Nexavar

Bayer AG


Proteinkinasehemmer.

L01E X02 (Sorafenib)



TABLETTER, filmdrasjerte 200 mg: Hver tablett inneh.: Sorafenibtosylat tilsv. sorafenib 200 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC). Behandling av pasienter med avansert nyrecellekarsinom (RCC) der tidligere behandling med interferon alfa eller interleukin-2 har sviktet eller der slik behandling er uegnet. Behandling av pasienter med progressiv, lokalavansert eller metastaserende, differensiert (papillært/follikulært/Hürthle-celle) thyreoideakarsinom (DTC), som er refraktær overfor radioaktivt jod.

Dosering

Behandling skal overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling.
Voksne: 400 mg (2 tabletter à 200 mg) 2 ganger daglig (tilsv. en døgndose på 800 mg). Behandlingen bør fortsette så lenge klinisk nytte observeres, eller til uakseptable bivirkninger opptrer. Håndtering av mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig seponering eller dosereduksjon. Når dosereduksjon er nødvendig ved behandling av HCC og RCC, skal dosen reduseres til 2 tabletter à 200 mg 1 gang daglig. Når dosereduksjon er nødvendig ved behandling av DTC, skal dosen reduseres til 600 mg/dag fordelt på 2 doser (2 tabletter à 200 mg og 1 tablett à 200 mg tas med 12 timers intervall). Hvis ytterligere dosereduksjon er nødvendig, kan dosen reduseres til 400 mg/dag fordelt på 2 doser (1 tablett à 200 mg tas 2 ganger daglig med 12 timers intervall). Ved behov for ytterligere dosereduksjon kan 1 tablett à 200 mg tas 1 gang daglig. Hvis graden av ikke-hematologiske bivirkninger avtar, kan dosen økes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B). Ingen tilgjengelige data ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), men eksponering kan være økt. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Kontroll av væske- og elektrolyttbalanse anbefales. Ingen tilgjengelige data hos pasienter som krever dialyse. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig.
Administrering: Tas uten mat, eller sammen med mat som kun inneholder en liten eller moderat mengde fett. Ved fettrikt måltid bør tablettene tas minst 1 time før eller 2 timer etter måltidet. Svelges hele med et glass vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Hånd-fot-syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi) og hudutslett, oftest av CTC-grad 1 og 2, opptrer vanligvis i løpet av de 6 første ukene. Ved hudtoksisitet kan det være aktuelt å gi lokal behandling for å lindre symptomene, seponere midlertidig og/eller dosejustere, og seponere i alvorlige eller vedvarende tilfeller. Økt forekomst av arteriell hypertensjon (vanligvis mild til moderat) er sett tidlig i behandlingen. Blodtrykk bør måles regelmessig og om nødvendig behandles. Ved alvorlig eller vedvarende høyt blodtrykk, eller hypertensiv krise til tross for antihypertensiv behandling, skal seponering av sorafenib vurderes. Kan fremme dannelse av aneurismer og/eller arteriedisseksjoner. Før oppstart bør risikoen vurderes nøye hos pasienter med risikofaktorer som hypertensjon/aneurisme i anamnesen. Redusert blodglukosenivå er sett, i noen tilfeller med kliniske symptomer og behov for sykehusinnleggelse pga. bevissthetstap. Skal seponeres midlertidig ved symptomatisk hypoglykemi. Blodglukosenivået skal sjekkes regelmessig hos diabetespasienter for å vurdere justering av antidiabetikadosen. Økt risiko for blødning. Permanent seponering bør vurderes ved blødningsepisode som krever medisinsk intervensjon. Økt forekomst av myokardiskemi/infarkt. Midlertidig eller permanent seponering bør vurderes ved utvikling av myokardiskemi og/eller infarkt. Forlenger QT/QTC-intervallet og kan gi økt risiko for ventrikulære arytmier. Bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QTC, f.eks. ved medfødt langt QT-syndrom, pasienter som har fått en høy kumulativ dose ved antrasyklinbehandling, pasienter som tar visse legemidler mot arytmi eller legemidler som kan gi QT-forlengelse, og ved elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi. Regelmessig overvåkning med EKG og elektrolytter (magnesium, kalium og kalsium) bør vurderes hos disse pasientene. Ved gastrointestinal perforasjon skal behandlingen avbrytes. I noen tilfeller er dette ikke relatert til en synlig intraabdominal tumor. Pasienter på samtidig warfarin- eller fenprokumonbehandling skal kontrolleres regelmessig mht. forandringer i protrombintid, INR og blødningskomplikasjoner. Midlertidig behandlingsavbrudd anbefales før større kirurgiske inngrep. Beslutning om gjenoppstart av behandling etter større kirurgiske inngrep skal baseres på klinisk bedømmelse av tilstrekkelig sårtilheling. Nyresvikt er rapportert hos eldre, og overvåkning av nyrefunksjonen bør vurderes. Høyere dødelighet er rapportert hos pasienter med plateepitelkarsinom i lungene som ble behandlet med sorafenib i kombinasjon med platina-basert kjemoterapi. Ingen enkelt dødsårsak var dominerende, men høyere forekomst av respirasjonssvikt, blødninger og infeksjoner ble observert. Sykdomsspesifikke advarsler DTC: Før behandlingsstart bør individuell prognose nøye evalueres ved vurdering av tumorstørrelse, symptomer forbundet med sykdom og progresjonshastighet. Mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig avbrudd eller dosereduksjon. Dosereduksjon kan bare delvis lindre bivirkninger. Gjentatt nytte-/risikoevaluering anbefales derfor, der antitumoraktivitet og toleranse tas med i betraktning. Pga. potensiell risiko for blødning skal infiltrasjon av trakea, bronkier og øsofagus behandles lokalt før sorafenib gis ved DTC. Nøye overvåkning av kalsiumnivået i blodet anbefales. Hypokalsemi forekommer hyppigere og er mer alvorlig ved DTC enn ved RCC og HCC, spesielt ved tidligere hypoparatyreoidisme. Alvorlig hypokalsemi skal korrigeres for å forebygge QT-forlengelse eller «torsades de pointes». Økning i TSH-nivåer >0,5 mEq/liter er sett ved sorafenibbehandling. Ved bruk av sorafenib ved DTC anbefales nøye overvåkning av TSH-nivå. Sykdomsspesifikke advarsler RCC: Nytte/risiko er ikke evaluert hos pasienter med RCC med høy risiko iht. MSKCC («Memorial Sloan Kettering Cancer Center»)-prognosegruppen. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. dose, dvs. praktisk talt natriumfritt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Rifampicinbehandling gir gjennomsnittlig 37% reduksjon i AUC for sorafenib. Andre induktorer av CYP3A4-aktivitet og/eller glukuronidering kan øke sorafenibnedbrytningen og gi redusert plasmakonsentrasjon. Sorafenib hemmer CYP2B6, CYP2C8 og CYP2C9 in vitro, men hemming av klinisk betydning av CYP2B6 eller CYP2C8 in vivo ved anbefalt dose er ikke vist. Risikoen for klinisk relevant hemming av CYP2C9 in vivo forventes å være lav. Sorafenib hemmer glukuronidering via UGT1A1 og UGT1A9 in vitro. Forsiktighet bør utvises ved administrering med legemidler som metaboliseres/elimineres hovedsakelig via UGT1A1- eller UGT1A9-systemet. Samtidig administrering med irinotekan øker AUC med 67-120% for den aktive metabolitten SN-38 og med 26-42% for irinotekan, og samtidig administrering med doksorubicin øker AUC med 21%, men klinisk betydning er ukjent. Samtidig bruk av docetaksel øker AUC og Cmax for docetaksel med hhv. 36-80% og 16-32%, og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk. Samtidig bruk av neomycin og andre antibiotika kan redusere plasmakonsentrasjonen av sorafenib, og risikoen bør vurderes før oppstart av antibiotikabehandling. Sorafenib viste ikke klinisk relevant effekt på farmakokinetikken av gemcitabin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin eller syklofosfamid. Sorafenib hemmer P-glykoprotein (P-gp) in vitro. Økt plasmakonsentrasjon av P-gp-substrater som digoksin kan ikke utelukkes ved samtidig administrering. Dosejustering kreves ikke ved administrering av paklitaksel/karboplatin sammen med sorafenib med et 3-dagers sorafenibopphold. Ved koadministrering av sorafenib uten opphold i doseringen, øker sorafenib- og paklitakseleksponering, men klinisk betydning er ukjent. Klinisk betydning av mindre/moderate økninger i kapecitabin- og 5-FU-eksponering ved koadministrering med sorafenib er ukjent.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data på bruk under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. misdannelser. Sorafenib forventes å forårsake skadelige effekter på fosteret. Skal ikke brukes under graviditet hvis ikke strengt nødvendig, og kun etter nøye overveielse av morens behov og risikoen for fosteret. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandlingen.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Hos dyr utskilles sorafenib og/eller metabolitter i melk. Pga. mulig skade på vekst og utvikling hos barn skal kvinner ikke amme under behandling.
Fertilitet: Dyrestudier viser at sorafenib kan nedsette mannlig og kvinnelig fertilitet.

 

Bivirkninger

De viktigste alvorlige bivirkningene er myokardinfarkt/iskemi, gastrointestinal perforasjon, legemiddelindusert hepatitt, blødning og hypertensjon/hypertensiv krise. De vanligste bivirkningene er diaré, fatigue, alopesi, infeksjon, hånd-fot-hudreaksjon og utslett.

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige Lymfopeni
Vanlige Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Endokrine
Vanlige Hypotyreoidisme
Mindre vanlige Hypertyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanlige Diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Vanlige Dysfagi, dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, stomatitt (inkl. munntørrhet og glossodyni)
Mindre vanlige Gastritt, gastrointestinal perforasjon1, pankreatitt
Generelle
Svært vanlige Feber, smerte (inkl. munn, abdominal, skjelett, tumorsmerter, hodepine), tretthet
Vanlige Asteni, influensalignende sykdom, mukositt
Hjerte
Vanlige Hjerteiskemi og -infarkt1, kongestiv hjertesvikt1
Sjeldne Forlenget QT-tid
Hud
Svært vanlige Alopesi, erytem, hudutslett, hånd-fot-hudreaksjon (palmar-plantar erytrodysestesisyndrom), kløe, tørr hud
Vanlige Akne, deskvamasjon, eksfoliativ dermatitt, hyperkeratose, keratoakantom/plateepitelkarsinom i hud
Mindre vanlige Eksem, erythema multiforme
Sjeldne Leukocytoklastisk vaskulitt, Stevens-Johnsons syndrom, strålingsdermatitt (senskade etter tidligere strålebehandling), toksisk epidermal nekrolyse1
Immunsystemet
Mindre vanlige Anafylaktisk reaksjon, overfølsomhetsreaksjoner (inkl. hudreaksjoner og urticaria)
Sjeldne Angioødem
Infeksiøse
Svært vanlige Infeksjon
Vanlige Follikulitt
Kar
Svært vanlige Blødninger (inkl. gastrointestinale, hjerneblødning og luftveisblødning)1, hypertensjon
Vanlige Flushing
Mindre vanlige Hypertensiv krise1
Ukjent frekvens Aneurisme, arteriedisseksjon
Kjønnsorganer/bryst
Vanlige Erektil dysfunksjon
Mindre vanlige Gynekomasti
Lever/galle
Mindre vanlige Kolangitt, kolecystitt
Økning av bilirubin og gulsott
Sjeldne Legemiddelindusert hepatitt1
Luftveier
Vanlige Dysfoni, rhinoré
Mindre vanlige Interstitielle lungesykdomslignende hendelser (pneumonitt, strålingspneumonitt, akutt pustebesvær etc.)1
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige Artralgi
Vanlige Muskelkramper, myalgi
Sjeldne Rabdomyolyse
Nevrologiske
Vanlige Dysgeusi, perifer sensorisk nevropati
Mindre vanlige Posterior reversibelt encefalopatisyndrom1
Ukjent frekvens Encefalopati
Nyre/urinveier
Vanlige Nyresvikt, proteinuri
Sjeldne Nefrotisk syndrom
Psykiske
Vanlige Depresjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Anoreksi, hypofosfatemi
Vanlige Hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi
Mindre vanlige Dehydrering
Undersøkelser
Svært vanlige Redusert vekt, økt amylase, økt lipase
Vanlige Forbigående transaminasestigning
Mindre vanlige Forbigående forhøyet alkalisk fosfatase i blod, unormale INR-verdier, unormale protrombinverdier
Øre
Vanlige Tinnitus

De viktigste alvorlige bivirkningene er myokardinfarkt/iskemi, gastrointestinal perforasjon, legemiddelindusert hepatitt, blødning og hypertensjon/hypertensiv krise. De vanligste bivirkningene er diaré, fatigue, alopesi, infeksjon, hånd-fot-hudreaksjon og utslett.

Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe Lymfopeni
Gastrointestinale Diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Generelle Feber, smerte (inkl. munn, abdominal, skjelett, tumorsmerter, hodepine), tretthet
Hud Alopesi, erytem, hudutslett, hånd-fot-hudreaksjon (palmar-plantar erytrodysestesisyndrom), kløe, tørr hud
Infeksiøse Infeksjon
Kar Blødninger (inkl. gastrointestinale, hjerneblødning og luftveisblødning)1, hypertensjon
Muskel-skjelettsystemet Artralgi
Stoffskifte/ernæring Anoreksi, hypofosfatemi
Undersøkelser Redusert vekt, økt amylase, økt lipase
Vanlige
Blod/lymfe Anemi, leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Endokrine Hypotyreoidisme
Gastrointestinale Dysfagi, dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, stomatitt (inkl. munntørrhet og glossodyni)
Generelle Asteni, influensalignende sykdom, mukositt
Hjerte Hjerteiskemi og -infarkt1, kongestiv hjertesvikt1
Hud Akne, deskvamasjon, eksfoliativ dermatitt, hyperkeratose, keratoakantom/plateepitelkarsinom i hud
Infeksiøse Follikulitt
Kar Flushing
Kjønnsorganer/bryst Erektil dysfunksjon
Luftveier Dysfoni, rhinoré
Muskel-skjelettsystemet Muskelkramper, myalgi
Nevrologiske Dysgeusi, perifer sensorisk nevropati
Nyre/urinveier Nyresvikt, proteinuri
Psykiske Depresjon
Stoffskifte/ernæring Hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hyponatremi
Undersøkelser Forbigående transaminasestigning
Øre Tinnitus
Mindre vanlige
Endokrine Hypertyreoidisme
Gastrointestinale Gastritt, gastrointestinal perforasjon1, pankreatitt
Hud Eksem, erythema multiforme
Immunsystemet Anafylaktisk reaksjon, overfølsomhetsreaksjoner (inkl. hudreaksjoner og urticaria)
Kar Hypertensiv krise1
Kjønnsorganer/bryst Gynekomasti
Lever/galle Kolangitt, kolecystitt
Økning av bilirubin og gulsott
Luftveier Interstitielle lungesykdomslignende hendelser (pneumonitt, strålingspneumonitt, akutt pustebesvær etc.)1
Nevrologiske Posterior reversibelt encefalopatisyndrom1
Stoffskifte/ernæring Dehydrering
Undersøkelser Forbigående forhøyet alkalisk fosfatase i blod, unormale INR-verdier, unormale protrombinverdier
Sjeldne
Hjerte Forlenget QT-tid
Hud Leukocytoklastisk vaskulitt, Stevens-Johnsons syndrom, strålingsdermatitt (senskade etter tidligere strålebehandling), toksisk epidermal nekrolyse1
Immunsystemet Angioødem
Lever/galle Legemiddelindusert hepatitt1
Muskel-skjelettsystemet Rabdomyolyse
Nyre/urinveier Nefrotisk syndrom
Ukjent frekvens
Kar Aneurisme, arteriedisseksjon
Nevrologiske Encefalopati

1Kan være livstruende eller fatale. Disse tilfellene er enten mindre vanlige eller enda mindre frekvente enn dette.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ved høyeste dose benyttet i kliniske studier, 800 mg 2 ganger daglig, ble primært diaré og dermatologiske hendelser observert.
Behandling: Ingen spesifikk behandling. Seponering og understøttende behandling gis etter behov.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Multikinasehemmer med antiproliferative og antiangiogene effekter som hemmer proliferasjonen av kreftceller in vitro. Hemmer tumorvekst i et bredt spekter av humant tumorvev implantert hos mus uten tymus og gir reduksjon av tumorangiogenese. Hemmer aktiviteten i flere målmolekyl i kreftceller (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, og FLT-3) og i svulstens blodkar (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-β). RAF-kinaser er serin/treoninkinaser, mens c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-β er tyrosinkinasereseptorer.
Absorpsjon: Relativ biotilgjengelighet er 38-49% sammenlignet med en mikstur. Tmax ca. 3 timer. Et fettrikt måltid reduserer absorpsjonen med 30% sammenlignet med inntak på fastende mage.
Proteinbinding: 99,5%.
Halveringstid: Ca. 25-48 timer. Steady state-plasmakonsentrasjon nås i løpet av 7 dager, med en «peak/trough»-ratio på <2. Ved administrering av 400 mg 2 ganger daglig er steady state-konsentrasjon hos DTC-pasienter ca. dobbelt så høy som hos RCC- og HCC-pasienter.
Metabolisme: Hovedsakelig i lever. Oksidativ metabolisme mediert av CYP3A4, samt glukuronidering mediert ved UGT1A9. Sorafenib står for ca. 70-85% av sirkulerende metabolitter i plasma ved steady state. Hovedmetabolitten viser in vitro en effekt som ligner sorafenib, og utgjør ca. 9-16% av sirkulerende metabolitter ved steady state.
Utskillelse: Etter oral administrering av en oppløsning med 100 mg sorafenib, ble 96% gjenfunnet i løpet av 14 dager, hvorav 77% via feces (51% uforandret), og 19% via urin. Noe antas utskilt uforandret via gallen.

Andre opplysninger

Legemidlet kan være en potensiell risiko for miljøet.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Nexavar, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
200 mg 112 stk. (blister)
163494
H-resept
Byttegruppe
37089,70 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 30.10.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

03/2021