E330) og natriumhydroksid (se pkt. 2 "Kyprolis inneholder natrium").

Hvordan Kyprolis ser ut og innholdet i pakningen

Kyprolis leveres i hetteglass, som et hvitt til offwhite pulver til infusjonsvæske, oppløsning, som rekonstitueres (oppløses) før bruk. Den rekonstituerte oppløsningen er en klar, fargeløs til lett gulaktig oppløsning.

Hver eske inneholder 1 hetteglass.

Innehaver av markedsføringstillatelsen og tilvirkerInnehaver av markedsføringstillatelsen

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Nederland

Tilvirker

Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irland

Tilvirker

Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Belgia

Ta kontakt med den lokale representanten for innehaveren av markedsføringstillatelsen for ytterligere informasjon om dette legemidlet:

Amgen AB
Tel: +47 23308000

Dette pakningsvedlegget ble sist oppdatert 14.12.2023

Andre informasjonskilder

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (the European Medicines Agency): http://www.ema.europa.eu og på nettstedet til www.felleskatalogen.no

Dette pakningsvedlegget er tilgjengelig på alle EU/EØS-språk på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (the European Medicines Agency).

Påfølgende informasjon er bare beregnet på helsepersonell: Instruksjoner for rekonstituering og tilberedning av Kyprolis pulver til infusjonsvæske, oppløsning for intravenøs administrasjon

Karfilzomib er et cytotoksisk legemiddel. Utvis derfor forsiktighet ved håndtering og tilberedning av Kyprolis. Det anbefales å bruke hansker og annet verneutstyr.

Kyprolis hetteglass inneholder ikke antimikrobielle konserveringsmidler og er kun til engangsbruk. Korrekt aseptisk teknikk må følges.

Den rekonstituerte oppløsningen inneholder karfilzomib i en konsentrasjon på 2 mg/ml. Les hele tilberedningsanvisningen før rekonstituering:

1. Beregn dosen (mg/m²) og hvor mange hetteglass av Kyprolis som trengs ut ifra pasientens kroppsoverflate (BSA) ved baseline. Pasienter med BSA større enn 2,2 m² skal motta en dose som er basert på en BSA på 2,2 m². Dosejustering er ikke nødvendig ved vektendringer ≤ 20 %.

2. Ta hetteglasset ut av kjøleskapet rett før bruk.

3. Bruk kun 21-gauge nål eller større (utvendig diametermål på 0,8 mm eller mindre) til å rekonstituere hvert hetteglass aseptisk ved sakte å injisere 5 ml (for 10 mg hetteglass), 15 ml (for 30 mg hetteglass) eller 29 ml (for 60 mg hetteglass) sterilt vann til injeksjonsvæsker gjennom hetten og rette oppløsningen mot DEN INNVENDIGE VEGGEN AV HETTEGLASSET for å minimere skumdannelse.

4. Roter forsiktig og/eller vend hetteglasset sakte i omkring 1 minutt, eller til pulveret er helt oppløst. IKKE RIST. Dersom det oppstår skumdannelse, lar du oppløsningen stå i hetteglasset til skummingen avtar (ca. 5 minutter) og oppløsningen er klar.

5. Inspiser visuelt for partikler og misfarging før administrering. Det rekonstituerte legemidlet skal være en klar, fargeløs til lett gulaktig oppløsning og skal ikke administreres dersom det blir observert misfarging eller partikler.

6. Kast eventuelle rester som er igjen i hetteglasset.

7. Kyprolis kan administreres direkte ved intravenøs infusjon, eller kan alternativt administreres i en infusjonspose. Må ikke administreres som en intravenøs støtdose eller bolus.

8. Ved administrering i en infusjonspose, bruk kun en 21-gauge nål eller større (utvendig diametermål på 0,8 mm eller mindre) for å trekke opp den utregnede dosen fra hetteglasset og fortynne i en 50 eller 100 ml infusjonspose som inneholder glukose 5 % injeksjonsvæske, oppløsning.

Av mikrobiologiske årsaker bør oppløsningen brukes umiddelbart. Dersom infusjonsoppløsningen ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstider og -forhold brukerens ansvar, og bør ikke overstige 24 timer ved 2-8ºC.

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.