Modigraf

Astellas


Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

L04A D02 (Takrolimus)



GRANULAT TIL MIKSTUR, suspensjon 0,2 mg og 1 mg: Hver dosepose inneh.: Takrolimus (som monohydrat) 0,2 mg, resp. 1 mg, hypromellose, krysskarmellosenatrium, laktosemonohydrat.


Indikasjoner

Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne og barn som er mottakere av nyre-, lever-, eller hjerteallograft. Behandling av allograftavstøting ved resistens mot andre immunsuppressive midler hos voksne og barn.

Dosering

Granulatet tas 2 ganger daglig. Pasientene bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Behandling krever nøye oppfølging av tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives av, og endringer i den immunsuppressive behandlingen bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. Dosering justeres individuelt ut fra klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Ved kliniske tegn på avstøtning, bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Generelt bør dosering startes peroralt, hvis nødvendig kan granulatet oppslemmes i vann og gis via nasogastrisk sonde. Gis rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i initial postoperativ periode. Dosen avhenger av immunsuppressivt regime. Peroral dose fordeles på 2 doser (morgen og kveld).
Profylakse mot avstøtning etter levertransplantasjon: Administrering bør starte ca. 12 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Peroral behandling bør starte med 0,1-0,2 mg/kg/døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med Prograf infusjonsvæske 0,01-0,05 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Barn: En initial peroral dose på 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser (morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose Prograf infusjonsvæske på 0,05 mg/kg/døgn som en kontinuerlig 24-timers infusjon.
Vedlikeholdsterapi etter levertransplantasjon: Voksne og barn: Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling kan være mulig. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig.
Behandling av avstøtning etter levertransplantasjon: Voksne og barn: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder.
Profylakse mot avstøtning etter nyretransplantasjon: Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Peroral behandling bør starte med 0,2-0,3 mg/kg/døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med Prograf infusjonsvæske 0,05-0,1 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Barn: En initial peroral dose på 0,2-0,3 mg/kg/døgn fordeles som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose Prograf infusjonsvæske på 0,075-0,1 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon.
Vedlikeholdsterapi etter nyretransplantasjon: Voksne og barn: Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling kan være mulig, behandlingen fortsettes med takrolimusbasert dobbeltterapi. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig.
Behandling av avstøtning etter nyretransplantasjon: Voksne og barn: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder.
Profylakse mot avstøtning av etter hjertetransplantasjon: Voksne: Kan brukes med antistoffinduksjon (gjør det mulig å utsette start av behandling med takrolimus) eller alternativt, hos klinisk stabile pasienter, uten antistoffinduksjon. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,075 mg/kg/døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Administrering bør starte innen 5 dager etter avsluttet kirurgi, så snart pasientens kliniske tilstand er stabilisert. Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose Prograf infusjonsvæske på 0,01-0,02 mg/kg/dag som kontinuerlig 24-timers infusjon. Det er publisert en alternativ strategi der takrolimus ble gitt peroralt i løpet av 12 timer etter transplantasjon. Denne tilnærmingen ble forbeholdt pasienter uten forstyrrelser i organfunksjon (f.eks. forstyrrelse i nyrefunksjon). Hvis dette var tilfelle ble en initial peroral dose av takrolimus på 2-4 mg/dag brukt i kombinasjon med mykofenolatmofetil og kortikosteroider, eller i kombinasjon med sirolimus og kortikosteroider. Barn: Har vært brukt med eller uten antistoffinduksjon. Uten antistoffinduksjon, og hvis behandling initieres i.v., er anbefalt startdose 0,03-0,05 mg/kg/døgn, gitt som kontinuerlig 24-timers infusjon med formål å oppnå takrolimuskonsentrasjoner i fullblod på 15-25 ng/ml. Pasienten overføres til peroral behandling så snart det er klinisk mulig. Den første perorale dosen bør være 0,3 mg/kg/døgn og gis 8-12 timer etter avsluttet i.v. behandling. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,1-0,3 mg/kg/døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld).
Vedlikeholdsterapi etter hjertetransplantasjon: Voksne og barn: Vanligvis reduseres dosen. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig.
Behandling av avstøtning etter hjertetransplantasjon: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Voksne: Ved overgang til Modigraf gis en initial peroral dose på 0,15 mg/kg/døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Barn: Ved overgang til Modigraf gis en initial peroral dose på 0,2-0,3 mg/kg/døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld).
Behandling av avstøtning for andre transplanterte organer: Doseanbefalinger ved lunge-, pankreas- og tarmtransplantasjon er basert på begrensede data fra prospektive kliniske studier. Hos lungetransplanterte pasienter har Prograf vært brukt med en initial dose på 0,1-0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en initial dose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en initial dose på 0,3 mg/kg/døgn.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon kan være nødvendig for å opprettholde bunnkonsentrasjonene i blodet innenfor det anbefalte området. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig. Nyrefunksjon monitoreres nøye (gjentatte målinger av serumkreatinin, beregning av ClCR, monitorering av urinproduksjon) pga. risiko for nefrotoksisitet. Eldre: Ingen dosejustering. Overgang fra ciklosporinbehandling til takrolimus: Forsiktighet bør utvises. Ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og klinisk tilstand bør vurderes. Ved forhøyet ciklosporinkonsentrasjon i blodet bør takrolimusadministrering utsettes. Har vært igangsatt 12-24 timer etter ciklosporinseponering. Monitorering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette fordi ciklosporinclearance kan bli påvirket.
Tilberedning/Håndtering: Bruk 2 ml vann (romtemperert) pr. 1 mg takrolimus for å lage en suspensjon i en kopp. Ikke bruk materialer som inneholder PVC. Granulatet tilsettes og omrøres. Det er ikke anbefalt å bruke væske eller redskaper for å tømme doseposene.
Administrering: Suspensjonen kan trekkes opp i en sprøyte eller drikkes direkte fra koppen. Koppen fylles deretter med samme mengde vann, og drikkes. Suspensjonen administreres umiddelbart etter tilberedning. Bør inntas minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre makrolider.

Forsiktighetsregler

Ingen sikkerhetsdata er tilgjengelig for bruk av Modigraf granulat etter en midlertidig overgang fra Prograf eller Advagraf hos kritisk syke pasienter. I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og måling av plasmaproteiner. Justering av behandlingen bør vurderes ved klinisk relevante endringer. Naturmidler som inneholder johannesurt (prikkperikum) eller andre naturmidler, bør unngås pga. risikoen for interaksjoner. Ekstra overvåkning av takrolimuskonsentrasjonen anbefales ved episoder av diaré, fordi konsentrasjonen av takrolimus i blodet kan endres betydelig. Samtidig administrering av ciklosporin og takrolimus bør unngås. Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) har vært observert, som regel reversible og primært hos pasienter med høye takrolimuskonsentrasjoner i blodet. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er tidligere hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt små barn og pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. ekkokardiografi eller EKG før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS). Gastrointestinal perforasjon er rapportert ved takrolimusbehandling. Utvikling av EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom er rapportert under takrolimusbehandling. Pasienter som overføres til takrolimusbehandling bør ikke få antilymfocyttbehandling samtidig. Pasienter som er EBV-VCA-negative, har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. EBV-VCA-serologien bør derfor fastslås før behandlingen igangsettes. Nøye monitorering vha. EBV-PCR under behandlingen anbefales. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Utvikling av posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Pasienter som behandles med immunsuppressiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Øyesykdom og synstap er sett. Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær/høy solfaktor. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan forårsake syns- og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol. Berørte pasienter bør ikke kjøre bil eller bruke farlige maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Systemisk tilgjengelig takrolimus metaboliseres via CYP3A4 i leveren og gastrointestinalt via CYP3A4 i tarmveggen. Alle lege- og naturmidler som påvirker CYP3A-systemet kan påvirke metabolismen av takrolimus. Det anbefales å monitorere konsentrasjonen i blodet ved samtidig bruk av midler som kan påvirke CYP3A-metabolismen. Dosen justeres etter behov. Legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever en dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, isavukonazol, erytromycin, telaprevir, boceprevir, kombinasjonen ombitasvir og paritaprevir med ritonavir (med eller uten dasabuvir), letermovir, kobicistat, nilotinib, imatinib, eller hiv-proteasehemmere (f.eks. ritonavir, nelfinavir, sakinavir). Andre legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus: Klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinyløstradiol, omeprazol, nefazodon og (kinesiske) urtepreparater som inneholder ekstrakter av Schisandra sphenanthera. Legemidler vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen in vitro: Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, troleandomycin. Grapefruktjuice øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og bør unngås. Lansoprazol og ciklosporin kan potensielt hemme CYP3A4-mediert takrolimusmetabolisme og dermed øke konsentrasjonen av takrolimus i fullblod. Legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus og som krever dosejustering av takrolimus hos nesten alle: Rifampicin, fenytoin, johannesurt (prikkperikum). Andre legemidler som reduserer blodkonsentrasjonen av takrolimus: Fenobarbital, vedlikeholdsdoser av kortikosteroider. Legemidler som har potensiale til å øke eller redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Høye doser prednisolon eller metylprednisolon. Legemidler som har potensiale til å redusere blodkonsentrasjonen av takrolimus: Karbamazepin, metamizol og isoniazid. Halveringstiden for ciklosporin forlenges når takrolimus gis samtidig, synergistiske/additive nefrotoksiske effekter kan forekomme. Samtidig administrering av takrolimus og ciklosporin anbefales derfor ikke. Forsiktighet bør utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporinbehandling. Takrolimus kan endre metabolismen av steroidbaserte prevensjonsmidler, andre prevensjonsmetoder bør benyttes. Data fra dyrestudier har vist at takrolimus potensielt kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og antipyrin. Forsiktighet skal utvises når det byttes kombinasjonsbehandling fra ciklosporin, som påvirker enterohepatisk resirkulasjon av mykofenolsyre, til takrolimus, som ikke har denne effekten, da dette kan gi endringer i eksponeringen av mykofenolsyre. Samtidig bruk av legemidler med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan øke graden av toksisitet (f.eks. aminoglykosider, gyrasehemmere, vankomycin, sulfametoksazol + trimetoprim, NSAID, ganciklovir eller aciklovir). Økt nefrotoksisitet er observert ved samtidig bruk av amfotericin B og ibuprofen. Takrolimus kan føre til hyperkalemi eller forsterke allerede eksisterende hyperkalemi. Høyt kaliuminntak eller kaliumsparende diuretika (f.eks. amilorid, triamteren eller spironolakton) bør unngås. Responsen på vaksinering kan være mindre effektiv. Bruk av levende svekkede vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kan krysse placenta. Takrolimus kan overveies når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
Amming: Går over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Skal ikke brukes under amming.
Fertilitet: Påvirker fertilitet hos hannrotter.

 

Bivirkninger

Mange av bivirkningene er reversible og/eller doseavhengige.

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
Mindre vanlige Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
Sjeldne Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
Ukjent frekvens Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
Endokrine
Sjeldne Hirsutisme
Gastrointestinale
Svært vanlige Diaré, kvalme
Vanlige Ascites, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, oppkast, stomatitt og ulcerasjon
Mindre vanlige Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming
Sjeldne Pankreatisk pseudocyste, subileus
Generelle
Vanlige Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem
Mindre vanlige Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet
Sjeldne Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
Svært sjeldne Økt fettvev
Ukjent frekvens Febril nøytropeni
Hjerte
Vanlige Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi
Mindre vanlige Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
Sjeldne Perikardeffusjon
Svært sjeldne Torsades de pointes
Hud
Vanlige Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett
Mindre vanlige Dermatitt, fotosensitivitet
Sjeldne Toksisk epidermal nekrolyse
Svært sjeldne Stevens-Johnsons syndrom
Immunsystemet
Ukjent frekvens Allergiske og anafylaktoide reaksjoner
Infeksiøse
Ukjent frekvens Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme
Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett
Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk
Kar
Svært vanlige Hypertensjon
Vanlige Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse
Mindre vanlige Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige Dysmenoré og metroragi
Lever/galle
Vanlige Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
Sjeldne Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom
Svært sjeldne Leversvikt
Luftveier
Vanlige Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon
Mindre vanlige Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
Sjeldne Akutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet
Vanlige Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Mindre vanlige Artropati
Sjeldne Nedsatt mobilitet
Nevrologiske
Svært vanlige Hodepine, tremor
Vanlige Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesi og dysestesi, perifer nevropati, svimmelhet
Mindre vanlige Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser
Sjeldne Hypertoni
Svært sjeldne Muskelsvakhet
Nyre/urinveier
Svært vanlige Nedsatt nyrefunksjon
Vanlige Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati
Mindre vanlige Anuri, hemolytisk uremisk syndrom
Svært sjeldne Hemoragisk cystitt, nefropati
Psykiske
Svært vanlige Insomni
Vanlige Angstsymptomer, depresjon, endringer i sinnsstemning/stemningslidelser, forvirring og desorientering, hallusinasjon, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Mindre vanlige Psykotisk lidelse
Skader/komplikasjoner
Vanlige Primær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
Vanlige Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning
Mindre vanlige Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
Svulster/cyster
Ukjent frekvens Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett
Undersøkelser
Svært vanlige Unormal leverfunksjonstest
Vanlige Økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt
Mindre vanlige Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blod, økt laktatdehydrogenase i blod
Svært sjeldne QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram
Øre
Vanlige Tinnitus
Mindre vanlige Hypakusi
Sjeldne Nevrosensorisk døvhet
Svært sjeldne Svekket hørsel
Øye
Vanlige Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanlige Katarakt
Sjeldne Blindhet
Ukjent frekvens Optikusnevropati
Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.

Mange av bivirkningene er reversible og/eller doseavhengige.

Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale Diaré, kvalme
Kar Hypertensjon
Nevrologiske Hodepine, tremor
Nyre/urinveier Nedsatt nyrefunksjon
Psykiske Insomni
Stoffskifte/ernæring Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
Undersøkelser Unormal leverfunksjonstest
Vanlige
Blod/lymfe Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
Gastrointestinale Ascites, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, oppkast, stomatitt og ulcerasjon
Generelle Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem
Hjerte Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi
Hud Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett
Kar Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse
Lever/galle Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
Luftveier Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
Nevrologiske Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesi og dysestesi, perifer nevropati, svimmelhet
Nyre/urinveier Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati
Psykiske Angstsymptomer, depresjon, endringer i sinnsstemning/stemningslidelser, forvirring og desorientering, hallusinasjon, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Skader/komplikasjoner Primær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæring Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning
Undersøkelser Økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt
Øre Tinnitus
Øye Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanlige
Blod/lymfe Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
Gastrointestinale Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming
Generelle Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet
Hjerte Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
Hud Dermatitt, fotosensitivitet
Kar Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/bryst Dysmenoré og metroragi
Luftveier Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemet Artropati
Nevrologiske Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser
Nyre/urinveier Anuri, hemolytisk uremisk syndrom
Psykiske Psykotisk lidelse
Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
Undersøkelser Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blod, økt laktatdehydrogenase i blod
Øre Hypakusi
Øye Katarakt
Sjeldne
Blod/lymfe Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
Endokrine Hirsutisme
Gastrointestinale Pankreatisk pseudocyste, subileus
Generelle Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
Hjerte Perikardeffusjon
Hud Toksisk epidermal nekrolyse
Lever/galle Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom
Luftveier Akutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet Nedsatt mobilitet
Nevrologiske Hypertoni
Øre Nevrosensorisk døvhet
Øye Blindhet
Svært sjeldne
Generelle Økt fettvev
Hjerte Torsades de pointes
Hud Stevens-Johnsons syndrom
Lever/galle Leversvikt
Nevrologiske Muskelsvakhet
Nyre/urinveier Hemoragisk cystitt, nefropati
Undersøkelser QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram
Øre Svekket hørsel
Ukjent frekvens
Blod/lymfe Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
Generelle Febril nøytropeni
Immunsystemet Allergiske og anafylaktoide reaksjoner
Infeksiøse Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme
Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett
Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk
Svulster/cyster Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett
Øye Optikusnevropati
Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urticaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.
Behandling: Symptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Den dårlige oppløseligheten i vann, den høye molekylvekten og den sterke bindingen til røde blodlegemer og plasmaproteiner indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av aktivt kull være nyttig.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Svært potent immunsuppressivt middel av makrolidtypen. Bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon, og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelleavhengige B-celleproliferasjon, dannelsen av lymfokiner (som interleukin-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av interleukin-2-reseptoren.
Absorpsjon: Variabel etter peroral administrering. Cmax nås etter 2-2,5 timer. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet (undersøkt med Prograf kapselformulering): 20-25%. Absorpsjonshastighet og -grad er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorpsjonshastighet og -grad, med mest uttalt effekt etter et fettrikt måltid. Effekten av et karbohydratrikt måltid er mindre uttalt. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding: >98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
Fordeling: Bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Utstrakt distribusjon. Vdss er ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodskonsentrasjon.
Halveringstid: Varierer mellom 11,7 (voksne levertransplanterte) og ca. 43 timer (friske). Lav clearance: 2-7 liter/time, avhengig av pasientgruppe og alder.
Metabolisme: Flere metabolitter, kun én har vist signifikant immunsuppressiv aktivitet. Metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 i lever, og også i betydelig grad i tarmveggen.
Utskillelse: Hovedsakelig via galle, ca. 2% via urin. <1% utskilles uomdannet.

Oppbevaring og holdbarhet

Suspensjonen skal administreres umiddelbart etter tilberedning.

Andre opplysninger

Takrolimus absorberes av PVC-plast. Kopper og annet utstyr som brukes skal ikke inneholde PVC.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Modigraf, GRANULAT TIL MIKSTUR, suspensjon:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
0,2 mg 50 stk. (endoseposer)
059882
H-resept
-
722,70 C
1 mg 50 stk. (endoseposer)
059938
H-resept
-
3565,40 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 15.11.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

19.09.2019