Methotrexat Accord

Accord


Cytostatikum, folsyreanalog.

L01B A01 (Metotreksat)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml: 1 ml inneh.: Metotreksat 100 mg, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. Natriuminnhold: 10,60 mg/ml (461 mmol/ml). pH 7-9.


Indikasjoner

Akutt lymfatisk leukemi, Non-Hodgkins lymfom, osteogent sarkom, adjuvant og ved avansert brystkreft, metastatisk eller tilbakevendende kreft i hode og nakke, koriokarsinom og lignende trofoblastiske sykdommer, avansert kreft i urinblæren.

Dosering

Dosen må justeres nøye iht. kroppsareal ved bruk til behandling av tumorsykdommer. Fatale tilfeller med intoksikasjon er rapportert etter administrering av feilberegnede doser. Helsepersonell og pasient bør få fullstendig informasjon om toksiske effekter. Konsentratet er hypertont og skal ikke gis intratekalt. Behandling skal initieres av eller utføres i samråd med lege med betydelig erfaring innen cytostatisk behandling. Dosen beregnes generelt pr. m2 kroppsareal eller kroppsvekt. Doser >100 mg krever alltid etterfølgende administrering av folinsyre (se Kalsiumfolinatbehandling). Bruks- og doseringsanbefalinger for ulike indikasjoner varierer betraktelig. Normale doseringer ved ulike indikasjoner er angitt nedenfor. Ingen av disse doseringene kan for øyeblikket beskrives som standardbehandling. Siden bruks- og doseringsanbefalingene for behandling med metotreksat ved høye og lave doser varierer, oppgis kun de mest brukte retningslinjene. Publiserte protokoller bør konsulteres for dosering, administreringsmåte og -sekvens. Metotreksat kan gis som konvensjonell lavdosebehandling, mediumdosebehandling og høydosebehandling.
Konvensjonell lavdosebehandling: 15-50 mg/m2 kroppsareal pr. uke, i.v. eller i.m. i 1 eller flere doser. 40-60 mg/m2 kroppsareal (for kreft i hode og nakke) 1 gang i uken som i.v. bolusinjeksjon.
Mediumdosebehandling: 100-1000 mg/m2 kroppsareal i enkeltdose. Ved avansert skvamøs epitel- og urinblærekreft, kan medium doser opptil 100-200 mg/m2 brukes. (Se Kalsiumfolinatbehandling).
Høydosebehandling: Ved en rekke maligne sykdommer, herunder malignt lymfom, akutt lymfatisk leukemi, osteogent sarkom og metastatisk koriokarsinom, kan doser ≥1000 mg/m2 kroppsareal brukes, administrert i løpet av en 24-timers periode. Behandling med høy dose metotreksat må etterfølges av kalsiumfolinatbehandling (se Kalsiumfolinatbehandling).
Kalsiumfolinatbehandling: Siden kalsiumfolinatdoseringsregimet avhenger sterkt av dosering og administreringsmåte for medium- eller høydosebehandling med metotreksat, bestemmes dosering og administreringsmåte for kalsiumfolinat av metotreksatprotokollen. Det er derfor best å konsultere den anvendte medium- eller høydosemetotreksatprotokollen for dosering og administrasjonsmåte for kalsiumfolinat. I tillegg til administrering av kalsiumfolinat, er tiltak for å sikre omgående utskillelse av metotreksat (opprettholdelse av høyt urinvolum og urinalkalisering) en sentral del av kalsiumfolinatbehandlingen. Nyrefunksjon skal overvåkes vha. daglige målinger av serumkreatinin.
Akutt lymfatisk leukemi (ALL): Voksne: Metotreksat benyttes i lave doser innenfor området for kompliserte behandlingsprotokoller for å vedlikeholde remisjon. Normale enkeltdoser er på 20-40 mg/m2. Vedlikeholdsdosen er 15-30 mg/m2 1-2 ganger i uken. Andre eksempler: -3,3 mg/m2 i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang daglig i 4-6 uker. -2,5 mg/kg hver uke. -Høydoseregime mellom 1-12 g/m2 (i.v. 1-6 timer) gjentatt hver 1-3. uke. -20 mg/m2 i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang i uken.
Brystkreft: Voksne: Syklisk kombinasjon med syklofosfamid, metotreksat og fluorouracil er benyttet som adjuvant behandling til radikal mastektomi ved primær brystkreft med positive aksillære lymfeknuter. Metotreksatdosen er 40 mg/m2 i.v. på 1. og 8. dag av syklusen. Behandlingen gjentas med 3 ukers mellomrom. Metotreksat, 10-60 mg/m2 i.v., kan inkluderes i sykliske kombinasjonsregimer med andre cytotoksiske legemidler ved behandling av avansert brystkreft.
Osteosarkom: Voksne: Effektiv adjuvant kjemoterapi krever administrering av en rekke cytostatika. I tillegg til høydose metotreksat med kalsiumfolinatbehandling, kan det gis en kombinasjon av doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, syklofosfamid og daktinomycin (BCD). Metotreksat brukes i høye doser (8000-12 000 mg/m2) 1 gang i uken. Hvis dosen ikke er tilstrekkelig til å nå en reell serumkonsentrasjon på 10-3 mol/liter på slutten av infusjonen, kan dosen økes til 15 g/m2 for senere behandlinger. Kalsiumfolinatbehandling er nødvendig. Metotreksat er også brukt som monoterapi i metastatiske tilfeller av osteosarkom.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Skal administreres med stor forsiktighet, hvis overhodet, ved signifikant eksisterende eller tidligere leversykdom, spesielt som følge av alkohol. Kontraindisert ved bilirubin >5 mg/dl (85,5 μmol/liter). Ved vedvarende økning av leverrelaterte enzymer, bør det vurderes å redusere dosen eller seponere behandlingen. Nedsatt nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet. Doseregimer skal justeres i samsvar med ClCR og metotreksatkonsentrasjoner i serum. Ved ClCR >50 ml/minutt, kan det gis en 100% metotreksatdose. Ved ClCR 20-50 ml/minutt, kan det gis en 50% metotreksatdose. Ved ClCR <20 ml/minutt, skal det ikke gis metotreksat. Barn: Bør brukes med forsiktighet. Behandlingen bør følge behandlingsprotokoller for barn (se Forsiktighetsregler). Eldre: Dosereduksjon skal vurderes pga. redusert lever- og nyrefunksjon, samt lavere folatreserver som inntreffer med økt alder.
Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg. Oppløsningen skal kontrolleres visuelt før bruk. Oppløsningen skal kun brukes hvis den er klar og partikkelfri. Metotreksatinjeksjon kan fortynnes ytterligere med et egnet konserveringsmiddelfritt middel, f.eks. glukoseoppløsning (5%) eller natriumkloridoppløsning (0,9%). Skal ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt over, pga. manglende uforlikelighetsdata. Følgende anbefalinger bør tas i betraktning vedrørende håndtering: Preparatet skal kun brukes og administreres av opplært personell. Blandingen av oppløsningen skal utføres i anviste områder som er utformet for å beskytte personell og miljøet (f.eks. sikkerhetskabinetter), og beskyttende klær skal brukes (inkl. hansker, vernebriller og masker ved behov). Helsepersonell som er gravide skal ikke håndtere og/eller administrere preparatet. Metotreksat skal ikke komme i kontakt med hudoverflaten eller slimhinnene. Ved kontaminering skal det berørte området skylles omgående med rikelige mengder vann i minst 10 minutter. Kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel, samt avfall, bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Det skal finnes egnede prosedyrer for utilsiktet kontaminering grunnet søl, og ansattes eksponering for antineoplastiske midler skal registreres og overvåkes.
Administrering: Kan administreres i.m., i.v. eller intraarterielt. Hyperton og skal ikke gis intratekalt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alkoholmisbruk. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksisterende bloddyskrasi, f.eks. benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi. Alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner som tuberkulose og hiv. Sår i munnhulen og kjent aktiv gastrointestinal sårsykdom. Graviditet, amming. Samtidig vaksinering med levende vaksiner.

Forsiktighetsregler

Spesiell forsiktighet bør utvises ved doseberegning, da fatal toksisitet i forbindelse med feilberegning er rapportert. Pga. risiko for alvorlige toksiske reaksjoner (kan være fatale), må metotreksat kun brukes ved livstruende neoplastiske sykdommer. Dødsfall er rapportert. Pasienten skal informeres om behandlingsrisiko, og skal overvåkes konstant av lege. Tumorlysesyndrom: Metotreksat kan indusere tumorlysesyndrom ved hurtigvoksende tumorer. Egnet støttebehandling og farmakologiske tiltak kan forhindre eller forbedre slike komplikasjoner. Metotreksat og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID): Uventet alvorlig (inkl. fatal) myelosuppresjon, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet er rapportert i forbindelse med samtidig behandling med metotreksat (normalt ved høye doser) og NSAID. Strålebehandling: Samtidig strålebehandling kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose. I.v. administrering av metotreksat kan føre til akutt encefalitt og akutt encefalopati, med mulig fatalt utfall. Metotreksat og pleuraeffusjon/ascites: Metotreksat elimineres langsomt fra væskeansamlinger (f.eks. pleuraeffusjon, ascites), noe som fører til forlenget terminal halveringstid og uventet toksisitet. Ved signifikante væskeansamlinger anbefales væskedrenering før behandling, og overvåkning av metotreksatnivåer i plasma. Ved stomatitt, diaré, hematemese eller svart avføring, må metotreksat seponeres pga. fare for hemoragisk enteritt eller dødsfall som følge av intestinal perforering eller dehydrering. Tilstander der det foreligger folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. Ved høydosebehandling skal ikke metotreksat blandes med oppløsninger som inneholder konserveringsmidler. Metotreksatoppløsninger som inneholder konserveringsmidlet benzylalkohol anbefales ikke til bruk hos spedbarn. «Gasping syndrome» med fatalt utfall er rapportert hos spedbarn etter i.v. behandling med oppløsninger som inneholder benzylalkohol. Symptomer inkluderer raskt innsettende respirasjonsproblemer, hypotensjon, bradykardi og kardiovaskulær kollaps. Infeksjon eller immunologiske tilstander: Metotreksat må brukes med stor forsiktighet ved aktiv infeksjon, og er normalt kontraindisert ved manifestert suppresjon av immunresponsen eller hvis immunsvikt er påvist i laboratorietester. Pneumoni (som i sjeldne tilfeller kan føre til respirasjonssvikt) kan forekomme. Potensielt fatale opportunistiske infeksjoner, herunder Pneumocystis carinii-pneumoni, kan forekomme. Ved pulmonale symptomer må muligheten for Pneumocystis carinii-pneumoni vurderes. Immunisering: Metotreksat kan påvirke resultatet fra immunologiske tester. Immunisering etter vaksinering kan være mindre effektivt i forbindelse med metotreksatbehandling. Spesiell forsiktighet bør utvises ved tilstedeværelse av inaktive, kroniske infeksjoner (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C) pga. mulig aktivering. Immunisering med levende virus er normalt ikke anbefalt. Hudtoksisitet: Pga. risiko for fototoksisitet må sollys og solarium unngås. Behandlingsovervåkning: Pasienten må overvåkes nøye slik at toksiske effekter kan påvises omgående. Analyser før behandling må inkludere fullstendig blodtelling med differensial- og trombocyttellinger, leverenzymer, testing for hepatitt B- og C-infeksjoner, test av nyrefunksjon og røntgen av lungene. Toksiske effekter av metotreksat kan forekomme selv ved lave doser, og det er derfor viktig å overvåke pasienten nøye. De fleste bivirkninger er reversible hvis de påvises tidlig. Overvåkning må utføres etter behandlingsoppstart, ved doseendring og under perioder med økt risiko for forhøyede metotreksatnivåer (f.eks. ved dehydrering). Benmargsbiopsi må utføres ved behov. Overvåkning av metotreksatnivå i serum: Kan redusere metotreksattoksisitet signifikant, og rutinemessig overvåkning av metotreksatnivået i serum er nødvendig, avhengig av doserings- eller behandlingsprotokoll. Leukopeni og trombocytopeni: Oppstår normalt 4-14 dager etter administrering av metotreksat. I sjeldne tilfeller kan leukopeni vende tilbake 12-21 dager etter administreringen. Metotreksatbehandling skal kun fortsettes hvis fordelene overgår risikoen for alvorlig myelosuppresjon. Hematopoetisk suppresjon: Hematopoetisk suppresjon indusert av metotreksat kan oppstå plutselig og ved tilsynelatende trygge doser. Ved signifikant leukocytt- eller trombocyttreduksjon, må behandlingen seponeres omgående og egnet støttebehandling gis. Pasienter må anvises om å rapportere alle tegn og symptomer som kan tyde på infeksjon. Ved samtidig bruk av hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid, trimetoprim/kotrimoksasol og cytarabin), må blodtelling og trombocytter overvåkes nøye. Tester av leverfunksjon: Vær spesielt oppmerksom på utvikling av levertoksisitet. Behandling bør ikke initieres, eller bør seponeres, hvis unormale leverfunksjonstester eller leverbiopsier foreligger eller utvikles under behandlingen. Slike tilstander skal normaliseres innen 2 uker. Deretter kan behandlingen gjenopptas etter legens skjønn. Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå om flere leverkjemitester eller propeptid av type III er tilstrekkelig for å påvise hepatotoksisitet. Evalueringen skal differensiere mellom pasienter med og uten risikofaktorer, f.eks. tidligere høyt alkoholforbruk, vedvarende forhøyning av leverenzymer, anamnese med leversykdom, familieanamnese med hereditære leversykdommer, diabetes mellitus, fedme og tidligere kontakt med hepatotoksiske legemidler eller kjemikalier, og langvarig metotreksatbehandling eller kumulative doser på ≥1,5 g. Screening for leverrelaterte enzymer i serum: En forbigående økning av transaminasenivåer til 2-3 × øvre normalgrense er rapportert med en frekvens på 13-20%. Ved konstant økning av leverrelaterte enzymer, bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Insulinavhengig diabetes: Pasienter med insulinavhengig diabetes bør overvåkes nøye, siden levercirrhose og økte transaminasenivåer kan forekomme. Pga. mulig levertoksisk effekt, bør ikke ytterligere hepatotoksiske legemidler gis under behandling med metotreksat med mindre det er helt nødvendig, og forbruk av alkohol må unngås eller reduseres drastisk. Nærmere overvåkning av leverenzymer bør utføres ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Det samme bør også vurderes ved samtidig administrering av hematotoksiske legemidler. Maligne lymfomer kan oppstå hos pasienter som får lavdose metotreksat, og i slike tilfeller må metotreksat seponeres. Hvis lymfomer ikke går tilbake spontant, må cytotoksisk behandling initieres. Nyrefunksjon: Ved nedsatt nyrefunksjon må metotreksatbehandlingen overvåkes vha. tester av nyrefunksjon og urinanalyse, siden nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminasjonen av metotreksat, hvilket kan føre til alvorlige bivirkninger. Ved risiko for nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre), må nyrefunksjonen overvåkes nøye. Dette gjelder spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker ekskresjon av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller potensielt kan føre til hematopoetisk sykdom. Dehydrering kan også forsterke toksisiteten av metotreksat. Alkalisering av urinen og høy diurese er anbefalt. Respirasjonssystem: Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte forbundet med blodeosinofili, kan oppstå, og dødsfall er rapportert. Typiske symptomer inkluderer dyspné, hoste (spesielt tørr, ikke-produktiv) og feber. Pasienter med slike symptomer bør overvåkes ved hver oppfølgningskonsultasjon. Pasienten skal underrettes om risikoen for pneumonitt, og rådes til å kontakte lege omgående ved utvikling av vedvarende hoste eller dyspné. Metotreksat bør seponeres ved pulmonale symptomer, og en grundig undersøkelse (inkl. røntgen av brystet) bør utføres for å utelukke infeksjon. Hvis metotreksatindusert lungesykdom mistenkes, bør behandling med kortikosteroider initieres og behandling med metotreksat bør ikke startes opp igjen. Pulmonale symptomer krever rask diagnostisering og seponering av metotreksat. Pneumonitt kan forekomme ved samtlige doseringer. Vitaminer: Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller folsyrederivater kan forårsake en redusert respons på systemisk administrert metotreksat, men forhold med folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. Barn: Metotreksat bør brukes med forsiktighet hos barn. Behandling skal følge gjeldende publiserte behandlingsprotokoller for barn. Alvorlig nevrotoksisitet, hyppig manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med uventet økt frekvens hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi som ble behandlet med i.v. metotreksat med medium dose (1 g/m2). Symptomatiske pasienter ble ofte påvist å ha leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i diagnostiske avbildningsstudier. Eldre: Pga. nedsatt lever- og nyrefunksjon i tillegg til reduserte folsyrelagre, bør relativt lave doser vurderes til eldre. Eldre må overvåkes nøye for tidlige tegn på toksisitet. Natrium: Inneholder 193,98 mg (8,436 mmol) natrium pr. maks. døgndose, noe som må tas i betraktning ved kontrollert natriumdiett. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pga. bivirkninger som fatigue og svimmelhet kan reaksjons- og dømmeevnen reduseres, hvilket bør tas i betraktning f.eks. ved kjøring eller arbeid som krever høy presisjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ciprofloksacin: Reduserer muligens utskillelse av metotreksat (økt risiko for toksisitet). NSAID: NSAID skal ikke gis før eller samtidig med høydose metotreksat brukt til behandling av tilstander som osteosarkom, da dette er rapportert å forhøye og forlenge metotreksatnivåer i serum, med påfølgende dødsfall grunnet alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet. NSAID og salisylater reduserer tubulær sekresjon av metotreksat hos dyr, og kan øke toksisiteten ved å øke metotreksatnivåer. Samtidig behandling med NSAID og lavdose metotreksat må derfor administreres med forsiktighet. Dinitrogenoksid: Samtidig bruk forsterker effekten av metotreksat på folatmetabolismen og gir økt toksisitet som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon, stomatitt og nevrotoksisitet ved intratekal administrering. Selv om effekten kan reduseres ved administrering av kalsiumfolinat, bør samtidig bruk unngås. Leflunomid: Kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Probenecid: Renal tubulær transport reduseres med probenecid, og samtidig bruk med metotreksat må derfor unngås. Penicilliner: Penicilliner kan redusere renal clearance av metotreksat. Hematologisk og gastrointestinal toksisitet er observert i kombinasjon med høy- og lavdose metotreksat. Orale antibiotika: Orale antibiotika som tetrasyklin, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat og forstyrre det enterohepatiske kretsløpet ved å hemme tarmfloraen og dermed bakterieindusert metabolisme av metotreksat. I isolerte tilfeller er trimetoprim/sulfametoksazol rapportert å øke myelosuppresjon hos pasienter behandlet med metotreksat, antageligvis grunnet redusert tubulær sekresjon og/eller additiv antifolateffekt. Kjemoterapeutiske legemidler: Økt renal toksisitet kan observeres når høydose metotreksat gis i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske legemidler (f.eks. cisplatin). Cytarabin: Samtidig behandling med cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder. Hepatotoksiske legemidler: Risikoen for økt hepatotoksisitet ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler er ikke studert. Hepatotoksisitet er imidlertid rapportert i slike tilfeller. Pasienter som får samtidig behandling med legemidler med hepatotoksisk effekt (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, retinoider) må overvåkes nøye for tegn på økt hepatotoksisitet. Teofyllin: Metotreksat kan redusere teofyllinclearance. Teofyllinnivå må derfor overvåkes ved samtidig metotreksatbehandling. Merkaptopurin: Metotreksat øker plasmainnholdet av merkaptopurin. Kombinasjonen kan derfor nødvendiggjøre dosejustering. Legemidler med høy plasmaproteinbinding: Metotreksat er delvis bundet til serumalbumin. Andre sterkt bundede legemidler som salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider kan øke toksisiteten av metotreksat ved fortrengning. Furosemid: Samtidig administrering av furosemid kan føre til økt metotreksatnivå grunnet kompetitiv hemming av tubulær sekresjon. Vitaminer: Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller folsyrederivater kan forårsake en redusert respons på systemisk administrert metotreksat, men forhold med folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. Protonpumpehemmere: Samtidig bruk av protonpumpehemmere og metotreksat, spesielt i høye doser, kan føre til økte og langvarige plasmanivåer av metotreksat og/eller dets metabolitt. Dette kan muligens føre til metotreksattoksisitet.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kontraindisert ved ikke-onkologiske indikasjoner. Hvis graviditet forekommer under og inntil 6 måneder etter endt behandling, bør medisinsk rådgivning gis om risiko for skadelige effekter på barnet. Ultralydundersøkelser må utføres for å bekrefte at fosteret utvikler seg normalt. Reproduksjonstoksisitet er vist i dyrestudier, spesielt i 1. trimester. Fosterskadelig effekt på mennesker er vist. Fosterdød, spontanabort og/eller medfødte misdannelser (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, i sentralnervesystemet og i ekstremiteter) er sett. Metotreksat har en kraftig teratogen effekt ved eksponering under graviditet, med økt risiko for spontanabort, intrauterin veksthemming og medfødte misdannelser. Utilstrekkelige data for metotraksateksponering på >30 mg/uke under graviditet, men det forventes høyere forekomst av spontanabort og medfødte misdannelser. Når bruk av metotreksat er avbrutt før unnfangelse, er det rapportert om normale svangerskap. Når metotreksat brukes ved onkologiske indikasjoner, bør det ikke gis under graviditet, særlig i 1. trimester. I hvert enkelt tilfelle bør fordelene ved behandling veies opp mot risiko for fosteret. Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner: Skal ikke bli gravide under behandling. Effektiv prevensjon skal brukes under og i minst 6 måneder etter endt behandling. Skal, før behandlingsstart, informeres om risiko for misdannelser, og graviditet skal utelukkes. Under behandling skal graviditetstester gjentas når det er klinisk indisert. Skal veiledes om prevensjon og familieplanlegging. Prevensjon hos menn: Ukjent om metotreksat finnes i sædvæske. Gentoksisk effekt på sædceller kan ikke utelukkes. Seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere anbefales å bruke sikker prevensjon under og i minst 6 måneder etter endt behandling. Sæddonasjon under og inntil 6 måneder etter endt behandling bør unngås.
Amming: Utskilles i morsmelk i mengder som medfører risiko for barnet, selv ved terapeutiske doser. Amming må derfor avbrytes under behandlingen.
Fertilitet: Påvirker spermatogenese og oogenese, og kan gi nedsatt fertilitet. Oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré er sett. I de fleste tilfeller er disse effektene reversible når behandling avbrytes. Ved onkologiske indikasjoner skal alle kvinner som ønsker å bli gravide rådes til å oppsøke genetisk rådgivning allerede før behandlingen påbegynnes hvis mulig, og menn bør forhøre seg om muligheten for oppbevaring av sæd før behandlingen påbegynnes, ettersom metotreksat kan være gentoksisk ved høyere doser.

 

Bivirkninger

Konvensjonell og høydosebehandling

Bivirkningsfrekvens og alvorlighetsgrad avhenger av dose, eksponeringsvarighet og administreringsmåte, men bivirkninger er rapportert ved samtlige doser og kan oppstå når som helst under behandlingen. De fleste bivirkningene er reversible når de påvises på et tidlig stadium. Ved alvorlige bivirkninger må dosen reduseres eller behandlingen seponeres, og egnede tiltak må initieres (se Overdosering/Forgiftning). Hvis behandlingen gjenopptas, skal dette gjøres med forsiktighet etter adekvat vurdering av ytterligere dosebehov.

Man må være ekstra på vakt vedrørende tilbakevendende toksisitet. Hyppigst rapportert er ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og oppblåst mage. Uvelhet, unormal tretthet, frysninger og feber, svimmelhet og redusert motstand overfor infeksjoner er også hyppig rapportert. Behandling med folinsyre under høydosebehandling kan motvirke eller lindre en rekke ulike bivirkninger. Midlertidig seponering anbefales ved tegn på leukopeni.
OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
Mindre vanligeAgranulocytose, benmargslidelse, pancytopeni
SjeldneMegaloblastisk anemi
Svært sjeldneAlvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati, lymfoproliferativt syndrom, nøytropeni
Ukjent frekvensBlødning, hematom
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, betennelse og ulcerasjoner i slimhinnen i munnen og svelget (spesielt i løpet av de første 24-48 timene), brekning, dyspepsi, kvalme, redusert appetitt, stomatitt
VanligeDiaré (spesielt i løpet av de første 24-48 timene)
Mindre vanligeGastrointestinale blødninger og sår, pankreatitt
SjeldneEnteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena (blodig avføring)
Svært sjeldneHematemese, toksisk megakolon
Generelle
Mindre vanligeAlvorlige allergiske reaksjoner som progredierer til anafylaktisk sjokk
Svært sjeldneFeber, svekket sårtilheling
Hjerte
SjeldneHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
VanligeErytem, kløe, utslett
Mindre vanligeAlopesi, fotosensitivitet, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, urticaria, vonde lesjoner av plakkpsoriasis, økning av revmatoide noduli
Alvorlige toksiske reaksjoner: Vaskulitt, herpetiforme utbrudd i huden, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
SjeldneAkne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, petekkier, økte pigmentendringer i neglene
Svært sjeldneAkutt neglerotbetennelse, allergisk vaskulitt, disseminert herpes simplex, furunkulose, hidradenitt, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, telangiektasi
Ukjent frekvensEksfoliativ dermatitt, hudnekrose
Immunsystemet
Mindre vanligeAllergisk vaskulitt, anafylaktoid reaksjon
Svært sjeldneHypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
Infeksiøse
VanligeHerpes zoster
Svært sjeldneCytomegalovirus-infeksjon, opportunistiske infeksjoner (kan være fatalt), sepsis
Kar
Mindre vanligeVaskulitt
SjeldneHypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell trombose, cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Ukjent frekvensHjerneødem
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeVaginal inflammasjon og ulcerasjon
Svært sjeldneErektil dysfunksjon, gynekomasti, hypomenoré, infertilitet, oligospermi, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galle
Svært vanligeForhøyede leverenzymverdier (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Mindre vanligeDiabetiske komplikasjoner, leversteatose, fibrose og cirrhose (forekommer ofte på tross av jevnlig overvåkede, normale leverenzymverdier), redusert serumalbumin
SjeldneAkutt hepatitt og hepatotoksisitet
Svært sjeldneAkutt leverdegenerasjon, herpes simplex-hepatitt og nedsatt leverfunksjon (se også Forsiktighetsregler), reaktivering av kronisk hepatitt
Ukjent frekvensMetabolsk forstyrrelse
Luftveier
VanligePulmonale komplikasjoner grunnet interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av metotreksatbehandlingens dosering og varighet). Typiske symptomer kan være generell sykdom, tørr, irriterende hoste, kortpustethet som progredierer til hviledyspné, brystsmerter, feber. Hvis slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksat seponeres omgående og infeksjoner (inkl. pneumoni) utelukkes
Mindre vanligeLungefibrose
SjeldneApné, bronkialastma, faryngitt
Svært sjeldneInfeksjoner (inkl. pneumoni), kols, kortpustethet, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni (inkl. reversible tilfeller)
Ukjent frekvensAkutt lungeødem
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeArtralgi, myalgi, osteoporose
SjeldneStressfraktur
Ukjent frekvensKjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom)
Nevrologiske
VanligeFatigue, hodepine, somnolens
Mindre vanligeDepresjon, encefalopati, forvirring, krampeanfall, krampetrekninger, vertigo
SjeldneHumørforandringer, kraftig nedsatt syn, myelopati, parese, taleforstyrrelse (inkl. dysartri og afasi)
Svært sjeldneAkutt aseptisk meningitt, meningisme (paralyse, brekninger), muskelsvakhet, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, smaksforstyrrelse (metallsmak), smerte
Nyre/urinveier
Mindre vanligeBetennelse og ulcerasjon i urinblæren (muligens med hematuri), dysuri
SjeldneAnuri, azotemi, hyperurikemi, nyresvikt, oliguri, økt serumnivå av kreatinin og karbamid
Svært sjeldneProteinuri
Psykiske
Svært sjeldneInsomni, kognitiv forstyrrelse
Ukjent frekvensPsykose
Stoffskifte/ernæring
SjeldneDiabetes mellitus
Svangerskap
Ukjent frekvensFosterdød, fosterskade, spontanabort
Svulster/cyster
Mindre vanligeEnkelttilfeller av lymfom, som avtok i en rekke tilfeller etter seponering
Svært sjeldneTumorlysesyndrom
Øye
SjeldneSynsforstyrrelse, tåkesyn
Svært sjeldneBlefaritt, forbigående blindhet/synstap, fotofobi, konjunktivitt, periorbitalt ødem, retinopati, økt lakrimasjon

Konvensjonell og høydosebehandling

Bivirkningsfrekvens og alvorlighetsgrad avhenger av dose, eksponeringsvarighet og administreringsmåte, men bivirkninger er rapportert ved samtlige doser og kan oppstå når som helst under behandlingen. De fleste bivirkningene er reversible når de påvises på et tidlig stadium. Ved alvorlige bivirkninger må dosen reduseres eller behandlingen seponeres, og egnede tiltak må initieres (se Overdosering/Forgiftning). Hvis behandlingen gjenopptas, skal dette gjøres med forsiktighet etter adekvat vurdering av ytterligere dosebehov.

Man må være ekstra på vakt vedrørende tilbakevendende toksisitet. Hyppigst rapportert er ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og oppblåst mage. Uvelhet, unormal tretthet, frysninger og feber, svimmelhet og redusert motstand overfor infeksjoner er også hyppig rapportert. Behandling med folinsyre under høydosebehandling kan motvirke eller lindre en rekke ulike bivirkninger. Midlertidig seponering anbefales ved tegn på leukopeni.
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleAbdominalsmerte, betennelse og ulcerasjoner i slimhinnen i munnen og svelget (spesielt i løpet av de første 24-48 timene), brekning, dyspepsi, kvalme, redusert appetitt, stomatitt
Lever/galleForhøyede leverenzymverdier (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré (spesielt i løpet av de første 24-48 timene)
HudErytem, kløe, utslett
InfeksiøseHerpes zoster
LuftveierPulmonale komplikasjoner grunnet interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av metotreksatbehandlingens dosering og varighet). Typiske symptomer kan være generell sykdom, tørr, irriterende hoste, kortpustethet som progredierer til hviledyspné, brystsmerter, feber. Hvis slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksat seponeres omgående og infeksjoner (inkl. pneumoni) utelukkes
NevrologiskeFatigue, hodepine, somnolens
Mindre vanlige
Blod/lymfeAgranulocytose, benmargslidelse, pancytopeni
GastrointestinaleGastrointestinale blødninger og sår, pankreatitt
GenerelleAlvorlige allergiske reaksjoner som progredierer til anafylaktisk sjokk
HudAlopesi, fotosensitivitet, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, urticaria, vonde lesjoner av plakkpsoriasis, økning av revmatoide noduli
Alvorlige toksiske reaksjoner: Vaskulitt, herpetiforme utbrudd i huden, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
ImmunsystemetAllergisk vaskulitt, anafylaktoid reaksjon
KarVaskulitt
Kjønnsorganer/brystVaginal inflammasjon og ulcerasjon
Lever/galleDiabetiske komplikasjoner, leversteatose, fibrose og cirrhose (forekommer ofte på tross av jevnlig overvåkede, normale leverenzymverdier), redusert serumalbumin
LuftveierLungefibrose
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi, osteoporose
NevrologiskeDepresjon, encefalopati, forvirring, krampeanfall, krampetrekninger, vertigo
Nyre/urinveierBetennelse og ulcerasjon i urinblæren (muligens med hematuri), dysuri
Svulster/cysterEnkelttilfeller av lymfom, som avtok i en rekke tilfeller etter seponering
Sjeldne
Blod/lymfeMegaloblastisk anemi
GastrointestinaleEnteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena (blodig avføring)
HjerteHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
HudAkne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, petekkier, økte pigmentendringer i neglene
KarHypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell trombose, cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Lever/galleAkutt hepatitt og hepatotoksisitet
LuftveierApné, bronkialastma, faryngitt
Muskel-skjelettsystemetStressfraktur
NevrologiskeHumørforandringer, kraftig nedsatt syn, myelopati, parese, taleforstyrrelse (inkl. dysartri og afasi)
Nyre/urinveierAnuri, azotemi, hyperurikemi, nyresvikt, oliguri, økt serumnivå av kreatinin og karbamid
Stoffskifte/ernæringDiabetes mellitus
ØyeSynsforstyrrelse, tåkesyn
Svært sjeldne
Blod/lymfeAlvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati, lymfoproliferativt syndrom, nøytropeni
GastrointestinaleHematemese, toksisk megakolon
GenerelleFeber, svekket sårtilheling
HudAkutt neglerotbetennelse, allergisk vaskulitt, disseminert herpes simplex, furunkulose, hidradenitt, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, telangiektasi
ImmunsystemetHypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
InfeksiøseCytomegalovirus-infeksjon, opportunistiske infeksjoner (kan være fatalt), sepsis
Kjønnsorganer/brystErektil dysfunksjon, gynekomasti, hypomenoré, infertilitet, oligospermi, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galleAkutt leverdegenerasjon, herpes simplex-hepatitt og nedsatt leverfunksjon (se også Forsiktighetsregler), reaktivering av kronisk hepatitt
LuftveierInfeksjoner (inkl. pneumoni), kols, kortpustethet, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni (inkl. reversible tilfeller)
NevrologiskeAkutt aseptisk meningitt, meningisme (paralyse, brekninger), muskelsvakhet, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, smaksforstyrrelse (metallsmak), smerte
Nyre/urinveierProteinuri
PsykiskeInsomni, kognitiv forstyrrelse
Svulster/cysterTumorlysesyndrom
ØyeBlefaritt, forbigående blindhet/synstap, fotofobi, konjunktivitt, periorbitalt ødem, retinopati, økt lakrimasjon
Ukjent frekvens
Blod/lymfeBlødning, hematom
HudEksfoliativ dermatitt, hudnekrose
KarHjerneødem
Lever/galleMetabolsk forstyrrelse
LuftveierAkutt lungeødem
Muskel-skjelettsystemetKjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom)
PsykiskePsykose
SvangerskapFosterdød, fosterskade, spontanabort

Systemisk organtoksisitet

Lymfom: Malignt lymfom som oppstår ved lavdosebehandling kan gå inn i remisjon etter metotreksatseponering, og trenger derfor kanskje ikke cytotoksisk behandling. Metotreksat skal seponeres først og egnet behandling initieres hvis lymfomet ikke går tilbake. Hematologisk: Metotreksat kan supprimere hematopoese og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Skal administreres med forsiktighet ved maligniteter og underliggende faktorer som påvirker hematopoese. Ved behandling av neoplastiske tilstander, skal metotreksat kun gis hvis potensiell fordel overgår risikoen for myelosuppresjon. Lunger: Lungesykdom forårsaket av metotreksat, inkl. akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, er en potensielt farlig komplikasjon som kan oppstå når som helst under behandlingen. Denne bivirkningen er rapportert ved lave doser, og er ikke alltid totalt reversibel. Dødsfall er rapportert. Tegn på pulmonal involvering eller symptomer som tørr, ikke-produktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og lungeinfiltrat på røntgen, eller ikke-spesifikk pneumonitt som oppstår i forbindelse med metotreksatbehandling, kan indikere potensielt farlig skade, og krever seponering og grundig utforskning. Lungeendringer kan oppstå ved samtlige doser. Muligheten for infeksjon (inkl. pneumoni) må utelukkes. Gastrointestinale: Ved brekninger, diaré eller stomatitt, med påfølgende dehydrering, må metotreksatbehandlingen seponeres til pasienten er frisk igjen. Hemoragisk enteritt og dødsfall som følge av intestinal perforasjon kan oppstå. Må brukes med stor forsiktighet ved magesår eller ulcerøs kolitt. Stomatitt kan forebygges eller lindres vha. munnvann med folinsyre. Lever: Metotreksat medfører en mulig risiko for akutt hepatitt og kronisk (fibrose og cirrhose) hepatotoksisitet. Kronisk toksisitet er potensielt fatalt og oppstår ofte etter langvarig bruk (som regel etter ≥2 år) og etter en total kumulativ dose på ≥1,5 g. I studier av psoriasispasienter ble hepatotoksisitet påvist å være proporsjonal med kumulativ dose, og ble forsterket av alkoholisme, overvekt, diabetes og alder. En forbigående reduksjon av leverenzymverdier observeres ofte etter metotreksatbehandling, og nødvendiggjør normalt ikke behandlingsjustering. Eksisterende unormale leververdier og/eller reduksjon av serumalbumin kan indikere alvorlig hepatotoksisitet. Metotreksat har forårsaket reaktivering av hepatitt B-infeksjoner og forverring av hepatitt C-infeksjoner, i enkelte tilfeller med fatalt utfall. Enkelte tilfeller av hepatitt B-reaktivering har oppstått etter seponering av metotreksat. Kliniske tester og laboratorietester bør utføres for å utforske ev. forekomst av leversykdom ved tidligere hepatitt B- eller C-infeksjoner. Basert på disse undersøkelsene kan behandling med metotreksat vise seg å være uegnet for enkelte pasienter. Nedsatt leverfunksjon kan føre til at bivirkninger (spesielt stomatitt) forverres. Nyrer: Metotreksat kan forårsake nyreskade, som igjen kan føre til akutt nyresvikt. Etter høydosebehandling kan nyrefunksjonen forverres i en slik grad at utskillelsen av metrotreksat hemmes, hvilket kan føre til systemisk metotreksattoksisitet. Alkalisering av urin og adekvat væskeinntak (minst 3 liter/døgn) anbefales for å forebygge nyresvikt. Måling av serummetotreksat og nyrefunksjon anbefales. Hud: Alvorlige, i enkelte tilfeller fatale, hudreaksjoner, inkl. toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme er rapportert innen noen få dager av oral, i.m. eller i.v. behandling med metotreksat i enkle eller gjentatte doser. Strålingsdermatitt og solforbrenning kan forsterkes. Sentralnervesystemet: Leukoencefalopati er rapportert etter i.v. behandling med metotreksat hos pasienter som har gjennomgått kraniospinal strålebehandling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med en uventet frekvensøkning hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med en moderat høy dose av i.v. metotreksat (1 g/m2). Symptomatiske pasienter hadde ofte leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i røntgenundersøkelser. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med gjentatte høye metotreksatdoser sammen med folinsyre, selv uten samtidig kraniell strålebehandling. Metotreksatseponering førte ikke alltid til full restitusjon. Leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med metotreksat tabletter. Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter som gjennomgikk høydosebehandling. Manifestasjoner av syndromet kan inkludere unormal atferd, fokale sensomotoriske symptomer, inkl. forbigående blindhet og unormale reflekser. Nøyaktig årsak er usikker. Årsaker til nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder, er rapportert, primært hos barn og ungdom som fikk samtidig medisinering med cytarabin.

Systemisk organtoksisitet

Lymfom: Malignt lymfom som oppstår ved lavdosebehandling kan gå inn i remisjon etter metotreksatseponering, og trenger derfor kanskje ikke cytotoksisk behandling. Metotreksat skal seponeres først og egnet behandling initieres hvis lymfomet ikke går tilbake. Hematologisk: Metotreksat kan supprimere hematopoese og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Skal administreres med forsiktighet ved maligniteter og underliggende faktorer som påvirker hematopoese. Ved behandling av neoplastiske tilstander, skal metotreksat kun gis hvis potensiell fordel overgår risikoen for myelosuppresjon. Lunger: Lungesykdom forårsaket av metotreksat, inkl. akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, er en potensielt farlig komplikasjon som kan oppstå når som helst under behandlingen. Denne bivirkningen er rapportert ved lave doser, og er ikke alltid totalt reversibel. Dødsfall er rapportert. Tegn på pulmonal involvering eller symptomer som tørr, ikke-produktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og lungeinfiltrat på røntgen, eller ikke-spesifikk pneumonitt som oppstår i forbindelse med metotreksatbehandling, kan indikere potensielt farlig skade, og krever seponering og grundig utforskning. Lungeendringer kan oppstå ved samtlige doser. Muligheten for infeksjon (inkl. pneumoni) må utelukkes. Gastrointestinale: Ved brekninger, diaré eller stomatitt, med påfølgende dehydrering, må metotreksatbehandlingen seponeres til pasienten er frisk igjen. Hemoragisk enteritt og dødsfall som følge av intestinal perforasjon kan oppstå. Må brukes med stor forsiktighet ved magesår eller ulcerøs kolitt. Stomatitt kan forebygges eller lindres vha. munnvann med folinsyre. Lever: Metotreksat medfører en mulig risiko for akutt hepatitt og kronisk (fibrose og cirrhose) hepatotoksisitet. Kronisk toksisitet er potensielt fatalt og oppstår ofte etter langvarig bruk (som regel etter ≥2 år) og etter en total kumulativ dose på ≥1,5 g. I studier av psoriasispasienter ble hepatotoksisitet påvist å være proporsjonal med kumulativ dose, og ble forsterket av alkoholisme, overvekt, diabetes og alder. En forbigående reduksjon av leverenzymverdier observeres ofte etter metotreksatbehandling, og nødvendiggjør normalt ikke behandlingsjustering. Eksisterende unormale leververdier og/eller reduksjon av serumalbumin kan indikere alvorlig hepatotoksisitet. Metotreksat har forårsaket reaktivering av hepatitt B-infeksjoner og forverring av hepatitt C-infeksjoner, i enkelte tilfeller med fatalt utfall. Enkelte tilfeller av hepatitt B-reaktivering har oppstått etter seponering av metotreksat. Kliniske tester og laboratorietester bør utføres for å utforske ev. forekomst av leversykdom ved tidligere hepatitt B- eller C-infeksjoner. Basert på disse undersøkelsene kan behandling med metotreksat vise seg å være uegnet for enkelte pasienter. Nedsatt leverfunksjon kan føre til at bivirkninger (spesielt stomatitt) forverres. Nyrer: Metotreksat kan forårsake nyreskade, som igjen kan føre til akutt nyresvikt. Etter høydosebehandling kan nyrefunksjonen forverres i en slik grad at utskillelsen av metrotreksat hemmes, hvilket kan føre til systemisk metotreksattoksisitet. Alkalisering av urin og adekvat væskeinntak (minst 3 liter/døgn) anbefales for å forebygge nyresvikt. Måling av serummetotreksat og nyrefunksjon anbefales. Hud: Alvorlige, i enkelte tilfeller fatale, hudreaksjoner, inkl. toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme er rapportert innen noen få dager av oral, i.m. eller i.v. behandling med metotreksat i enkle eller gjentatte doser. Strålingsdermatitt og solforbrenning kan forsterkes. Sentralnervesystemet: Leukoencefalopati er rapportert etter i.v. behandling med metotreksat hos pasienter som har gjennomgått kraniospinal strålebehandling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med en uventet frekvensøkning hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med en moderat høy dose av i.v. metotreksat (1 g/m2). Symptomatiske pasienter hadde ofte leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i røntgenundersøkelser. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med gjentatte høye metotreksatdoser sammen med folinsyre, selv uten samtidig kraniell strålebehandling. Metotreksatseponering førte ikke alltid til full restitusjon. Leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med metotreksat tabletter. Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter som gjennomgikk høydosebehandling. Manifestasjoner av syndromet kan inkludere unormal atferd, fokale sensomotoriske symptomer, inkl. forbigående blindhet og unormale reflekser. Nøyaktig årsak er usikker. Årsaker til nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder, er rapportert, primært hos barn og ungdom som fikk samtidig medisinering med cytarabin.

Intratekal behandling

Den subakutte nevrotoksisiteten er normalt reversibel etter seponering.

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
VanligeBrekning, kvalme
Generelle
VanligeFeber
Nevrologiske
VanligeHodepine, kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyelinerende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet
Kjemisk araknoiditt, som kan oppstå få timer etter intratekal administrering, karakteriseres av hodepine, ryggsmerter, stiv nakke, brekninger, feber, meningisme og pleocytose i cerebrospinalvæsken, i likhet med den ved bakteriell meningitt. Araknoiditt forsvinner som regel innen få dager. Subakutt nevrotoksisitet, vanlig etter hyppig gjentatt intratekal administrering, påvirker hovedsakelig motoriske funksjoner i hjerne eller ryggmarg. Paraparese/paraplegi, med involvering av én eller flere spinalnerverøtter, tetraplegi, cerebellar dysfunksjon, kraniell nerveparalyse og epileptiske anfall kan oppstå. Nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati kan oppstå flere måneder eller år etter start av intratekal behandling. Sykdommen er karakterisert av progressiv nevrologisk svekking med snikende oppstart, forvirring, irritabilitet og somnolens. Etter hvert kan alvorlig demens, dysartri, ataksi, spastisitet, anfall og koma oppstå. Sykdommen kan være fatal. Leukoencefalopati oppstår primært hos pasienter som har fått store mengder intratekalt metotreksat i kombinasjon med kraniell strålebehandling og/eller systemisk administrert metotreksat. Tegn på nevrotoksisitet (meningitt, forbigående eller permanent parese, encefalopati) må følges opp etter intratekal administrering.

Intratekal behandling

Den subakutte nevrotoksisiteten er normalt reversibel etter seponering.

FrekvensBivirkning
Vanlige
GastrointestinaleBrekning, kvalme
GenerelleFeber
NevrologiskeHodepine, kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyelinerende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet
Kjemisk araknoiditt, som kan oppstå få timer etter intratekal administrering, karakteriseres av hodepine, ryggsmerter, stiv nakke, brekninger, feber, meningisme og pleocytose i cerebrospinalvæsken, i likhet med den ved bakteriell meningitt. Araknoiditt forsvinner som regel innen få dager. Subakutt nevrotoksisitet, vanlig etter hyppig gjentatt intratekal administrering, påvirker hovedsakelig motoriske funksjoner i hjerne eller ryggmarg. Paraparese/paraplegi, med involvering av én eller flere spinalnerverøtter, tetraplegi, cerebellar dysfunksjon, kraniell nerveparalyse og epileptiske anfall kan oppstå. Nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati kan oppstå flere måneder eller år etter start av intratekal behandling. Sykdommen er karakterisert av progressiv nevrologisk svekking med snikende oppstart, forvirring, irritabilitet og somnolens. Etter hvert kan alvorlig demens, dysartri, ataksi, spastisitet, anfall og koma oppstå. Sykdommen kan være fatal. Leukoencefalopati oppstår primært hos pasienter som har fått store mengder intratekalt metotreksat i kombinasjon med kraniell strålebehandling og/eller systemisk administrert metotreksat. Tegn på nevrotoksisitet (meningitt, forbigående eller permanent parese, encefalopati) må følges opp etter intratekal administrering.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Erfaring med overdosering er generelt forbundet med oral og intratekal behandling, selv om det også er rapportert etter i.v. og i.m. administrering.
Symptomer: Symptomer som ofte rapporteres etter oral overdosering inkluderer symptomer og tegn observert ved farmakologiske doser, spesielt hematologiske og gastrointestinale reaksjoner som leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, myelosuppresjon, mukositt, stomatitt, oral ulcerasjon, kvalme, brekninger, gastrointestinal ulcerasjon og gastrointestinal blødning. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert. I disse tilfellene ble det også rapportert tilstander som sepsis eller septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. De vanligste symptomene ved intratekal overdosering er CNS-symptomer, herunder hodepine, kvalme og brekninger, anfall eller krampetrekninger og akutt toksisk encefalopati. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert etter intratekal overdosering. I disse tilfellene ble det også rapportert cerebellar herniering ledsaget av økt intrakranielt trykk og toksisk encefalopati.
Behandling: Folinsyre bør gis parenteralt med en dose som er minst like stor som metotreksatdosen, og bør initieres så raskt som mulig, om mulig innen 1 time. Jo lengre intervallet er mellom administrering av metotreksat og initiering av folinsyre, desto mindre effekt har folinsyre mht. å supprimere den toksiske effekten. Overvåkning av metotreksatkonsentrasjoner i serum er nødvendig for å kunne bestemme optimal folinsyredose og behandlingsvarighet. Ved kraftig overdosering kan hydrering og urinalkalisering være nødvendig for å forhindre utskillelsen av metotreksat og/eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken standard hemodialyse eller peritonealdialyse øker eliminasjonen av metotreksat. Akutt intermitterende hemodialyse med bruk av sterkt gjennomtrengelig dialysator kan forsøkes ved intoksikasjon med metotreksat. Intratekal overdosering kan kreve intensive systemiske støttetiltak, f.eks. systemisk administrering av høye doser med folinsyre, alkalisk diurese, akutt CSF-drenasje og ventrikulær lumbal perfusjon.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer omdanning av folsyre til tetrahydrofolsyre. Dette fører til at DNA-syntese og ny celledannelse hemmes. Aktivt prolifererende vev, f.eks. maligne celler, benmarg, føtale celler, epitel og bukkal og intestinal mucosa, er generelt mest følsomme overfor metotreksat.
Absorpsjon: Cmax nås etter ca. 0,5-1 time etter i.v. administrering. Det er stor inter- og intraindividuell variasjon, spesielt ved gjentatte doser. Metning av oral absorpsjon forekommer ved doser >30 mg/m2.
Proteinbinding: Ca. 50%.
Fordeling: Proteinbindingen er reversibel, og metotreksat diffunderer lett inn i cellene, med den høyeste påviste konsentrasjonen oppnådd i leveren, milten og nyrene i form av polyglutamat, som kan vedvare i noen uker eller måneder. Metotreksat går også i mindre grad over i cerebrospinalvæsken.
Halveringstid: Ca. 3-10 timer med lavdosebehandling, og ca. 8-15 timer med høydosebehandling.
Utskillelse: Eliminasjon fra plasma er trifasisk, og metotreksatet utskilles primært uendret i urin i løpet av 24 timer.

Oppbevaring og holdbarhet

Brukes umiddelbart etter åpning. Oppbevares ved høyst 30°C. Kjemisk og fysisk stabilitet av fortynnet oppløsning er påvist i glukoseoppløsning (5%) og natriumklorid (0,9%) ved konsentrasjoner på 5 mg/ml og 20 mg/ml i 36 timer ved 20-25°C, og 35 dager ved 2-8°C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør fortynnet oppløsning brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og tilstand før bruk brukerens ansvar, og skal ikke være >24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Methotrexat Accord, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
100 mg/ml10 ml (hettegl.)
133870
-
-
909,30C
50 ml (hettegl.)
402117
-
-
4401,50C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 03.12.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

11.11.2019