GRANULAT TIL MIKSTUR, suspensjon 0,2 mg og 1 mg: Hver dosepose inneh.: Takrolimus (som monohydrat) 0,2 mg, resp. 1 mg, hypromellose, krysskarmellosenatrium, laktosemonohydrat.
Indikasjoner
Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne og barn som er mottakere av nyre-, lever-, eller hjerteallograft. Behandling av allograftavstøting ved resistens mot andre immunsuppressive midler hos voksne og barn.Dosering
Granulatet tas 2 ganger daglig. Pasientene bør opprettholdes på én formulering av takrolimus. Endringer i formulering eller regime bør foregå under tett oppfølging av spesialist innen transplantasjon. Behandling krever nøye oppfølging av tilstrekkelig kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Preparatet bør kun forskrives av, og endringer i den immunsuppressive behandlingen bør kun gjøres, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. Dosering justeres individuelt ut fra klinisk vurdering av avstøtningsreaksjonen og toleransen hos hver enkelt pasient vha. monitorering av blodkonsentrasjonen. Ved kliniske tegn på avstøtning, bør endring i det immunsuppressive regimet vurderes. Generelt bør dosering startes peroralt, hvis nødvendig kan granulatet oppslemmes i vann og gis via nasogastrisk sonde. Gis rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i initial postoperativ periode. Dosen avhenger av immunsuppressivt regime. Peroral dose fordeles på 2 doser (morgen og kveld).Profylakse mot avstøtning etter levertransplantasjon: Administrering bør starte ca. 12 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Peroral behandling bør starte med 0,1-0,2 mg/kg/døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med Prograf infusjonsvæske 0,01-0,05 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Barn: En initial peroral dose på 0,3 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser (morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose Prograf infusjonsvæske på 0,05 mg/kg/døgn som en kontinuerlig 24-timers infusjon.
Vedlikeholdsterapi etter levertransplantasjon: Voksne og barn: Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling kan være mulig. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig.
Behandling av avstøtning etter levertransplantasjon: Voksne og barn: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder.
Profylakse mot avstøtning etter nyretransplantasjon: Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi. Voksne: Peroral behandling bør starte med 0,2-0,3 mg/kg/døgn. Dersom pasientens kliniske tilstand ikke tillater peroral dosering, initieres i.v. behandling med Prograf infusjonsvæske 0,05-0,1 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon. Barn: En initial peroral dose på 0,2-0,3 mg/kg/døgn fordeles som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose Prograf infusjonsvæske på 0,075-0,1 mg/kg/døgn som kontinuerlig 24-timers infusjon.
Vedlikeholdsterapi etter nyretransplantasjon: Voksne og barn: Vanligvis reduseres dosen. Seponering av samtidig immunsuppressiv behandling kan være mulig, behandlingen fortsettes med takrolimusbasert dobbeltterapi. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig.
Behandling av avstøtning etter nyretransplantasjon: Voksne og barn: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder.
Profylakse mot avstøtning av etter hjertetransplantasjon: Voksne: Kan brukes med antistoffinduksjon (gjør det mulig å utsette start av behandling med takrolimus) eller alternativt, hos klinisk stabile pasienter, uten antistoffinduksjon. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,075 mg/kg/døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Administrering bør starte innen 5 dager etter avsluttet kirurgi, så snart pasientens kliniske tilstand er stabilisert. Dersom pasientens kliniske tilstand hindrer peroral dosering, gis en initial i.v. dose Prograf infusjonsvæske på 0,01-0,02 mg/kg/dag som kontinuerlig 24-timers infusjon. Det er publisert en alternativ strategi der takrolimus ble gitt peroralt i løpet av 12 timer etter transplantasjon. Denne tilnærmingen ble forbeholdt pasienter uten forstyrrelser i organfunksjon (f.eks. forstyrrelse i nyrefunksjon). Hvis dette var tilfelle ble en initial peroral dose av takrolimus på 2-4 mg/dag brukt i kombinasjon med mykofenolatmofetil og kortikosteroider, eller i kombinasjon med sirolimus og kortikosteroider. Barn: Har vært brukt med eller uten antistoffinduksjon. Uten antistoffinduksjon, og hvis behandling initieres i.v., er anbefalt startdose 0,03-0,05 mg/kg/døgn, gitt som kontinuerlig 24-timers infusjon med formål å oppnå takrolimuskonsentrasjoner i fullblod på 15-25 ng/ml. Pasienten overføres til peroral behandling så snart det er klinisk mulig. Den første perorale dosen bør være 0,3 mg/kg/døgn og gis 8-12 timer etter avsluttet i.v. behandling. Etter antistoffinduksjon bør peroral behandling starte med 0,1-0,3 mg/kg/døgn, gitt som 2 doser (f.eks. morgen og kveld).
Vedlikeholdsterapi etter hjertetransplantasjon: Voksne og barn: Vanligvis reduseres dosen. Ved bedring i klinisk tilstand kan dosejustering være nødvendig.
Behandling av avstøtning etter hjertetransplantasjon: Økte doser, supplerende kortikosteroidbehandling og korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer har vært brukt til behandling av avstøtningsepisoder. Voksne: Ved overgang til Modigraf gis en initial peroral dose på 0,15 mg/kg/døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld). Barn: Ved overgang til Modigraf gis en initial peroral dose på 0,2-0,3 mg/kg/døgn, fordelt på 2 doser (f.eks. morgen og kveld).
Behandling av avstøtning for andre transplanterte organer: Doseanbefalinger ved lunge-, pankreas- og tarmtransplantasjon er basert på begrensede data fra prospektive kliniske studier. Hos lungetransplanterte pasienter har Prograf vært brukt med en initial dose på 0,1-0,15 mg/kg/døgn, hos pankreastransplanterte pasienter med en initial dose på 0,2 mg/kg/døgn og ved tarmtransplantasjon med en initial dose på 0,3 mg/kg/døgn.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon kan være nødvendig for å opprettholde bunnkonsentrasjonene i blodet innenfor det anbefalte området. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering er nødvendig. Nyrefunksjon monitoreres nøye (gjentatte målinger av serumkreatinin, beregning av ClCR, monitorering av urinproduksjon) pga. risiko for nefrotoksisitet. Eldre: Ingen dosejustering. Overgang fra ciklosporinbehandling til takrolimus: Forsiktighet bør utvises. Ciklosporinkonsentrasjonen i blodet og klinisk tilstand bør vurderes. Ved forhøyet ciklosporinkonsentrasjon i blodet bør takrolimusadministrering utsettes. Har vært igangsatt 12-24 timer etter ciklosporinseponering. Monitorering av ciklosporinkonsentrasjonen i blodet bør fortsette fordi ciklosporinclearance kan bli påvirket.
Tilberedning/Håndtering: Bruk 2 ml vann (romtemperert) pr. 1 mg takrolimus for å lage en suspensjon i en kopp. Ikke bruk materialer som inneholder PVC. Granulatet tilsettes og omrøres. Det er ikke anbefalt å bruke væske eller redskaper for å tømme doseposene.
Administrering: Suspensjonen kan trekkes opp i en sprøyte eller drikkes direkte fra koppen. Koppen fylles deretter med samme mengde vann, og drikkes. Suspensjonen administreres umiddelbart etter tilberedning. Bør inntas minst 1 time før eller 2-3 timer etter mat.
Forsiktighetsregler
Ingen sikkerhetsdata er tilgjengelig for bruk av Modigraf granulat etter en midlertidig overgang fra Prograf eller Advagraf hos kritisk syke pasienter. I den første perioden etter transplantasjonen bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodsukker, elektrolytter (spesielt kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og måling av plasmaproteiner. Justering av behandlingen bør vurderes ved klinisk relevante endringer. Naturmidler som inneholder johannesurt (prikkperikum) eller andre naturmidler, bør unngås pga. risikoen for interaksjoner. Ekstra overvåkning av takrolimuskonsentrasjonen anbefales ved episoder av diaré, fordi konsentrasjonen av takrolimus i blodet kan endres betydelig. Samtidig administrering av ciklosporin og takrolimus bør unngås. Sjeldne tilfeller av ventrikkelhypertrofi eller septumhypertrofi (rapportert som kardiomyopatier) har vært observert, som regel reversible og primært hos pasienter med høye takrolimuskonsentrasjoner i blodet. Andre faktorer som øker risikoen for disse tilstandene er tidligere hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, hypervolemi og ødemer. Følgelig bør høyrisikopasienter, spesielt små barn og pasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling, overvåkes vha. ekkokardiografi eller EKG før og etter transplantasjonen (f.eks. ved 3 måneder og ved 9-12 måneder). Ved utvikling av unormale tilstander bør dosereduksjon eller endring til annen immunsuppressiv behandling vurderes. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet, og kan føre til torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom (LQTS). Gastrointestinal perforasjon er rapportert ved takrolimusbehandling. Utvikling av EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom er rapportert under takrolimusbehandling. Pasienter som overføres til takrolimusbehandling bør ikke få antilymfocyttbehandling samtidig. Pasienter som er EBV-VCA-negative, har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. EBV-VCA-serologien bør derfor fastslås før behandlingen igangsettes. Nøye monitorering vha. EBV-PCR under behandlingen anbefales. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ingen indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Utvikling av posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) er rapportert under takrolimusbehandling. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MRI) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales adekvat kontroll av blodtrykk og kramper, og umiddelbar seponering av systemisk takrolimus. De fleste pasientene blir fullstendig friske etter gjennomføring av passende tiltak. Pasienter som behandles med immunsuppressiver, inkl. takrolimus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, sopp-, virus- og protozo-) slik som BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), og viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk. Øyesykdom og synstap er sett. Pga. risiko for maligne hudendringer bør eksponering for sollys og UV-stråler begrenses vha. klær/høy solfaktor. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan forårsake syns- og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol. Berørte pasienter bør ikke kjøre bil eller bruke farlige maskiner.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Kan krysse placenta. Takrolimus kan overveies når det ikke finnes noe sikrere alternativ og hvis fordelen oppveier risikoen for fosteret. Ved in utero-eksponering overvåkes det nyfødte barnet mht. ev. bivirkninger (særlig effekter på nyrene). Risiko for tidlig fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte, men dette normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner har takrolimus forårsaket embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
Amming: Går over i morsmelk. Påvirkning av barn som ammes kan ikke utelukkes. Skal ikke brukes under amming.
Fertilitet: Påvirker fertilitet hos hannrotter.
Bivirkninger
Mange av bivirkningene er reversible og/eller doseavhengige.
Organklasse | Bivirkning |
Blod/lymfe | |
Vanlige | Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller |
Mindre vanlige | Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse |
Sjeldne | Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura |
Ukjent frekvens | Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi |
Endokrine | |
Sjeldne | Hirsutisme |
Gastrointestinale | |
Svært vanlige | Diaré, kvalme |
Vanlige | Ascites, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, oppkast, stomatitt og ulcerasjon |
Mindre vanlige | Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming |
Sjeldne | Pankreatisk pseudocyste, subileus |
Generelle | |
Vanlige | Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem |
Mindre vanlige | Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet |
Sjeldne | Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus |
Svært sjeldne | Økt fettvev |
Ukjent frekvens | Febril nøytropeni |
Hjerte | |
Vanlige | Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi |
Mindre vanlige | Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi |
Sjeldne | Perikardeffusjon |
Svært sjeldne | Torsades de pointes |
Hud | |
Vanlige | Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett |
Mindre vanlige | Dermatitt, fotosensitivitet |
Sjeldne | Toksisk epidermal nekrolyse |
Svært sjeldne | Stevens-Johnsons syndrom |
Immunsystemet | |
Ukjent frekvens | Allergiske og anafylaktoide reaksjoner |
Infeksiøse | |
Ukjent frekvens | Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme |
Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett | |
Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk | |
Kar | |
Svært vanlige | Hypertensjon |
Vanlige | Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse |
Mindre vanlige | Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk |
Kjønnsorganer/bryst | |
Mindre vanlige | Dysmenoré og metroragi |
Lever/galle | |
Vanlige | Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott |
Sjeldne | Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom |
Svært sjeldne | Leversvikt |
Luftveier | |
Vanlige | Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon |
Mindre vanlige | Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt |
Sjeldne | Akutt lungesviktsyndrom |
Muskel-skjelettsystemet | |
Vanlige | Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet |
Mindre vanlige | Artropati |
Sjeldne | Nedsatt mobilitet |
Nevrologiske | |
Svært vanlige | Hodepine, tremor |
Vanlige | Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesi og dysestesi, perifer nevropati, svimmelhet |
Mindre vanlige | Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser |
Sjeldne | Hypertoni |
Svært sjeldne | Muskelsvakhet |
Nyre/urinveier | |
Svært vanlige | Nedsatt nyrefunksjon |
Vanlige | Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati |
Mindre vanlige | Anuri, hemolytisk uremisk syndrom |
Svært sjeldne | Hemoragisk cystitt, nefropati |
Psykiske | |
Svært vanlige | Insomni |
Vanlige | Angstsymptomer, depresjon, endringer i sinnsstemning/stemningslidelser, forvirring og desorientering, hallusinasjon, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet |
Mindre vanlige | Psykotisk lidelse |
Skader/komplikasjoner | |
Vanlige | Primær transplantatdysfunksjon |
Stoffskifte/ernæring | |
Svært vanlige | Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi |
Vanlige | Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning |
Mindre vanlige | Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi |
Svulster/cyster | |
Ukjent frekvens | Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett |
Undersøkelser | |
Svært vanlige | Unormal leverfunksjonstest |
Vanlige | Økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt |
Mindre vanlige | Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blod, økt laktatdehydrogenase i blod |
Svært sjeldne | QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram |
Øre | |
Vanlige | Tinnitus |
Mindre vanlige | Hypakusi |
Sjeldne | Nevrosensorisk døvhet |
Svært sjeldne | Svekket hørsel |
Øye | |
Vanlige | Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser |
Mindre vanlige | Katarakt |
Sjeldne | Blindhet |
Ukjent frekvens | Optikusnevropati |
Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.
Mange av bivirkningene er reversible og/eller doseavhengige.
Frekvens | Bivirkning |
Svært vanlige | |
Gastrointestinale | Diaré, kvalme |
Kar | Hypertensjon |
Nevrologiske | Hodepine, tremor |
Nyre/urinveier | Nedsatt nyrefunksjon |
Psykiske | Insomni |
Stoffskifte/ernæring | Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi |
Undersøkelser | Unormal leverfunksjonstest |
Vanlige | |
Blod/lymfe | Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller |
Gastrointestinale | Ascites, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og abdominal distensjon, oppkast, stomatitt og ulcerasjon |
Generelle | Astenitilstander, febrile lidelser, forstyrrelser i oppfatning av kroppstemperatur, smerte og ubehag, ødem |
Hjerte | Iskemisk koronararteriesykdom, takykardi |
Hud | Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett |
Kar | Blødning, perifer vaskulær forstyrrelse, tilfeller av tromboemboli og iskemi, vaskulær hypotensiv forstyrrelse |
Lever/galle | Gallegangslidelse, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott |
Luftveier | Dyspné, faryngitt, hoste, nesetetthet og inflammasjon, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon |
Muskel-skjelettsystemet | Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerte i ekstremitet |
Nevrologiske | Bevissthetsforstyrrelse, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesi og dysestesi, perifer nevropati, svimmelhet |
Nyre/urinveier | Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, miksjonsforstyrrelse, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati |
Psykiske | Angstsymptomer, depresjon, endringer i sinnsstemning/stemningslidelser, forvirring og desorientering, hallusinasjon, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet |
Skader/komplikasjoner | Primær transplantatdysfunksjon |
Stoffskifte/ernæring | Andre elektrolyttforstyrrelser, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning |
Undersøkelser | Økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt |
Øre | Tinnitus |
Øye | Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser |
Mindre vanlige | |
Blod/lymfe | Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse |
Gastrointestinale | Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, redusert ventrikkeltømming |
Generelle | Føle seg skjelven, føle seg unormal, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse, trykkende følelse i brystet |
Hjerte | Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi |
Hud | Dermatitt, fotosensitivitet |
Kar | Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk |
Kjønnsorganer/bryst | Dysmenoré og metroragi |
Luftveier | Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt |
Muskel-skjelettsystemet | Artropati |
Nevrologiske | Amnesi, blødninger i sentralnervesystemet og cerebrovaskulære hendelser, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelser |
Nyre/urinveier | Anuri, hemolytisk uremisk syndrom |
Psykiske | Psykotisk lidelse |
Stoffskifte/ernæring | Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi |
Undersøkelser | Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase i blod, økt laktatdehydrogenase i blod |
Øre | Hypakusi |
Øye | Katarakt |
Sjeldne | |
Blod/lymfe | Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura |
Endokrine | Hirsutisme |
Gastrointestinale | Pankreatisk pseudocyste, subileus |
Generelle | Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus |
Hjerte | Perikardeffusjon |
Hud | Toksisk epidermal nekrolyse |
Lever/galle | Hepatisk arterietrombose, venookklusiv leversykdom |
Luftveier | Akutt lungesviktsyndrom |
Muskel-skjelettsystemet | Nedsatt mobilitet |
Nevrologiske | Hypertoni |
Øre | Nevrosensorisk døvhet |
Øye | Blindhet |
Svært sjeldne | |
Generelle | Økt fettvev |
Hjerte | Torsades de pointes |
Hud | Stevens-Johnsons syndrom |
Lever/galle | Leversvikt |
Nevrologiske | Muskelsvakhet |
Nyre/urinveier | Hemoragisk cystitt, nefropati |
Undersøkelser | QT-forlengelse i EKG, unormalt ekkokardiogram |
Øre | Svekket hørsel |
Ukjent frekvens | |
Blod/lymfe | Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi |
Generelle | Febril nøytropeni |
Immunsystemet | Allergiske og anafylaktoide reaksjoner |
Infeksiøse | Økt risiko for virus-, bakterie-, sopp- og/eller protozoinfeksjoner. Forløpet av allerede pågående infeksjoner kan forverres. Både generelle og lokale infeksjoner kan forekomme |
Tilfeller av BKV-assosiert nefropati og tilfeller av JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er sett | |
Økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt, f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo-infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk | |
Svulster/cyster | Økt risiko for maligniteter. Både benigne og maligne neoplasmer, inkl. EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom og hudmaligniteter er sett |
Øye | Optikusnevropati |
Smerter i ekstremitetene som del av kalsineurinhemmerindusert smertesyndrom (CIPS) viser seg typisk som bilateral og symmetrisk, alvorlig, oppadstigende smerte i underekstremitetene og kan være forbundet med supraterapeutiske nivåer av takrolimus. Syndromet kan respondere på reduksjon av takrolimusdosen. I noen tilfeller har det vært nødvendig å bytte til alternativ immunsuppresjon.
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Tremor, hodepine, kvalme og brekninger, infeksjoner, urticaria, letargi, økt blodkonsentrasjon av ureanitrogen, forhøyet serumkreatinin og ALAT.
Behandling: Symptomatisk behandling og andre nødvendige tiltak må igangsettes. Den dårlige oppløseligheten i vann, den høye molekylvekten og den sterke bindingen til røde blodlegemer og plasmaproteiner indikerer at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Toksiske konsentrasjoner kan reduseres ved hemo- eller diafiltrering. Ved peroral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av aktivt kull være nyttig.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Svært potent immunsuppressivt middel av makrolidtypen. Bindes til cytosolproteinet FKBP12. Komplekset hemmer kalsineurin og fører til kalsiumavhengig inhibering av T-cellesignaltransduksjon, og hindrer dermed transkripsjon av lymfokingener. Takrolimus hemmer spesielt dannelsen av cytotoksiske lymfocytter som er hovedansvarlig for avstøtning av transplantat. Videre hemmes aktiveringen av T-lymfocytter og den T-hjelpercelleavhengige B-celleproliferasjon, dannelsen av lymfokiner (som interleukin-2, -3 og gammainterferon) og ekspresjonen av interleukin-2-reseptoren.
Absorpsjon: Variabel etter peroral administrering. Cmax nås etter 2-2,5 timer. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet (undersøkt med Prograf kapselformulering): 20-25%. Absorpsjonshastighet og -grad er størst ved faste. Med mat tilstede reduseres absorpsjonshastighet og -grad, med mest uttalt effekt etter et fettrikt måltid. Effekten av et karbohydratrikt måltid er mindre uttalt. Sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved steady state.
Proteinbinding: >98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og orosomukoid.
Fordeling: Bindes sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en 20:1 distribusjonsratio mellom fullblod- og plasmakonsentrasjoner. Utstrakt distribusjon. Vdss er ca. 1300 liter basert på plasmakonsentrasjon, 47,6 liter basert på fullblodskonsentrasjon.
Halveringstid: Varierer mellom 11,7 (voksne levertransplanterte) og ca. 43 timer (friske). Lav clearance: 2-7 liter/time, avhengig av pasientgruppe og alder.
Utskillelse: Hovedsakelig via galle, ca. 2% via urin. <1% utskilles uomdannet.
Andre opplysninger
Takrolimus absorberes av PVC-plast. Kopper og annet utstyr som brukes skal ikke inneholde PVC.Sist endret: 15.11.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
19.09.2019