Nexavar

Bayer AG


Proteinkinasehemmer.

L01X E05 (Sorafenib)



TABLETTER, filmdrasjerte 200 mg: Hver tablett inneh.: Sorafenibtosylat tilsv. sorafenib 200 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC). Behandling av pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) der tidligere behandling med interferon alfa eller interleukin-2 har sviktet eller der slik behandling er uegnet. Behandling av pasienter med progressiv, lokalavansert eller metastaserende, differensiert (papillært/follikulært/Hürthle-celle) thyreoideakarsinom (DTC), som er refraktær overfor radioaktivt jod.

Dosering

Behandling skal overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling.
Voksne: 400 mg (2 tabletter à 200 mg) 2 ganger daglig (tilsv. en døgndose på 800 mg). Behandlingen bør fortsette så lenge klinisk nytte observeres, eller til uakseptable bivirkninger opptrer. Håndtering av mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig seponering eller dosereduksjon. Når dosereduksjon er nødvendig ved behandling av HCC og RCC, skal dosen reduseres til 2 tabletter à 200 mg 1 gang daglig. Når dosereduksjon er nødvendig ved behandling av DTC, skal dosen reduseres til 600 mg/dag fordelt på 2 doser (2 tabletter à 200 mg og 1 tablett à 200 mg tas med 12 timers intervall). Hvis ytterligere dosereduksjon er nødvendig, kan dosen reduseres til 400 mg/dag fordelt på 2 doser (1 tablett à 200 mg tas 2 ganger daglig med 12 timers intervall). Ved behov for ytterligere dosereduksjon kan 1 tablett à 200 mg tas 1 gang daglig. Hvis graden av ikke-hematologiske bivirkninger avtar, kan dosen økes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B). Ingen tilgjengelige data ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), men eksponering kan være økt. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Kontroll av væske- og elektrolyttbalanse anbefales. Ingen tilgjengelige data hos pasienter som krever dialyse. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.
Administrering: Tas uten mat, eller sammen med mat som kun inneholder en liten eller moderat mengde fett. Ved fettrikt måltid bør tablettene tas minst 1 time før eller 2 timer etter måltidet. Svelges hele med et glass vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Hånd-fot-syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi) og hudutslett, oftest av CTC-grad 1 og 2, opptrer vanligvis i løpet av de 6 første ukene. Ved hudtoksisitet kan det være aktuelt å gi lokal behandling for å lindre symptomene, seponere midlertidig og/eller dosejustere, og seponere i alvorlige eller vedvarende tilfeller. Økt forekomst av arteriell hypertensjon (vanligvis mild til moderat) er sett tidlig i behandlingen. Blodtrykk bør måles regelmessig og om nødvendig behandles. Ved alvorlig eller vedvarende høyt blodtrykk, eller hypertensiv krise til tross for antihypertensiv behandling, skal seponering av sorafenib vurderes. Kan fremme dannelse av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon/aneurisme i anamnesen. Redusert blodglukosenivå er sett, i noen tilfeller med kliniske symptomer og behov for sykehusinnleggelse pga. bevissthetstap. Skal seponeres midlertidig ved symptomatisk hypoglykemi. Blodglukosenivået skal sjekkes regelmessig hos diabetespasienter for å vurdere justering av antidiabetikadosen. Økt risiko for blødning. Permanent seponering bør vurderes ved blødningsepisode som krever medisinsk intervensjon. Økt forekomst av myokardiskemi/infarkt. Midlertidig eller permanent seponering bør vurderes ved utvikling av myokardiskemi og/eller infarkt. Forlenger QT/QTC-intervallet og kan gi økt risiko for ventrikulære arytmier. Bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QTC, f.eks. ved medfødt langt QT-syndrom, pasienter som har fått en høy kumulativ dose ved antrasyklinbehandling, pasienter som tar visse legemidler mot arytmi eller legemidler som kan gi QT-forlengelse, og ved elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi. Regelmessig overvåkning med EKG og elektrolytter (magnesium, kalium og kalsium) bør vurderes hos disse pasientene. Ved gastrointestinal perforasjon skal behandlingen avbrytes. I noen tilfeller er dette ikke relatert til en synlig intraabdominal tumor. Pasienter på samtidig warfarin- eller fenprokumonbehandling skal kontrolleres regelmessig mht. forandringer i protrombintid, INR og blødningskomplikasjoner. Midlertidig behandlingsavbrudd anbefales før større kirurgiske inngrep. Beslutning om gjenoppstart av behandling etter større kirurgiske inngrep skal baseres på klinisk bedømmelse av tilstrekkelig sårtilheling. Nyresvikt er rapportert hos eldre, og overvåkning av nyrefunksjonen bør vurderes. Høyere dødelighet er rapportert hos pasienter med plateepitelkarsinom i lungene som ble behandlet med sorafenib i kombinasjon med platina-basert kjemoterapi. Ingen enkelt dødsårsak var dominerende, men høyere forekomst av respirasjonssvikt, blødninger og infeksjoner ble observert. Sykdomsspesifikke advarsler DTC: Før behandlingsstart bør individuell prognose nøye evalueres ved vurdering av tumorstørrelse, symptomer forbundet med sykdom og progresjonshastighet. Mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig avbrudd eller dosereduksjon. Dosereduksjon kan bare delvis lindre bivirkninger. Gjentatt nytte-/risikoevaluering anbefales derfor, der antitumoraktivitet og toleranse tas med i betraktning. Pga. potensiell risiko for blødning skal infiltrasjon av trakea, bronkier og øsofagus behandles lokalt før sorafenib gis ved DTC. Nøye overvåkning av kalsiumnivået i blodet anbefales. Hypokalsemi forekommer hyppigere og er mer alvorlig ved DTC enn ved RCC og HCC, spesielt ved tidligere hypoparatyreoidisme. Alvorlig hypokalsemi skal korrigeres for å forebygge QT-forlengelse eller «torsades de pointes». Økning i TSH-nivåer >0,5 mEq/liter er sett ved sorafenibbehandling. Ved bruk av sorafenib ved DTC anbefales nøye overvåkning av TSH-nivå. Sykdomsspesifikke advarsler RCC: Nytte/risiko er ikke evaluert hos pasienter med RCC med høy risiko iht. MSKCC («Memorial Sloan Kettering Cancer Center»)-prognosegruppen. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. praktisk talt natriumfritt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Rifampicinbehandling gir gjennomsnittlig 37% reduksjon i AUC for sorafenib. Andre induktorer av CYP3A4-aktivitet og/eller glukuronidering kan øke sorafenibnedbrytningen og gi redusert plasmakonsentrasjon. Sorafenib hemmer CYP2B6, CYP2C8 og CYP2C9 in vitro, men hemming av klinisk betydning av CYP2B6 eller CYP2C8 in vivo ved anbefalt dose er ikke vist. Risikoen for klinisk relevant hemming av CYP2C9 in vivo forventes å være lav. Sorafenib hemmer glukuronidering via UGT1A1 og UGT1A9 in vitro. Forsiktighet bør utvises ved administrering med legemidler som metaboliseres/elimineres hovedsakelig via UGT1A1- eller UGT1A9-systemet. Samtidig administrering med irinotekan øker AUC med 67-120% for den aktive metabolitten SN-38 og med 26-42% for irinotekan, og samtidig administrering med doksorubicin øker AUC med 21%, men klinisk betydning er ukjent. Samtidig bruk av docetaksel øker AUC og Cmax for docetaksel med hhv. 36-80% og 16-32%, og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk. Samtidig bruk av neomycin og andre antibiotika kan redusere plasmakonsentrasjonen av sorafenib, og risikoen bør vurderes før oppstart av antibiotikabehandling. Sorafenib viste ikke klinisk relevant effekt på farmakokinetikken av gemcitabin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin eller syklofosfamid. Sorafenib hemmer P-glykoprotein (P-gp) in vitro. Økt plasmakonsentrasjon av P-gp-substrater som digoksin kan ikke utelukkes ved samtidig administrering. Dosejustering kreves ikke ved administrering av paklitaksel/karboplatin sammen med sorafenib med et 3-dagers sorafenibopphold. Ved koadministrering av sorafenib uten opphold i doseringen, øker sorafenib- og paklitakseleksponering, men klinisk betydning er ukjent. Klinisk betydning av mindre/moderate økninger i kapecitabin- og 5-FU-eksponering ved koadministrering med sorafenib er ukjent.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data på bruk under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. misdannelser. Sorafenib forventes å forårsake skadelige effekter på fosteret. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig, og kun etter nøye overveielse av morens behov og risikoen for fosteret. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandlingen.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Hos dyr utskilles sorafenib og/eller metabolitter i melk. Pga. mulig skade på vekst og utvikling hos barn skal kvinner ikke amme under behandling.
Fertilitet: Dyrestudier viser at sorafenib kan nedsette mannlig og kvinnelig fertilitet.

 

Bivirkninger

De viktigste alvorlige bivirkningene er myokardinfarkt/iskemi, gastrointestinal perforasjon, legemiddelindusert hepatitt, blødning og hypertensjon/hypertensiv krise. De vanligste bivirkningene er diaré, fatigue, alopesi, infeksjon, hånd-fot-hudreaksjon og utslett.

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeLymfopeni
VanligeAnemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Endokrine
VanligeHypotyreoidisme
Mindre vanligeHypertyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
VanligeDysfagi, dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, stomatitt (inkl. munntørrhet og glossodyni)
Mindre vanligeGastritt, gastrointestinal perforasjon1, pankreatitt
Generelle
Svært vanligeFeber, smerte (inkl. munn, abdominal, skjelett, tumorsmerter, hodepine), tretthet
VanligeAsteni, influensalignende sykdom, mukositt
Hjerte
VanligeHjerteiskemi og -infarkt1, kongestiv hjertesvikt1
SjeldneForlenget QT-tid
Hud
Svært vanligeAlopesi, erytem, hudutslett, hånd-fot-hudreaksjon (palmar-plantar erytrodysestesisyndrom), kløe, tørr hud
VanligeAkne, deskvamasjon, eksfoliativ dermatitt, hyperkeratose, keratoakantom/plateepitelkarsinom i hud
Mindre vanligeEksem, erythema multiforme
SjeldneLeukocytoklastisk vaskulitt, Stevens-Johnsons syndrom, strålingsdermatitt (senskade etter tidligere strålebehandling), toksisk epidermal nekrolyse1
Immunsystemet
Mindre vanligeAnafylaktisk reaksjon, overfølsomhetsreaksjoner (inkl. hudreaksjoner og urticaria)
SjeldneAngioødem
Infeksiøse
Svært vanligeInfeksjon
VanligeFollikulitt
Kar
Svært vanligeBlødninger (inkl. gastrointestinale, hjerneblødning og luftveisblødning)1, hypertensjon
VanligeFlushing
Mindre vanligeHypertensiv krise1
Ukjent frekvensAneurisme, arteriedisseksjon
Kjønnsorganer/bryst
VanligeErektil dysfunksjon
Mindre vanligeGynekomasti
Lever/galle
Mindre vanligeKolangitt, kolecystitt
Økning av bilirubin og gulsott
SjeldneLegemiddelindusert hepatitt1
Luftveier
VanligeDysfoni, rhinoré
Mindre vanligeInterstitielle lungesykdomslignende hendelser (pneumonitt, strålingspneumonitt, akutt pustebesvær etc.)1
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi
VanligeMuskelkramper, myalgi
SjeldneRabdomyolyse
Nevrologiske
VanligeDysgeusi, perifer sensorisk nevropati
Mindre vanligePosterior reversibelt encefalopatisyndrom1
Ukjent frekvensEncefalopati
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt, proteinuri
SjeldneNefrotisk syndrom
Psykiske
VanligeDepresjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeAnoreksi, hypofosfatemi
VanligeHypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi
Mindre vanligeDehydrering
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert vekt, økt amylase, økt lipase
VanligeForbigående transaminasestigning
Mindre vanligeForbigående forhøyet alkalisk fosfatase i blod, unormale INR-verdier, unormale protrombinverdier
Øre
VanligeTinnitus

De viktigste alvorlige bivirkningene er myokardinfarkt/iskemi, gastrointestinal perforasjon, legemiddelindusert hepatitt, blødning og hypertensjon/hypertensiv krise. De vanligste bivirkningene er diaré, fatigue, alopesi, infeksjon, hånd-fot-hudreaksjon og utslett.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeLymfopeni
GastrointestinaleDiaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
GenerelleFeber, smerte (inkl. munn, abdominal, skjelett, tumorsmerter, hodepine), tretthet
HudAlopesi, erytem, hudutslett, hånd-fot-hudreaksjon (palmar-plantar erytrodysestesisyndrom), kløe, tørr hud
InfeksiøseInfeksjon
KarBlødninger (inkl. gastrointestinale, hjerneblødning og luftveisblødning)1, hypertensjon
Muskel-skjelettsystemetArtralgi
Stoffskifte/ernæringAnoreksi, hypofosfatemi
UndersøkelserRedusert vekt, økt amylase, økt lipase
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
EndokrineHypotyreoidisme
GastrointestinaleDysfagi, dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, stomatitt (inkl. munntørrhet og glossodyni)
GenerelleAsteni, influensalignende sykdom, mukositt
HjerteHjerteiskemi og -infarkt1, kongestiv hjertesvikt1
HudAkne, deskvamasjon, eksfoliativ dermatitt, hyperkeratose, keratoakantom/plateepitelkarsinom i hud
InfeksiøseFollikulitt
KarFlushing
Kjønnsorganer/brystErektil dysfunksjon
LuftveierDysfoni, rhinoré
Muskel-skjelettsystemetMuskelkramper, myalgi
NevrologiskeDysgeusi, perifer sensorisk nevropati
Nyre/urinveierNyresvikt, proteinuri
PsykiskeDepresjon
Stoffskifte/ernæringHypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi
UndersøkelserForbigående transaminasestigning
ØreTinnitus
Mindre vanlige
EndokrineHypertyreoidisme
GastrointestinaleGastritt, gastrointestinal perforasjon1, pankreatitt
HudEksem, erythema multiforme
ImmunsystemetAnafylaktisk reaksjon, overfølsomhetsreaksjoner (inkl. hudreaksjoner og urticaria)
KarHypertensiv krise1
Kjønnsorganer/brystGynekomasti
Lever/galleKolangitt, kolecystitt
Økning av bilirubin og gulsott
LuftveierInterstitielle lungesykdomslignende hendelser (pneumonitt, strålingspneumonitt, akutt pustebesvær etc.)1
NevrologiskePosterior reversibelt encefalopatisyndrom1
Stoffskifte/ernæringDehydrering
UndersøkelserForbigående forhøyet alkalisk fosfatase i blod, unormale INR-verdier, unormale protrombinverdier
Sjeldne
HjerteForlenget QT-tid
HudLeukocytoklastisk vaskulitt, Stevens-Johnsons syndrom, strålingsdermatitt (senskade etter tidligere strålebehandling), toksisk epidermal nekrolyse1
ImmunsystemetAngioødem
Lever/galleLegemiddelindusert hepatitt1
Muskel-skjelettsystemetRabdomyolyse
Nyre/urinveierNefrotisk syndrom
Ukjent frekvens
KarAneurisme, arteriedisseksjon
NevrologiskeEncefalopati

1Kan være livstruende eller fatale. Disse tilfellene er enten mindre vanlige eller enda mindre frekvente enn dette.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ved høyeste dose benyttet i kliniske studier, 800 mg 2 ganger daglig, ble primært diaré og dermatologiske hendelser observert.
Behandling: Ingen spesifikk behandling. Seponering og understøttende behandling gis etter behov.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Multikinasehemmer med antiproliferative og antiangiogene effekter som hemmer proliferasjonen av kreftceller in vitro. Hemmer tumorvekst i et bredt spekter av humant tumorvev implantert hos mus uten tymus og gir reduksjon av tumorangiogenese. Hemmer aktiviteten i flere målmolekyl i kreftceller (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, og FLT-3) og i svulstens blodkar (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-β). RAF-kinaser er serin/treoninkinaser, mens c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-β er tyrosinkinasereseptorer.
Absorpsjon: Relativ biotilgjengelighet er 38-49% sammenlignet med en mikstur. Tmax ca. 3 timer. Et fettrikt måltid reduserer absorpsjonen med 30% sammenlignet med inntak på fastende mage.
Proteinbinding: 99,5%.
Halveringstid: Ca. 25-48 timer. Steady state-plasmakonsentrasjon nås i løpet av 7 dager, med en «peak/trough»-ratio på <2. Ved administrering av 400 mg 2 ganger daglig er steady state-konsentrasjon hos DTC-pasienter ca. dobbelt så høy som hos RCC- og HCC-pasienter.
Metabolisme: Hovedsakelig i lever. Oksidativ metabolisme mediert av CYP3A4, samt glukuronidering mediert ved UGT1A9. Sorafenib står for ca. 70-85% av sirkulerende metabolitter i plasma ved steady state. Hovedmetabolitten viser in vitro en effekt som ligner sorafenib, og utgjør ca. 9-16% av sirkulerende metabolitter ved steady state.
Utskillelse: Etter oral administrering av en oppløsning med 100 mg sorafenib, ble 96% gjenfunnet i løpet av 14 dager, hvorav 77% via feces (51% uforandret), og 19% via urin. Noe antas utskilt uforandret via gallen.

Andre opplysninger

Legemidlet kan være en potensiell risiko for miljøet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Nexavar, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
200 mg112 stk. (blister)
163494
H-resept
Byttegruppe
37089,70C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 30.10.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09/2019