Methotrexat Accord

Cytostatikum, folsyreanalog.

Står ikke på WADAs dopingliste

Miljørisiko i Norge

L01B A01

Metotreksat

Miljørisiko: Miljøpåvirkning av metotreksat kan ikke utelukkes, da økotoksikologiske data mangler.

Bioakkumulering: Bioakkumulering av metotreksat kan ikke utelukkes, da data mangler.

Nedbrytning: Det kan ikke utelukkes at metotreksat er persistent, da data mangler.

Miljøinformasjonen (datert 02.02.2018) er utarbeidet av Teva.

Les mer på Fass

Se miljøinfo for virkestoff i samme ATC-gruppe

INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning 25 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Metotreksat 50 mg, natriumklorid, natriumhydroksid og saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker til 2 ml. Natriuminnhold: 4,801 mg/ml (0,208 mmol/ml).

Indikasjoner

Akutt lymfatisk leukemi, profylakse ved meningeal leukemi, Non-Hodgkins lymfom, osteogent sarkom, adjuvant og ved avansert brystkreft, metastatisk eller tilbakevendende kreft i hode og nakke, koriokarsinom og lignende trofoblastiske sykdommer, avansert kreft i urinblæren.

Dosering

Dosen må justeres nøye iht. kroppsoverflate ved bruk til behandling av tumorsykdommer. Fatale tilfeller med intoksikasjon er rapportert etter administrering av feilberegnede doser. Helsepersonell og pasient bør få fullstendig informasjon om toksiske effekter. Behandling skal initieres av eller utføres i samråd med lege med betydelig erfaring innen cytostatisk behandling. Dosen beregnes generelt pr. m² kroppsoverflate eller kroppsvekt. Doser >100 mg krever alltid etterfølgende administrering av folinsyre (se Kalsiumfolinatbehandling). Bruks- og doseringsanbefalinger for ulike indikasjoner varierer betraktelig. Normale doseringer ved ulike indikasjoner er angitt nedenfor. Ingen av disse doseringene kan for øyeblikket beskrives som standardbehandling. Siden bruks- og doseringsanbefalingene for behandling med metotreksat ved høye og lave doser varierer, oppgis kun de mest brukte retningslinjene. Publiserte protokoller bør konsulteres for dosering, administreringsmåte og -sekvens. Metotreksat kan gis som konvensjonell lavdosebehandling, mediumdosebehandling, høydosebehandling og ved intratekal administrering.
Konvensjonell lavdosebehandling: 15-50 mg/m² kroppsoverflate pr. uke, i.v. eller i.m. i 1 eller flere doser. 40-60 mg/m² kroppsoverflate (for kreft i hode og nakke) 1 gang i uken som i.v. bolusinjeksjon.
Mediumdosebehandling: 100-1000 mg/m² kroppsoverflate i enkeltdose. Ved avansert skvamøs epitel- og urinblærekreft, kan medium doser opptil 100-200 mg/m² brukes. (Se Kalsiumfolinatbehandling).
Høydosebehandling: Ved en rekke maligne sykdommer, herunder malignt lymfom, akutt lymfatisk leukemi, osteogent sarkom og metastatisk koriokarsinom, kan doser ≥1000 mg/m² kroppsoverflate brukes, administrert i løpet av en 24-timers periode. Administrering av folinsyre må starte med 10-15 mg (6-12 mg/m²) gitt 12-24 timer etter oppstart av metotreksatbehandling (se Kalsiumfolinatbehandling).
Kalsiumfolinatbehandling: Siden kalsiumfolinatdoseringsregimet avhenger sterkt av dosering og administreringsmåte for medium- eller høydosebehandling med metotreksat, bestemmes dosering og administreringsmåte for kalsiumfolinat av metotreksatprotokollen. I tillegg til administrering av kalsiumfolinat, er tiltak for å sikre omgående utskillelse av metotreksat (opprettholdelse av høyt urinvolum og urinalkalisering) en sentral del av kalsiumfolinatbehandlingen. Nyrefunksjon skal overvåkes vha. daglige målinger av serumkreatinin.
Akutt lymfatisk leukemi (ALL): Voksne: Metotreksat benyttes i lave doser innenfor området for kompliserte behandlingsprotokoller for å vedlikeholde remisjon. Normale enkeltdoser er på 20-40 mg/m². Vedlikeholdsdosen er 15-30 mg/m² 1-2 ganger i uken. Andre eksempler: -3,3 mg/m² i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang daglig i 4-6 uker. -2,5 mg/kg hver uke. -Høydoseregime mellom 1-12 g/m² (i.v. 1-6 timer) gjentatt hver 13. uke. -20 mg/m² i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang i uken.
Brystkreft: Voksne: Syklisk kombinasjon med syklofosfamid, metotreksat og fluorouracil er benyttet som adjuvant behandling til radikal mastektomi ved primær brystkreft med positive aksillære lymfeknuter. Metotreksatdosen er 40 mg/m² i.v. på 1. og 8. dag av syklusen. Behandlingen gjentas med 3 ukers mellomrom. Metotreksat, 10-60 mg/m² i.v., kan inkluderes i sykliske kombinasjonsregimer med andre cytotoksiske legemidler ved behandling av avansert brystkreft.
Osteosarkom: Voksne: Effektiv adjuvant kjemoterapi krever administrering av en rekke cytostatika. I tillegg til høydose metotreksat med kalsiumfolinatbehandling, kan det gis en kombinasjon av doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, syklofosfamid og daktinomycin (BCD). Metotreksat brukes i høye doser (8000-12 000 mg/m²) 1 gang i uken. Hvis dosen ikke er tilstrekkelig til å nå en reell serumkonsentrasjon på 10^-3 mol/liter på slutten av infusjonen, kan dosen økes til 15 g/m² for senere behandlinger. Kalsiumfolinatbehandling er nødvendig. Metotreksat er også brukt som monoterapi i metastatiske tilfeller av osteosarkom.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Skal administreres med stor forsiktighet, hvis overhodet, ved signifikant eksisterende eller tidligere leversykdom, spesielt som følge av alkohol. Kontraindisert ved bilirubin >5 mg/dl (85,5 μmol/liter). Nedsatt nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet. Doseregimer skal justeres i samsvar med kreatininclearance og metotreksatkonsentrasjoner i serum. Ved Cl_CR >50 ml/minutt, kan det gis en 100% metotreksatdose. Ved Cl_CR 20-50 ml/minutt, kan det gis en 50% metotreksatdose. Ved Cl_CR <20 ml/minutt, skal det ikke gis metotreksat. Barn: Bør brukes med forsiktighet. Behandlingen bør følge behandlingsprotokoller for barn (se Forsiktighetsregler). Eldre: Dosereduksjon skal vurderes pga. redusert lever- og nyrefunksjon, samt lavere folatreserver som inntreffer med økt alder.

Tilberedning/Håndtering: Oppløsningen skal kontrolleres visuelt før bruk. Oppløsningen skal kun brukes hvis den er klar og partikkelfri. Metotreksatinjeksjon kan fortynnes ytterligere med et egnet konserveringsmiddelfritt middel, f.eks. glukoseoppløsning (5%) eller natriumkloridoppløsning (0,9%). Skal ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt over, pga. manglende uforlikelighetsdata. Følgende anbefalinger bør tas i betraktning vedrørende håndtering: Preparatet skal kun brukes og administreres av opplært personell. Blandingen av oppløsningen skal utføres i anviste områder som er utformet for å beskytte personell og miljøet (f.eks. sikkerhetskabinetter), og beskyttende klær skal brukes (inkl. hansker, vernebriller og masker ved behov). Helsepersonell som er gravide skal ikke håndtere og/eller administrere preparatet. Metotreksat skal ikke komme i kontakt med hudoverflaten eller slimhinnene. Ved kontaminering skal det berørte området skylles omgående med rikelige mengder vann i minst 10 minutter. Kun til engangsbruk.

Administrering: Kan administreres i.m., i.v., intraarterielt eller intratekalt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alkoholmisbruk. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksisterende bloddyskrasi, f.eks. benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi. Alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner som tuberkulose og hiv. Sår i munnhulen og kjent aktiv gastrointestinal sårsykdom. Graviditet, amming. Samtidig vaksinering med levende vaksiner.

Forsiktighetsregler

Spesiell forsiktighet bør utvises ved doseberegning, da fatal toksisitet i forbindelse med feilberegning er rapportert. Pga. risiko for alvorlige toksiske reaksjoner (kan være fatale), må metotreksat kun brukes ved livstruende neoplastiske sykdommer. Dødsfall er rapportert. Pasienten skal informeres om behandlingsrisiko, og skal overvåkes konstant av lege. Tumorlysesyndrom: Metotreksat kan indusere tumorlysesyndrom ved hurtigvoksende tumorer. Egnet støttebehandling og farmakologiske tiltak kan forhindre eller forbedre slike komplikasjoner. Metotreksat og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID): Uventet alvorlig (inkl. fatal) myelosuppresjon, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet er rapportert i forbindelse med samtidig behandling med metotreksat (normalt ved høye doser) og NSAID. Strålebehandling: Samtidig strålebehandling kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose. Intratekal og i.v. administrering av metotreksat kan føre til akutt encefalitt og akutt encefalopati, med mulig fatalt utfall. Pasienter med periventrikulær CNS-lymfom som gis metotreksat intratekalt, er rapportert å ha utviklet cerebral herniering. Metotreksat og pleuraeffusjon/ascites: Metotreksat elimineres langsomt fra væskeansamlinger (f.eks. pleuraeffusjon, ascites), noe som fører til forlenget terminal halveringstid og uventet toksisitet. Ved signifikante væskeansamlinger anbefales væskedrenering før behandling, og overvåkning av metotreksatnivåer i plasma. Ved stomatitt, diaré, hematemese eller svart avføring, må metotreksat seponeres pga. fare for hemoragisk enteritt eller dødsfall som følge av intestinal perforering eller dehydrering. Tilstander der det foreligger folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. I forbindelse med intratekal administrering eller ved høydosebehandling må ikke metotreksat blandes med oppløsninger som inneholder konserveringsmidler. Metotreksatoppløsninger som inneholder konserveringsmidlet benzylalkohol anbefales ikke til bruk hos spedbarn. «Gasping syndrome» med fatalt utfall er rapportert hos spedbarn etter i.v. behandling med oppløsninger som inneholder benzylalkohol. Symptomer inkluderer raskt innsettende respirasjonsproblemer, hypotensjon, bradykardi og kardiovaskulær kollaps. Infeksjon eller immunologiske tilstander: Metotreksat må brukes med stor forsiktighet ved aktiv infeksjon, og er normalt kontraindisert ved manifestert suppresjon av immunresponsen eller hvis immunsvikt er påvist i laboratorietester. Pneumoni (som i sjeldne tilfeller kan føre til respirasjonssvikt) kan forekomme. Potensielt fatale opportunistiske infeksjoner, herunder Pneumocystis carinii-pneumoni, kan forekomme. Ved pulmonale symptomer må muligheten for Pneumocystis carinii-pneumoni vurderes. Immunisering: Metotreksat kan påvirke resultatet fra immunologiske tester. Immunisering etter vaksinering kan være mindre effektivt i forbindelse med metotreksatbehandling. Spesiell forsiktighet bør utvises ved tilstedeværelse av inaktive, kroniske infeksjoner (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C) pga. mulig aktivering. Immunisering med levende virus er normalt ikke anbefalt. Hudtoksisitet: Pga. risiko for fototoksisitet må sollys og solarium unngås. Behandlingsovervåkning: Pasienten må overvåkes nøye slik at toksiske effekter kan påvises omgående. Analyser før behandling må inkludere fullstendig blodtelling med differensial- og trombocyttellinger, leverenzymer, testing for hepatitt B- og C-infeksjoner, test av nyrefunksjon og røntgen av lungene. Toksiske effekter av metotreksat kan forekomme selv ved lave doser, og det er derfor viktig å overvåke pasienten nøye. De fleste bivirkninger er reversible hvis de påvises tidlig. Overvåkning må utføres etter behandlingsoppstart, ved doseendring og under perioder med økt risiko for forhøyede metotreksatnivåer (f.eks. ved dehydrering). Benmargsbiopsi må utføres ved behov. Overvåkning av metotreksatnivå i serum: Kan redusere metotreksattoksisitet signifikant, og rutinemessig overvåkning av metotreksatnivået i serum er nødvendig, avhengig av doserings- eller behandlingsprotokoll. Leukopeni og trombocytopeni: Oppstår normalt 4-14 dager etter administrering av metotreksat. I sjeldne tilfeller kan leukopeni vende tilbake 12-21 dager etter administreringen. Metotreksatbehandling skal kun fortsettes hvis fordelene overgår risikoen for alvorlig myelosuppresjon. Hematopoetisk suppresjon: Hematopoetisk suppresjon indusert av metotreksat kan oppstå plutselig og ved tilsynelatende trygge doser. Ved signifikant leukocytt- eller trombocyttreduksjon, må behandlingen seponeres omgående og egnet støttebehandling gis. Pasienter må anvises om å rapportere alle tegn og symptomer som kan tyde på infeksjon. Ved samtidig bruk av hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid), må blodtelling og trombocytter overvåkes nøye. Tester av leverfunksjon: Vær spesielt oppmerksom på utvikling av levertoksisitet. Behandling bør ikke initieres, eller bør seponeres, hvis unormale leverfunksjonstester eller leverbiopsier foreligger eller utvikles under behandlingen. Slike tilstander skal normaliseres innen 2 uker. Deretter kan behandlingen gjenopptas etter legens skjønn. Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå om flere leverkjemitester eller propeptid av type III er tilstrekkelig for å påvise hepatotoksisitet. Evalueringen skal differensiere mellom pasienter med og uten risikofaktorer, f.eks. tidligere høyt alkoholforbruk, vedvarende forhøyning av leverenzymer, anamnese med leversykdom, familieanamnese med hereditære leversykdommer, diabetes mellitus, fedme og tidligere kontakt med hepatotoksiske legemidler eller kjemikalier, og langvarig metotreksatbehandling eller kumulative doser på ≥1,5 g. Screening for leverrelaterte enzymer i serum: En forbigående økning av transaminasenivåer til 2-3 × øvre normalgrense er rapportert med en frekvens på 13-20%. Ved konstant økning av leverrelaterte enzymer, bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Insulinavhengig diabetes: Pasienter med insulinavhengig diabetes bør overvåkes nøye, siden levercirrhose og økte transaminasenivåer kan forekomme. Pga. mulig levertoksisk effekt, bør ikke ytterligere hepatotoksiske legemidler gis under behandling med metotreksat med mindre det er helt nødvendig, og forbruk av alkohol må unngås eller reduseres drastisk. Nærmere overvåkning av leverenzymer bør utføres ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Det samme bør også vurderes ved samtidig administrering av hematotoksiske legemidler. Maligne lymfomer kan oppstå hos pasienter som får lavdose metotreksat, og i slike tilfeller må metotreksat seponeres. Hvis lymfomer ikke går tilbake spontant, må cytotoksisk behandling initieres. Nyrefunksjon: Ved nedsatt nyrefunksjon må metotreksatbehandlingen overvåkes vha. tester av nyrefunksjon og urinanalyse, siden nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminasjonen av metotreksat, hvilket kan føre til alvorlige bivirkninger. Ved risiko for nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre), må nyrefunksjonen overvåkes nøye. Dette gjelder spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker ekskresjon av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller potensielt kan føre til hematopoetisk sykdom. Dehydrering kan også forsterke toksisiteten av metotreksat. Alkalisering av urinen og høy diurese er anbefalt. Respirasjonssystem: Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte forbundet med blodeosinofili, kan oppstå, og dødsfall er rapportert. Typiske symptomer inkluderer dyspné, hoste (spesielt tørr, ikke-produktiv) og feber. Pasienter med slike symptomer bør overvåkes ved hver oppfølgningskonsultasjon. Pasienten skal underrettes om risikoen for pneumonitt, og rådes til å kontakte lege omgående ved utvikling av vedvarende hoste eller dyspné. Metotreksat bør seponeres ved pulmonale symptomer, og en grundig undersøkelse (inkl. røntgen av brystet) bør utføres for å utelukke infeksjon. Hvis metotreksatindusert lungesykdom mistenkes, bør behandling med kortikosteroider initieres og behandling med metotreksat bør ikke startes opp igjen. Pulmonale symptomer krever rask diagnostisering og seponering av metotreksat. Pneumonitt kan forekomme ved samtlige doseringer. Barn: Metotreksat bør brukes med forsiktighet hos barn. Behandling skal følge gjeldende publiserte behandlingsprotokoller for barn. Alvorlig nevrotoksisitet, hyppig manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med uventet økt frekvens hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi som ble behandlet med i.v. metotreksat med medium dose (1 g/m²). Symptomatiske pasienter ble ofte påvist å ha leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i diagnostiske avbildningsstudier. Eldre: Pga. nedsatt lever- og nyrefunksjon i tillegg til reduserte folsyrelagre, bør relativt lave doser vurderes til eldre. Eldre må overvåkes nøye for tidlige tegn på toksisitet. Natrium: Inneholder 345,59 mg (15,033 mmol) natrium pr. maks. døgndose (1800 mg), som må tas i betraktning ved kontrollert natriumdiett. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pga. bivirkninger som fatigue og svimmelhet kan reaksjons- og dømmeevnen reduseres, hvilket bør tas i betraktning f.eks. ved kjøring eller arbeid som krever høy presisjon.

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01B A01
Ciprofloksacin: Reduserer muligens utskillelse av metotreksat (økt risiko for toksisitet). NSAID: NSAID skal ikke gis før eller samtidig med høydose metotreksat brukt til behandling av tilstander som osteosarkom, da dette er rapportert å forhøye og forlenge metotreksatnivåer i serum, med påfølgende dødsfall grunnet alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet. NSAID og salisylater reduserer tubulær sekresjon av metotreksat hos dyr, og kan øke toksisiteten ved å øke metotreksatnivåer. Samtidig behandling med NSAID og lavdose metotreksat må derfor administreres med forsiktighet. Dinitrogenoksid: Samtidig bruk forsterker effekten av metotreksat på folatmetabolismen og gir økt toksisitet som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon, stomatitt og nevrotoksisitet ved intratekal administrering. Selv om effekten kan reduseres ved administrering av kalsiumfolinat, bør samtidig bruk unngås. Leflunomid: Kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Probenecid: Renal tubulær transport reduseres med probenecid, og samtidig bruk med metotreksat må derfor unngås. Penicilliner: Penicilliner kan redusere renal clearance av metotreksat. Hematologisk og gastrointestinal toksisitet er observert i kombinasjon med høy- og lavdose metotreksat. Orale antibiotika: Orale antibiotika som tetrasyklin, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat og forstyrre det enterohepatiske kretsløpet ved å hemme tarmfloraen og dermed bakterieindusert metabolisme av metotreksat. I isolerte tilfeller er trimetoprim/sulfametoksazol rapportert å øke myelosuppresjon hos pasienter behandlet med metotreksat, antageligvis grunnet redusert tubulær sekresjon og/eller additiv antifolateffekt. Kjemoterapeutiske legemidler: Økt renal toksisitet kan observeres når høydose metotreksat gis i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske legemidler (f.eks. cisplatin). Cytarabin: Samtidig behandling med cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder. Hepatotoksiske legemidler: Risikoen for økt hepatotoksisitet ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler er ikke studert. Hepatotoksisitet er imidlertid rapportert i slike tilfeller. Pasienter som får samtidig behandling med legemidler med hepatotoksisk effekt (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, retinoider) må overvåkes nøye for tegn på økt hepatotoksisitet. Teofyllin: Metotreksat kan redusere teofyllinclearance. Teofyllinnivå må derfor overvåkes ved samtidig metotreksatbehandling. Merkaptopurin: Metotreksat øker plasmainnholdet av merkaptopurin. Kombinasjonen kan derfor nødvendiggjøre dosejustering. Legemidler med høy plasmaproteinbinding: Metotreksat er delvis bundet til serumalbumin. Andre sterkt bundede legemidler som salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider kan øke toksisiteten av metotreksat ved fortrengning. Furosemid: Samtidig administrering av furosemid kan føre til økt metotreksatnivå grunnet kompetitiv hemming av tubulær sekresjon. Vitaminer: Vitaminpreparater eller andre preparater som inneholder folsyre, folinsyre eller derivater av disse, kan redusere effekten til metotreksat. Tilstander med folsyremangel kan derimot øke risikoen for metotreksattoksisitet. Protonpumpehemmere: Samtidig bruk av protonpumpehemmere og metotreksat, spesielt i høye doser, kan føre til økte og langvarige plasmanivåer av metotreksat og/eller dets metabolitt. Dette kan muligens føre til metotreksattoksisitet.

Gå til interaksjonsanalyse

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Kontraindisert ved ikke-onkologiske indikasjoner. Hvis graviditet forekommer under og inntil 6 måneder etter endt behandling, bør medisinsk rådgivning gis om risiko for skadelige effekter på barnet. Ultralydundersøkelser må utføres for å bekrefte at fosteret utvikler seg normalt. Reproduksjonstoksisitet er vist i dyrestudier, spesielt i 1. trimester. Fosterskadelig effekt på mennesker er vist. Fosterdød, spontanabort og/eller medfødte misdannelser (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, i sentralnervesystemet og i ekstremiteter) er sett. Metotreksat har en kraftig teratogen effekt ved eksponering under graviditet, med økt risiko for spontanabort, intrauterin veksthemming og medfødte misdannelser. Utilstrekkelige data for metotraksateksponering på >30 mg/uke under graviditet, men det forventes høyere forekomst av spontanabort og medfødte misdannelser. Når bruk av metotreksat er avbrutt før unnfangelse, er det rapportert om normale svangerskap. Når metotreksat brukes ved onkologiske indikasjoner, bør det ikke gis under graviditet, særlig i 1. trimester. I hvert enkelt tilfelle bør fordelene ved behandling veies opp mot risiko for fosteret. Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner: Skal ikke bli gravide under behandling. Effektiv prevensjon skal brukes under og i minst 6 måneder etter endt behandling. Skal, før behandlingsstart, informeres om risiko for misdannelser, og graviditet skal utelukkes. Under behandling skal graviditetstester gjentas når det er klinisk indisert. Skal veiledes om prevensjon og familieplanlegging. Prevensjon hos menn: Ukjent om metotreksat finnes i sædvæske. Gentoksisk effekt på sædceller kan ikke utelukkes. Seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere anbefales å bruke sikker prevensjon under og i minst 6 måneder etter endt behandling. Sæddonasjon under og inntil 6 måneder etter endt behandling bør unngås.

Amming: Utskilles i morsmelk i mengder som medfører risiko for barnet, selv ved terapeutiske doser. Amming må derfor avbrytes under behandlingen.

Fertilitet: Påvirker spermatogenese og oogenese, og kan gi nedsatt fertilitet. Oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré er sett. I de fleste tilfeller er disse effektene reversible når behandling avbrytes. Ved onkologiske indikasjoner skal alle kvinner som ønsker å bli gravide rådes til å oppsøke genetisk rådgivning allerede før behandlingen påbegynnes hvis mulig, og menn bør forhøre seg om muligheten for oppbevaring av sæd før behandlingen påbegynnes, ettersom metotreksat kan være gentoksisk ved høyere doser.

Metotreksat

Bivirkninger

Beskrivelse av frekvensintervaller

Konvensjonell og høydosebehandling

Bivirkningsfrekvens og alvorlighetsgrad avhenger av dose, eksponeringsvarighet og administreringsmåte, men bivirkninger er rapportert ved samtlige doser og kan oppstå når som helst under behandlingen. De fleste bivirkningene er reversible når de påvises på et tidlig stadium. Ved alvorlige bivirkninger må dosen reduseres eller behandlingen seponeres, og egnede tiltak må initieres (se Overdosering/Forgiftning). Hvis behandlingen gjenopptas, skal dette gjøres med forsiktighet etter adekvat vurdering av ytterligere dosebehov.

Man må være ekstra på vakt vedrørende tilbakevendende toksisitet. Hyppigst rapportert er ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og oppblåst mage. Uvelhet, unormal tretthet, frysninger og feber, svimmelhet og redusert motstand overfor infeksjoner er også hyppig rapportert. Behandling med folinsyre under høydosebehandling kan motvirke eller lindre en rekke ulike bivirkninger. Midlertidig seponering anbefales ved tegn på leukopeni.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige≥1/100 til <1/10	Anemi, leukopeni, trombocytopeni
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Agranulocytose, benmargsforstyrrelse, pancytopeni
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Megaloblastisk anemi
Svært sjeldne<1/10 000	Alvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati, lymfoproliferativt syndrom, nøytropeni
Ukjent frekvens	Blødning, hematom
Gastrointestinale
Svært vanlige≥1/10	Abdominalsmerte, betennelse og ulcerasjoner i slimhinnen i munnen og svelget (spesielt i løpet av de første 24-48 timene), brekning, dyspepsi, kvalme, redusert appetitt, stomatitt
Vanlige≥1/100 til <1/10	Diaré (spesielt i løpet av de første 24-48 timene)
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Gastrointestinale blødninger og sår, pankreatitt
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Enteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena (blodig avføring)
Svært sjeldne<1/10 000	Hematemese, toksisk megakolon
Generelle
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Alvorlige allergiske reaksjoner som progredierer til anafylaktisk sjokk
Svært sjeldne<1/10 000	Feber, svekket sårtilheling
Hjerte
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Hjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
Vanlige≥1/100 til <1/10	Erytem, kløe, utslett
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Alopesi, fotosensitivitet, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, urticaria, vonde lesjoner av plakkpsoriasis, økning av revmatoide noduli
	Alvorlige toksiske reaksjoner: Vaskulitt, herpetiforme utbrudd i huden, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Akne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, petekkier, økte pigmentendringer i neglene
Svært sjeldne<1/10 000	Akutt neglerotbetennelse, allergisk vaskulitt, disseminert herpes simplex, furunkulose, hidradenitt, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, telangiektasi
Ukjent frekvens	Eksfoliativ dermatitt, hudnekrose
Immunsystemet
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Allergisk vaskulitt, anafylaktoid reaksjon
Svært sjeldne<1/10 000	Hypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
Infeksiøse
Vanlige≥1/100 til <1/10	Herpes zoster
Svært sjeldne<1/10 000	Cytomegalovirus-infeksjon, opportunistiske infeksjoner (kan være fatalt), sepsis
Kar
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Vaskulitt
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Hypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell trombose, cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Ukjent frekvens	Hjerneødem
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Vaginal inflammasjon og ulcerasjon
Svært sjeldne<1/10 000	Erektil dysfunksjon, gynekomasti, hypomenoré, infertilitet, oligospermi, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galle
Svært vanlige≥1/10	Forhøyede leverenzymverdier (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Diabetiske komplikasjoner, leversteatose, fibrose og cirrhose (forekommer ofte på tross av jevnlig overvåkede, normale leverenzymverdier), redusert serumalbumin
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Akutt hepatitt og hepatotoksisitet
Svært sjeldne<1/10 000	Akutt leverdegenerasjon, herpes simplex-hepatitt og nedsatt leverfunksjon (se også Forsiktighetsregler), reaktivering av kronisk hepatitt
Ukjent frekvens	Metabolsk forstyrrelse
Luftveier
Vanlige≥1/100 til <1/10	Pulmonale komplikasjoner grunnet interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av metotreksatbehandlingens dosering og varighet). Typiske symptomer kan være generell sykdom, tørr, irriterende hoste, kortpustethet som progredierer til hviledyspné, brystsmerter, feber. Hvis slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksat seponeres omgående og infeksjoner (inkl. pneumoni) utelukkes
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Lungefibrose
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Apné, bronkialastma, faryngitt
Svært sjeldne<1/10 000	Infeksjoner (inkl. pneumoni), kols, kortpustethet, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni (inkl. reversible tilfeller)
Ukjent frekvens	Akutt lungeødem
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Artralgi, myalgi, osteoporose
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Stressfraktur
Ukjent frekvens	Kjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom)
Nevrologiske
Vanlige≥1/100 til <1/10	Fatigue, hodepine, somnolens
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Depresjon, encefalopati, forvirring, krampeanfall, krampetrekninger, vertigo
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Humørforandringer, kraftig nedsatt syn, myelopati, parese, taleforstyrrelse (inkl. dysartri og afasi)
Svært sjeldne<1/10 000	Akutt aseptisk meningitt, meningisme (paralyse, brekninger), muskelsvakhet, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, smaksforstyrrelse (metallsmak), smerte
Nyre/urinveier
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Betennelse og ulcerasjon i urinblæren (muligens med hematuri), dysuri
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Anuri, azotemi, hyperurikemi, nyresvikt, oliguri, økt serumnivå av kreatinin og karbamid
Svært sjeldne<1/10 000	Proteinuri
Psykiske
Svært sjeldne<1/10 000	Insomni, kognitiv forstyrrelse
Ukjent frekvens	Psykose
Stoffskifte/ernæring
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Diabetes mellitus
Svangerskap
Ukjent frekvens	Fosterdød, fosterskade, spontanabort
Svulster/cyster
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100	Enkelttilfeller av lymfom, som avtok i en rekke tilfeller etter seponering
Svært sjeldne<1/10 000	Tumorlysesyndrom
Øye
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000	Synsforstyrrelse, tåkesyn
Svært sjeldne<1/10 000	Blefaritt, forbigående blindhet/synstap, fotofobi, konjunktivitt, periorbitalt ødem, retinopati, økt lakrimasjon

Konvensjonell og høydosebehandling

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige≥1/10
Gastrointestinale	Abdominalsmerte, betennelse og ulcerasjoner i slimhinnen i munnen og svelget (spesielt i løpet av de første 24-48 timene), brekning, dyspepsi, kvalme, redusert appetitt, stomatitt
Lever/galle	Forhøyede leverenzymverdier (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Vanlige≥1/100 til <1/10
Blod/lymfe	Anemi, leukopeni, trombocytopeni
Gastrointestinale	Diaré (spesielt i løpet av de første 24-48 timene)
Hud	Erytem, kløe, utslett
Infeksiøse	Herpes zoster
Luftveier	Pulmonale komplikasjoner grunnet interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av metotreksatbehandlingens dosering og varighet). Typiske symptomer kan være generell sykdom, tørr, irriterende hoste, kortpustethet som progredierer til hviledyspné, brystsmerter, feber. Hvis slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksat seponeres omgående og infeksjoner (inkl. pneumoni) utelukkes
Nevrologiske	Fatigue, hodepine, somnolens
Mindre vanlige≥1/1000 til <1/100
Blod/lymfe	Agranulocytose, benmargsforstyrrelse, pancytopeni
Gastrointestinale	Gastrointestinale blødninger og sår, pankreatitt
Generelle	Alvorlige allergiske reaksjoner som progredierer til anafylaktisk sjokk
Hud	Alopesi, fotosensitivitet, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, urticaria, vonde lesjoner av plakkpsoriasis, økning av revmatoide noduli
	Alvorlige toksiske reaksjoner: Vaskulitt, herpetiforme utbrudd i huden, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Immunsystemet	Allergisk vaskulitt, anafylaktoid reaksjon
Kar	Vaskulitt
Kjønnsorganer/bryst	Vaginal inflammasjon og ulcerasjon
Lever/galle	Diabetiske komplikasjoner, leversteatose, fibrose og cirrhose (forekommer ofte på tross av jevnlig overvåkede, normale leverenzymverdier), redusert serumalbumin
Luftveier	Lungefibrose
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi, myalgi, osteoporose
Nevrologiske	Depresjon, encefalopati, forvirring, krampeanfall, krampetrekninger, vertigo
Nyre/urinveier	Betennelse og ulcerasjon i urinblæren (muligens med hematuri), dysuri
Svulster/cyster	Enkelttilfeller av lymfom, som avtok i en rekke tilfeller etter seponering
Sjeldne≥1/10 000 til <1/1000
Blod/lymfe	Megaloblastisk anemi
Gastrointestinale	Enteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena (blodig avføring)
Hjerte	Hjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud	Akne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, petekkier, økte pigmentendringer i neglene
Kar	Hypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell trombose, cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Lever/galle	Akutt hepatitt og hepatotoksisitet
Luftveier	Apné, bronkialastma, faryngitt
Muskel-skjelettsystemet	Stressfraktur
Nevrologiske	Humørforandringer, kraftig nedsatt syn, myelopati, parese, taleforstyrrelse (inkl. dysartri og afasi)
Nyre/urinveier	Anuri, azotemi, hyperurikemi, nyresvikt, oliguri, økt serumnivå av kreatinin og karbamid
Stoffskifte/ernæring	Diabetes mellitus
Øye	Synsforstyrrelse, tåkesyn
Svært sjeldne<1/10 000
Blod/lymfe	Alvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati, lymfoproliferativt syndrom, nøytropeni
Gastrointestinale	Hematemese, toksisk megakolon
Generelle	Feber, svekket sårtilheling
Hud	Akutt neglerotbetennelse, allergisk vaskulitt, disseminert herpes simplex, furunkulose, hidradenitt, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, telangiektasi
Immunsystemet	Hypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
Infeksiøse	Cytomegalovirus-infeksjon, opportunistiske infeksjoner (kan være fatalt), sepsis
Kjønnsorganer/bryst	Erektil dysfunksjon, gynekomasti, hypomenoré, infertilitet, oligospermi, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galle	Akutt leverdegenerasjon, herpes simplex-hepatitt og nedsatt leverfunksjon (se også Forsiktighetsregler), reaktivering av kronisk hepatitt
Luftveier	Infeksjoner (inkl. pneumoni), kols, kortpustethet, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni (inkl. reversible tilfeller)
Nevrologiske	Akutt aseptisk meningitt, meningisme (paralyse, brekninger), muskelsvakhet, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, smaksforstyrrelse (metallsmak), smerte
Nyre/urinveier	Proteinuri
Psykiske	Insomni, kognitiv forstyrrelse
Svulster/cyster	Tumorlysesyndrom
Øye	Blefaritt, forbigående blindhet/synstap, fotofobi, konjunktivitt, periorbitalt ødem, retinopati, økt lakrimasjon
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Blødning, hematom
Hud	Eksfoliativ dermatitt, hudnekrose
Kar	Hjerneødem
Lever/galle	Metabolsk forstyrrelse
Luftveier	Akutt lungeødem
Muskel-skjelettsystemet	Kjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom)
Psykiske	Psykose
Svangerskap	Fosterdød, fosterskade, spontanabort

Systemisk organtoksisitet

Lymfom: Malignt lymfom som oppstår ved lavdosebehandling kan gå inn i remisjon etter metotreksatseponering, og trenger derfor kanskje ikke cytotoksisk behandling. Metotreksat skal seponeres først og egnet behandling initieres hvis lymfomet ikke går tilbake. Hematologisk: Metotreksat kan supprimere hematopoese og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Skal administreres med forsiktighet ved maligniteter og underliggende faktorer som påvirker hematopoese. Ved behandling av neoplastiske tilstander, skal metotreksat kun gis hvis potensiell fordel overgår risikoen for myelosuppresjon. Lunger: Lungesykdom forårsaket av metotreksat, inkl. akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, er en potensielt farlig komplikasjon som kan oppstå når som helst under behandlingen. Denne bivirkningen er rapportert ved lave doser, og er ikke alltid totalt reversibel. Dødsfall er rapportert. Tegn på pulmonal involvering eller symptomer som tørr, ikke-produktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og lungeinfiltrat på røntgen, eller ikke-spesifikk pneumonitt som oppstår i forbindelse med metotreksatbehandling, kan indikere potensielt farlig skade, og krever seponering og grundig utforskning. Lungeendringer kan oppstå ved samtlige doser. Muligheten for infeksjon (inkl. pneumoni) må utelukkes. Gastrointestinale: Ved brekninger, diaré eller stomatitt, med påfølgende dehydrering, må metotreksatbehandlingen seponeres til pasienten er frisk igjen. Hemoragisk enteritt og dødsfall som følge av intestinal perforasjon kan oppstå. Må brukes med stor forsiktighet ved magesår eller ulcerøs kolitt. Stomatitt kan forebygges eller lindres vha. munnvann med folinsyre. Lever: Metotreksat medfører en mulig risiko for akutt hepatitt og kronisk (fibrose og cirrhose) hepatotoksisitet. Kronisk toksisitet er potensielt fatalt og oppstår ofte etter langvarig bruk (som regel etter ≥2 år) og etter en total kumulativ dose på ≥1,5 g. I studier av psoriasispasienter ble hepatotoksisitet påvist å være proporsjonal med kumulativ dose, og ble forsterket av alkoholisme, overvekt, diabetes og alder. En forbigående reduksjon av leverenzymverdier observeres ofte etter metotreksatbehandling, og nødvendiggjør normalt ikke behandlingsjustering. Eksisterende unormale leververdier og/eller reduksjon av serumalbumin kan indikere alvorlig hepatotoksisitet. Metotreksat har forårsaket reaktivering av hepatitt B-infeksjoner og forverring av hepatitt C-infeksjoner, i enkelte tilfeller med fatalt utfall. Enkelte tilfeller av hepatitt B-reaktivering har oppstått etter seponering av metotreksat. Kliniske tester og laboratorietester bør utføres for å utforske ev. forekomst av leversykdom ved tidligere hepatitt B- eller C-infeksjoner. Basert på disse undersøkelsene kan behandling med metotreksat vise seg å være uegnet for enkelte pasienter. Nedsatt leverfunksjon kan føre til at bivirkninger (spesielt stomatitt) forverres. Nyrer: Metotreksat kan forårsake nyreskade, som igjen kan føre til akutt nyresvikt. Etter høydosebehandling kan nyrefunksjonen forverres i en slik grad at utskillelsen av metrotreksat hemmes, hvilket kan føre til systemisk metotreksattoksisitet. Alkalisering av urin og adekvat væskeinntak (minst 3 liter/døgn) anbefales for å forebygge nyresvikt. Måling av serummetotreksat og nyrefunksjon anbefales. Hud: Alvorlige, i enkelte tilfeller fatale, hudreaksjoner, inkl. toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme er rapportert innen få dager av oral, i.m., i.v. eller intratekal behandling med metotreksat i enkle eller gjentatte doser. Strålingsdermatitt og solforbrenning kan forsterkes. Sentralnervesystemet: Leukoencefalopati er rapportert etter i.v. behandling med metotreksat hos pasienter som har gjennomgått kraniospinal strålebehandling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med en uventet frekvensøkning hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med en moderat høy dose av i.v. metotreksat (1 g/m²). Symptomatiske pasienter hadde ofte leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i røntgenundersøkelser. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med gjentatte høye metotreksatdoser sammen med folinsyre, selv uten samtidig kraniell strålebehandling. Metotreksatseponering førte ikke alltid til full restitusjon. Leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med metotreksat tabletter. Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter som gjennomgikk høydosebehandling. Manifestasjoner av syndromet kan inkludere unormal atferd, fokale sensomotoriske symptomer, inkl. forbigående blindhet og unormale reflekser. Nøyaktig årsak er usikker. Årsaker til nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder, er rapportert, primært hos barn og ungdom som fikk samtidig medisinering med cytarabin.

Systemisk organtoksisitet

Intratekal behandling

Den subakutte nevrotoksisiteten er normalt reversibel etter seponering.

Organklasse	Bivirkning
Gastrointestinale
Vanlige≥1/100 til <1/10	Brekning, kvalme
Nevrologiske
Vanlige≥1/100 til <1/10	Hodepine, kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyelinerende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet

Kjemisk araknoiditt, som kan oppstå få timer etter intratekal administrering, karakteriseres av hodepine, ryggsmerter, stiv nakke, brekninger, feber, meningisme og pleocytose i cerebrospinalvæsken, i likhet med den ved bakteriell meningitt. Araknoiditt forsvinner som regel innen få dager. Subakutt nevrotoksisitet, vanlig etter hyppig gjentatt intratekal administrering, påvirker hovedsakelig motoriske funksjoner i hjerne eller ryggmarg. Paraparese/paraplegi, med involvering av én eller flere spinalnerverøtter, tetraplegi, cerebellar dysfunksjon, kraniell nerveparalyse og epileptiske anfall kan oppstå. Nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati kan oppstå flere måneder eller år etter start av intratekal behandling. Sykdommen er karakterisert av progressiv nevrologisk svekking med snikende oppstart, forvirring, irritabilitet og somnolens. Etter hvert kan alvorlig demens, dysartri, ataksi, spastisitet, anfall og koma oppstå. Sykdommen kan være fatal. Leukoencefalopati oppstår primært hos pasienter som har fått store mengder intratekalt metotreksat i kombinasjon med kraniell strålebehandling og/eller systemisk administrert metotreksat. Tegn på nevrotoksisitet (meningitt, forbigående eller permanent parese, encefalopati) må følges opp etter intratekal administrering.

Intratekal behandling

Den subakutte nevrotoksisiteten er normalt reversibel etter seponering.

Frekvens	Bivirkning
Vanlige≥1/100 til <1/10
Gastrointestinale	Brekning, kvalme
Nevrologiske	Hodepine, kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyelinerende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Erfaring med overdosering er generelt forbundet med oral og intratekal behandling, selv om det også er rapportert etter i.v. og i.m. administrering.

Symptomer: Symptomer som ofte rapporteres etter oral overdosering inkluderer symptomer og tegn observert ved farmakologiske doser, spesielt hematologiske og gastrointestinale reaksjoner som leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, myelosuppresjon, mukositt, stomatitt, oral ulcerasjon, kvalme, brekninger, gastrointestinal ulcerasjon og gastrointestinal blødning. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert. I disse tilfellene ble det også rapportert tilstander som sepsis eller septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. De vanligste symptomene ved intratekal overdosering er CNS-symptomer, herunder hodepine, kvalme og brekninger, anfall eller krampetrekninger og akutt toksisk encefalopati. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert etter intratekal overdosering. I disse tilfellene ble det også rapportert cerebellar herniering ledsaget av økt intrakranielt trykk og toksisk encefalopati.

Behandling: Folinsyre bør gis parenteralt med en dose som er minst like stor som metotreksatdosen, og bør initieres så raskt som mulig, om mulig innen 1 time. Jo lengre intervallet er mellom administrering av metotreksat og initiering av folinsyre, desto mindre effekt har folinsyre mht. å supprimere den toksiske effekten. Overvåkning av metotreksatkonsentrasjoner i serum er nødvendig for å kunne bestemme optimal folinsyredose og behandlingsvarighet. Ved kraftig overdosering kan hydrering og urinalkalisering være nødvendig for å forhindre utskillelsen av metotreksat og/eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken standard hemodialyse eller peritonealdialyse øker eliminasjonen av metotreksat. Akutt intermitterende hemodialyse med bruk av sterkt gjennomtrengelig dialysator kan forsøkes ved intoksikasjon med metotreksat. Intratekal overdosering kan kreve intensive systemiske støttetiltak, f.eks. systemisk administrering av høye doser med folinsyre, alkalisk diurese, akutt CSF-drenasje og ventrikulær lumbal perfusjon.

Se Giftinformasjonens anbefalinger: L01B A01

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer omdanning av folsyre til tetrahydrofolsyre. Dette fører til at DNA-syntese og ny celledannelse hemmes. Aktivt prolifererende vev, f.eks. maligne celler, benmarg, føtale celler, epitel og bukkal og intestinal mucosa, er generelt mest følsomme overfor metotreksat.

Absorpsjon: C_max nås etter ca. 0,5-1 time etter i.v. administrering. Det er stor inter- og intraindividuell variasjon, spesielt ved gjentatte doser. Metning av oral absorpsjon forekommer ved doser >30 mg/m².

Proteinbinding: Ca. 50%.

Fordeling: Proteinbindingen er reversibel, og metotreksat diffunderer lett inn i cellene, med den høyeste påviste konsentrasjonen oppnådd i leveren, milten og nyrene i form av polyglutamat, som kan vedvare i noen uker eller måneder. Metotreksat går også i mindre grad over i cerebrospinalvæsken.

Halveringstid: Ca. 3-10 timer med lavdosebehandling, og ca. 8-15 timer med høydosebehandling.

Utskillelse: Eliminasjon fra plasma er trifasisk, og metotreksatet utskilles primært uendret i urin i løpet av 24 timer.

Oppbevaring og holdbarhet

Brukes umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysisk stabilitet av fortynnet oppløsning er påvist i 24 timer. Fra et mikrobiologisk ståsted bør den fortynnede oppløsningen brukes omgående. Hvis den ikke brukes omgående, er oppbevaringstid og -betingelser før bruk brukerens ansvar. Oppbevares ved høyst 25°C.

Andre opplysninger

Ikke anvendt legemiddel, samt avfall, bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Det skal finnes egnede prosedyrer for utilsiktet kontaminering grunnet søl, og ansattes eksponering for antineoplastiske midler skal registreres og overvåkes.

Sist endret: 03.12.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)

Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

11.11.2019

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Methotrexat Accord, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	SPC¹	Refusjon² Byttegruppe	Pris (kr)³	R.gr.⁴
25 mg/ml	2 ml (hettegl.) 051285	SPC_ICON	Blå resept -	111,20	C

¹Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

²Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

³Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

⁴Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.

Ordforklaringer til teksten

Ordforklaringer

absorpsjon: Opptak i kroppen. Virkestoff absorberes av kroppen for å kunne transporteres til de steder de skal virke. Opptak kan skje gjennom tarmvegg, hud og slimhinner.

afasi: Tap av tale (motorisk afasi) eller manglende evne til å forstå tale og skrift (sensorisk afasi).

agranulocytose: Drastisk reduksjon i antall granulocytter (en type hvite blodceller). Agranulocytose gir blant annet sterk mottakelighet for infeksjoner som kan føre til lungebetennelse, høy feber og vevsødeleggelse i svelget. Agranulocytose er en reversibel, men livstruende, tilstand.

akne (acne vulgaris, kviser): Infeksjon i huden som oppstår når en talgkjertel tetter seg.

akutt lymfatisk leukemi (all): Akutt lymfatisk leukemi (ALL) er en form for blodkreft. Sykdommen er den vanligste kreftformen hos barn. Vanlige symptomer er plutselig tretthet og blekhet. Sykdommen behandles effektivt med cellegift, noen ganger i kombinasjon med benmargstransplantasjon. Over 80% av pasientene blir friske.

alat (alaninaminotransferase): Enzym som bl.a. finnes i lever og muskel. Blodnivået av ALAT stiger ved f.eks. et hjerteinfarkt eller ved leverbetennelse. Blodnivået av ALAT bestemmes ved å ta en blodprøve, og kan brukes for å stille diagnoser.

alkoholisme (alkoholavhengighet): Sykelig trang til alkohol. Kjennetegnes ved minst 3 av følgende faktorer: 1) Trangen til å innta alkohol vekkes lett. 2) Begrensning av inntaket er vanskelig. 3) Abstinenssymptomer. 4) Toleranseutvikling.

allergisk reaksjon: Kroppsreaksjon som inkluderer opphovning, rødhet, kløe, rennende nese og pustevansker når kroppen blir utsatt for noe den er allergisk mot, f.eks. pollen, legemidler, visse matvarer og pelsdyr. En alvorlig allergisk reaksjon kan føre til anafylaksi.

alopesi (håravfall, hårtap): Mangel på hår på kroppen der det normalt burde finnes. Vanligste årsake er arvelig disposisjon, men håravfall kan også skyldes f.eks. bakterielle infeksjoner og autoimmune reaksjoner.

amenoré (manglende menstruasjonsblødning, fravær av menstruasjon): Fravær av menstruasjonsblødning over lengre tid. Jente som ikke har fått sin første menstruasjon innen hun er fylt 16 år har så kalt primær amenoré.

anamnese: Pasientens sykehistorie, basert på opplysninger gitt av pasienten selv eller pårørende.

anemi (blodmangel): Reduksjon i antall røde blodceller eller nivået av blodpigment, hemoglobin. Kan bl.a. forårsakes av blodtap eller arvelige faktorer.

antiinflammatorisk: Betennelsesdempende. Som motvirker betennelse, dvs. opphovning, rødhet og smerter.

antineoplastisk: Legemiddel som er tumorhemmende og motvirker kreft (kreftcelledrepende).

anuri (manglende urinutskillelse): Opphørt eller nesten opphørt urinutskillelse (mindre enn 100 ml/dag). Kan oppstå etter en alvorlig akutt nyreskade eller ved nyresykdom.

apné: Pause eller total stans i lungenes ventilasjon.

asat (aspartataminotransferase): Enzym som hovedsakelig finnes i lever- og hjerteceller. Forhøyede blodnivåer av ASAT kan sees ved lever- eller hjerteskade.

ascites (væske i bukhulen): Væskemengden kan bli opptil 20 liter, og skyldes som oftest leversvikt.

ataksi: Koordineringsforstyrrelser i muskelbevegelsene. Bevegelsene blir usikre, ristende eller for voldsomme.

bakteriell meningitt: Bakteriell hjernhinnebetennelse. Vanlige symptomer er brekninger og høy feber samt hodepine, nakkestivhet, bevissthetsforstyrrelser og lysømfintlighet.

betennelse (inflammasjon): Skade eller nedbrytning av kroppsvev.

blefaritt (øyelokksbetennelse, øyelokksinflammasjon): Betennelse i øyelokkene, ofte i hårsekker på øyelokkskanten.

bloddyskrasi: En ubalanse i blodets sammensetning som kan skyldes f.eks. en bakteriell infeksjon.

bradykardi: Defineres ofte som under 60 slag pr. minutt.

brystkreft (brystcancer, brystsvulst, brysttumor, cancer mammae): Ondartet svulst i brystet hos kvinner. Står for ca. 30% av all kreftsykdom som rammer kvinner. Sykdommen kan behandles på mange måter, blant annet med kirurgi, stråling og kjemoterapi.

cerebral: Som gjelder storhjernen.

cirrhose (levercirrhose, skrumplever): Sykelig forandring av et organ der det dannes bindevev i stedet for organets spesifikke celler. Bindevev holder normalt sammen celler og organer i kroppen. Levercirrhose er et eksempel på en cirrhose, hvor leverceller gradvis erstattes av bindevevsceller slik at leverfunksjonen ødelegges.

clearance: Et mål på kroppens evne til å skille ut en substans pr. tidsenhet, vanligvis via nyrene.

cns (sentralnervesystemet): Er en av nervesystemets to hoveddeler (den andre hoveddelen er det perifere nervesystemet). CNS består av hjernen og ryggmargen.

cytomegalovirus-infeksjon (cmv-infeksjon): Infeksjon med virus som tilhører herpesvirus-familien. Smitten er svært utbredt blant både mennesker og dyr.

demens: Tap av intellektuelle evner i så alvorlig grad at evnen til å utføre ting, samt sosiale funksjoner forstyrres. Skyldes sykdommer i hjernen. Demens kan blant annet påvirke hukommelse, atferd, personlighet, dømmekraft, romfølelse, språk og evnen til abstrakt tenkning. Til å begynne med reduseres ikke bevissthetsnivået, men det skjer vanligvis en gradvis forverring.

dermatitt (hudinflammasjon): Hudbetennelse.

diabetes mellitus (sukkersyke): Finnes i to varianter: Type 1, kalt barne- og ungdomsdiabetes, og type 2 som også kalles aldersdiabetes. Type 1 diabetes krever daglige insulinsprøyter.

diaré (løs mage): Tyntflytende og hyppig avføring. Diaré som skyldes bakterie- eller virusinfeksjon kalles enteritt eller gastroenteritt.

diurese: Urinutskillelse.

dyp venetrombose (dvt): En trombose i en eller flere dype vener vanligst i beina, men kan også forekomme i vener i armene, bekkenet eller skulderområdet. Tromben kan skade blodåren der den oppstår, eller vandre til andre organer som f.eks hjertet eller lungen.

dyspepsi (fordøyelsesbesvær, fordøyelsesproblemer): Fordøyelsesproblemer med symptomer som vedvarende eller tilbakevendende smerter fra magen og øvre del av buken. Smerten kan variere og oppstår ofte i forbindelse med spising. Dyspepsi rammer ca. 25% av befolkningen. Vanligvis er årsaken ikke sykdom og det kalles da funksjonell dyspepsi.

dyspné (tung pust, tungpustethet): Tung og anstrengende pust. Oppstår vanligvis ved anstrengelse, men ved visse hjerte- og lungesykdommer, selv ved hvile.

dysuri (smertefull vannlating): Vansker med å tømme urinblæren. Tilstanden er ofte smertefull.

ekkymose: Liten hudblødning, gir blåmerke.

encefalitt (hjernebetennelse): Betennelse i hjernen forårsaket av infeksjon, autoimmune prosesser, forgiftning eller andre tilstander. Virusinfeksjon er en ganske vanlig årsak til hjernebetennelse.

enteritt (tarmbetennelse): Betennelse i tarmen forårsaket av en bakterie- eller virusinfeksjon. Typiske symptomer er diaré, kvalme, oppkast og magesmerter. Noen ganger er det også feber.

enzym: Protein som katalyserer (øker hastigheten på) biokjemiske reaskjoner i en celle.

eosinofili: Økt forekomst av en type hvite blodceller som kalles eosinofiler. Tilstanden oppstår ved allergiske reaksjoner og parasittinfeksjoner.

erektil dysfunksjon (ereksjonssvikt, impotens): Manglende evne til å få eller opprettholde ereksjon.

erytem (rødhet i huden, hudrødme): Diffus rødhet i huden.

erythema multiforme: En type akutt hudlidelse med rødt blemmelignende utslett som kan forårsakes av medisiner, infeksjoner eller sykdom.

faryngitt (halskatarr, halsbetennelse): Betennelse i slimhinnen og lymfatisk vev i svelget (farynks). Skyldes som regel en infeksjon av virus (70%) eller bakterier (30%). En infeksjon av virus går som regel over av seg selv etter noen dager. Hvis det derimot er bakterier som er årsaken kan sykdommen vare lenger og også gi feber. Hvis betennelsen skyldes streptokokker bør den behandles med antibiotika, vanligvis penicillin.

feber (pyreksi, febertilstand): Kroppstemperatur på 38°C eller høyere (målt i endetarmen).

fertilitet (fruktbarhet): Evnen til å få barn.

folsyremangel (folatmangel): Folsyre er et B-vitamin som hovedsakelig finnes i lever, kjøtt og noen grønnsaker. Lavt folsyreinntak fører til anemi, men kan også skade fosteret under et svangerskap.

forgiftning: Tilstand som skyldes inntak av giftige stoffer, slik som legemidler, rusmidler, kjemikalier eller stoffer som finnes naturlig i dyr og planter, i en slik mengde at det kan føre til alvorlig skade.

fotofobi (lysskyhet, okulær lysoverfølsomhet, okulær lysømfintlighet): Når lys som treffer øyet oppfattes som plagsomt eller direkte smertefullt.

fototoksisitet: Fototoksisitet betyr at huden etter samtidig eksponering for lys og f.eks. et legemiddel, kan bli overfølsom. Dette skyldes at lyset forårsaker giftige reaksjoner, som er skadelige for huden. Dette utnyttes også i en behandlingsmetode, kalt fotodynamisk terapi. Fotodynamisk terapi er en relativt ny behandlingsform som bl.a. brukes ved hudkreft.

furunkulose (hårfollikkelbetennelse i flere hårfollikler): Hårfollikkelbetennelse.

gingivitt (tannkjøttbetennelse): Betennelse i kanten av tannkjøttet. Er en forløper til periodontitt, som er en alvorlig betennelse. Symptomer kan være blødende tannkjøtt ved tannpussing og at tannkjøttet er rødt og hovent.

glukoseoppløsning (dekstroseoppløsning): Glukose = dekstrose (dekstrose er en eldre betegnelse på glukose). I Felleskatalogen er disse ofte omtalt som oppløsningsvæsker for ulike preparater til parenteral bruk.

halveringstid (t1/2, t1/2): Tiden det tar til konsentrasjonen (mengden) av et virkestoff er halvert.

hematom: Blodansamling i vev eller organer som skyldes en blødning.

hematuri: Blod i urinen.

hemodialyse: Metode som fjerner avfallsstoffer og overskuddsvæske fra kroppen ved hjelp av en dialysemaskin.

hepatitt b (hepatitt b-virusinfeksjon, hbv-infeksjon): Leverbetennelse som skyldes infeksjon med hepatitt B-virus (HBV). HBV kan smitte gjennom blod eller overføres som en kjønnssykdom.

hepatitt c (hepatitt c-virusinfeksjon, hcv-infeksjon): Leverbetennelse som skyldes infeksjon med hepatitt C-virus (HCV). HCV smitter hovedsakelig gjennom blod.

herpes zoster (helvetesild): Virusinfeksjon i huden, som skyldes vannkoppvirus (varicella zoster-virus).

hidradenitt (hidrosadenitt, svettekjertelbetennelse): Kronisk hudsykdom som kjennetegnes av ømme byller i armhulene, lysken, innsiden av lår, under bryster, bak ørene og rundt endetarmsåpningen.

hiv (humant immunsviktvirus): Et virus som først og fremst smitter gjennom samleie og blodoverføring. Viruset forårsaker sykdommen aids, og fører til at kroppens immunsystem blir alvorlig svekket. I dag fins det bare medisiner som bremser sykdommen, den kureres ikke.

hodgkins lymfom (hodgkins sykdom, lymfogranulomatose): Ondartede svulster i lymfevevet. Sjelden sykdom som rammer unge mennesker. De vanligste symptomene er først hovne lymfeknuter, og senere, feber, nattesvette og vekttap. Takket være strålebehandling og kjemoterapi kureres de fleste i dag.

hyperpigmentering av hud: Sterk farging av huden, vanligvis som et resultat av økt melanin i huden. Pigmentforandringen kan oppstå lokalt eller være utbredt.

hypotensjon (lavt blodtrykk): Lavt blodtrykk kan føre til svimmelhet og besvimelse. Lavt blodtrykk kan være en bivirkning av behandling mot høyt blodtrykk. Normalt blotrykk er definert som overtrykk (systolisk trykk) 120 mm Hg og undertrykk (diastolisk trykk) 80 mm Hg.

i.m. (intramuskulær, intramuskulært): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intramuskulært.

i.v. (intravenøs, intravenøst): Begrepet betegner administrering av et parenteralt preparat som skal gis intravenøst.

indikasjoner: I medisinsk sammenheng brukes indikasjoner for å beskrive grunner til å igangsette et bestemt tiltak, slik som legemiddelbehandling.

infeksjon (infeksjonssykdom): Når bakterier, parasitter, virus eller sopp trenger inn i en organisme og begynner å formere seg.

infertilitet: Manglende evne til å få barn.

insomni (søvnløshet): Problemer med å sovne, urolig nattesøvn, problemer med å sove lenge nok og/eller dårlig søvnkvalitet.

intrauterin veksthemming (hemming av fostervekst, intrauterin vekstretardasjon): Forekommer når veksten til et foster ikke utvikles i normal hastighet. Tilstanden har ulike skadelige virkninger på fosteret, på barnet under oppveksten og hos voksne.

kognitivt: Som har med oppfattelse og tenking å gjøre. Intellektuell tankevirksomhet som fører til forståelse og resonnement.

kols (kronisk obstruktiv lungesykdom): Kronisk obstruktiv lungesykdom/kols er en samlebetegnelse for sykdommer der utpustingen er vedvarende forverret fordi luftpassasjen i bronkiene er hemmet, blant annet på grunn av kronisk betennelse i slimhinnene og redusert elastisitet. Symptomer kan være hoste, økt slimproduksjon og tungpustethet.

konjunktivitt (øyekatarr): Betennelse i øyets bindehinne. Kan forårsakes av bakterier, virus eller allergi. Symptomer er ruskfølelse, tåreflod, svie, kløe og rødt øye.

kontraindikasjoner: Forhold som i et spesielt tilfelle taler imot en viss handlemåte, f.eks. en behandlingsmetode. I Felleskatalogtekstene må de forhold som angis tolkes som absolutte kontraindikasjoner, hvilket betyr at bruken skal unngås helt.

kortikosteroid: Steroidhormoner som produseres i binyrebarken. De kan inndeles i flere undergrupper: Glukokortikoider, mineralkortikoider og mannlige- og kvinnelige kjønnshormoner.

kreatinin: Kreatinin er et stoff som dannes i musklene og kan bare fjernes fra kroppen gjennom filtrering i nyrene.

kreatininclearance (clcr): (Cl_CR: Creatinine clearance) Kreatininclearance er det volum blodplasma som helt renses for kreatinin pr. tidsenhet. Verdien sier noe om nyrefunksjonen. Ved nyresykdom faller verdien, vanligvis også ved økende alder.

kreft (cancer): En gruppe sykdommer som skyldes ukontrollert celledeling. Celledelingen gir opphopning av kreftceller, hvilket gir dannelse av en kreftsvulst i organet der veksten startet.

kryptokokkose (kryptokokkinfeksjon): Soppinfeksjon forårsaket av gjærsoppen Cryptococcus neoformans.

kvalme: Kvalme (nausea) er en ubehagsfornemmelse i mellomgulv og mage, som ofte er fulgt av en følelse av at en vil kaste opp. Kvalme kan forekomme f.eks. ved reisesyke, graviditet, migrene, sykdom i mage-tarmkanalen, forgiftninger, sykdom i hjernen/indre øret, skader i hodet/hjernen og bruk av legemidler (bivirkning).

lungefibrose (pulmonal fibrose): Arrdannelse i lungene.

lyells syndrom (toksisk epidermal nekrolyse, ten): Svært alvorlig og livstruende legemiddelreaksjon der deler av huden faller av i store flak.

lymfom (lymfekreft): Ved lymfekreft (malignt lymfom) endrer normale lymfeceller seg til kreftceller. Det finnes to hovedtyper av lymfekreft: Hodgkin lymfom og non-Hodgkin lymfom, som begge inndeles i flere undertyper. Hovedsymptomene ved lymfekreft er en hevelse uten medfølgende smerte av lymfeknuter, på hals, i armhuler eller lyske. Men sykdommen kan starte i alle lymfeknuter. Vanlige symptomer er tretthet, vekttap, feber og nattesvette.

malabsorpsjon: Redusert opptak av næringsstoffer fra tarmen.

melena (tjæreaktig avføring): Sort avføring, oftest pga. blødning i mage-tarmkanalen. Blødning i magesekk eller tolvfingertarm vil ofte gi melena. Blødning i endetarm og i nedre del av tykktarm vil som regel gi rødlig blod i avføringen. Jerntilskudd kan også gi sort avføring, men har annen konsistens og lukt enn melena.

meningitt (hjernehinnebetennelse): Betennelse i hinnene rundt hjerne og ryggmarg, forårsaket av bakterier eller virus. Sykdommen forårsaker alvorlig hodepine, feber og er en betydelig belastning for kroppen. Hjernehinnebetennelse som er forårsaket av bakterier er svært alvorlig og kan noen ganger føre til døden, selv om antibiotikabehandling igangsettes. Hjernehinnebetennelse forårsaket av virus er som regel ikke så alvorlig.

metabolisme: Kjemiske prosesser i levende organismer som fører til omdannelse av tilførte (f.eks. legemidler) eller kroppsegne stoffer. Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

metabolitt: En metabolitt oppstår når et stoff (f.eks. legemiddel) omdannes som følge av kjemiske prosesser i levende organismer (metabolisme). Noen legemidler metaboliseres til inaktive metabolitter, mens andre metaboliseres til aktive metabolitter.

myelopati: Skade eller sykdom i ryggmargen.

nsaid: Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (non-steroid antiinflammatory drugs, NSAID) er en gruppe legemidler med antiinflammatoriske (betennelsesdempende), febernedsettende (antipyretisk) og smertelindrende egenskaper.

nøytropeni (neutropeni, mangel på nøytrofile granulocytter): Sykelig redusert antall nøytrofile granulocytter i blodet.

oliguri (lav diurese): Redusert produksjon av urin. For voksne defineres oliguri som urinmengde <500 ml/døgn.

osteoporose (benskjørhet, beinskjørhet): Osteoporose er benskjørhet som skyldes reduksjon i benmasse. Skjelettet blir porøst og skjørt, og risiko for benbrudd øker. Det fins 2 hovedtyper: Benskjørhet etter overgangsalderen hos kvinner samt aldersrelatert benskjørhet.

parenteralt (parenteral): Betyr utenfor tarmen. For eksempel er parenteral administrering av legemidler en samlebetegnelse for alle de måtene man kan innta et legemiddel på, uten at det passerer tarmen. Den vanligste måten er å injisere stoffet rett inn i en blodåre (kjent som intravenøs administrering).

petekkier (punkthudblødninger): Små punktformede hudblødninger.

pneumoni (lungebetennelse): Betennelse i lungevevet som følge av en infeksjon med virus eller bakterier.

redusert libido (nedsatt libido, nedsatt seksualdrift, nedsatt sexlyst): Nedsatt seksuell lyst.

sepsis (septikemi, blodforgiftning): Blodforgiftning er en infeksjon med bakterier i blodet, høy feber og påvirket allmenntilstand.

somnolens (søvnighet, døsighet): Lett grad av nedsatt bevissthet.

stevens-johnsons syndrom (sjs): En sjelden sykdomstilstand med blant annet feber og sårdannelse på hud og slimhinner. Utløsende faktor kan være enkelte medisiner, men også virus- og bakterieinfeksjoner kan forårsake tilstanden.

stomatitt (munnhulebetennelse): Smertefulle sår i munnslimhinnen. Årsaken til stomatitt/munnhulebetennelse er ukjent. De antas å skyldes en autoimmun prosess, noe som innebærer at kroppens forsvarssystem reagerer på kroppens eget vev.

telangiektasi (teleangiektasi, sprengte blodkar): Vanlig hudforandring med utvidede og små blodårer.

trombocytopeni (trombopeni, blodplatemangel): Redusert antall trombocytter (blodplater) i blodet.

trombocytter (blodplater): Trobocytter/blodplater er skiveformede fragmenter av store hvite blodceller som kalles megakarocytter. Blodplater har en viktig funksjon ved blødning, siden de inneholder stoffer som er nødvendige for at blod skal størkne. De kan også klebre seg sammen for å tette hullet i en blodårevegg hvis denne skades.

trombose (trombedannelse, blodproppdannelse): Dannelsen eller tilstedeværelsen av en blodpropp i blodsirkulasjonen. Koagulasjonen av blodet er nødvendig for å hindre blødninger ved brist i blodårer, men tilstanden er livstruende dersom den oppstår utenom. Blodstrømmen til organer stopper opp i det blodårene tilstoppes.

tuberkulose: Tuberkulose er en infeksjon som skyldes bakterien Mycobacterium tuberculosis. Infeksjonen rammer oftest lungene, men kan også ramme andre steder i kroppen.

tumorlysesyndrom (tls): Potensielt livstruende tilstand med hyperurikemi, hyperkalemi, hyperfosfatemi og sekundær utvikling av nyresvikt og hypokalsemi.

ulcerøs kolitt (kronisk tykktarmbetennelse): Betennelse i tykktarmen og endetarmen. I slimhinnen danner det seg sår. Tarmen tømmer seg ofte, hvilket gir løs avføring med slim og blod.

urticaria (elveblest): Reaksjon i huden, gjerne over et stort hudområde. Sees som røde vabler.

venetrombose (veneblodpropp, venøs trombose): Blodpropp i en vene.

ødem (væskeoppsamling, væskeopphopning, væskeansamling): Sykelig opphoping av væske i vevet utenfor cellene. Folkelig beskrives dette som ‘vann i kroppen’.

	Metotreksat L01B A01 Acetylsalisylsyre, høydose N02A J02 - Dihydrokodein og acetylsalisylsyre N02A J07 - Kodein og acetylsalisylsyre N02A J18 - Oksykodon og acetylsalisylsyre N02B A01 - Acetylsalisylsyre N02B A51 - Acetylsalisylsyre, kombinasjoner ekskl. psykoleptika Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved bruk av høye doser metotreksat intravenøst som kreftbehandling sammen med høye (analgetiske) doser acetylsalisylsyre. Ved bruk av lave doser metotreksat til injeksjon eller peroralt som immunsuppressiv behandling (for eksempel ved revmatoid artritt eller psoriasis), kan midlene kombineres hvis forholdsregler tas. Ingen forholdsregler er nødvendig ved bruk av lavdose acetylsalisylsyre som platehemming. Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av metotreksat (30-40 %), økt risiko for bl.a. benmargsdepresjon og andre toksiske effekter. Interaksjonsmekanisme Hemmet renal ekskresjon av metotreksat og aktive metabolitter. Kan både skyldes generelt nedsatt nyrefunksjon (særlig hos pasienter med redusert nyrefunksjon fra før) og konkurranse om tubulær sekresjon. Legemiddelalternativer Ved smerter: Paracetamol eller opioidanalgetika. Ev. lokalvirkende NSAID-preparater. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Rooney TW, Furst DE, Koehnke R et al. Aspirin is not associated with more toxicity than other nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. J Rheumatol 1993; 20: 1297–1302. Stewart CF, Fleming RA, Germain BF et al. Aspirin alters methotrexate disposition in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum 1991; 34: 1514–20. The Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Blood dyscrasias and other ADRs with low-dose methotrexate. Current Problems 1997; 23: 12. Zuik M, Mandel MA. Methotrexate-salicylate interaction: a clinical and experimental study. Surg Forum 1975; 26: 567–9.
	Metotreksat L01B A01 Koksiber M01A H Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved bruk av høye doser metotreksat intravenøst som kreftbehandling. Ved bruk av lave doser metotreksat til injeksjon eller peroralt som immunsuppressiv behandling (for eksempel ved revmatoid artritt eller psoriasis), kan midlene kombineres hvis forholdsregler tas. Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av metotreksat (30-40 % basert på studier med høydose acetylsalisylsyre), økt risiko for benmargsdepresjon og andre toksiske effekter. Interaksjonsmekanisme Hemmet renal ekskresjon av metotreksat og aktive metabolitter. Kan både skyldes generelt nedsatt nyrefunksjon (særlig hos pasienter med redusert nyrefunksjon fra før) og konkurranse om tubulær sekresjon. Legemiddelalternativer Ved smerter: Paracetamol eller opioidanalgetika. Ev. lokalvirkende NSAID-preparater. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Brouwers JR, de Smet PA. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacokinet 1994; 7: 462-85. Rooney TW, Furst DE, Koehnke R et al. Aspirin is not associated with more toxicity than other nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. J Rheumatol 1993; 20: 1297–1302. The Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Blood dyscrasias and other ADRs with low-dose methotrexate. Current Problems 1997; 23: 12.
	Metotreksat L01B A01 NSAIDs, konvensjonelle M01A A - Butylpyrazolidiner M01A A01 - Fenylbutazon M01A A02 - Mofebutazon M01A A03 - Oksyfenbutazon M01A A05 - Klofezon M01A A06 - Kebuzon M01A B - Eddiksyrederivater og lignende substanser M01A B01 - Indometacin M01A B02 - Sulindak M01A B03 - Tolmetin M01A B04 - Zomepirak M01A B05 - Diklofenak M01A B06 - Alklofenak M01A B07 - Bumadizon M01A B08 - Etodolak M01A B09 - Lonazolak M01A B10 - Fentiazak M01A B11 - Acemetacin M01A B12 - Difenpiramid M01A B13 - Oksametacin M01A B14 - Proglumetacin M01A B15 - Ketorolak M01A B16 - Aceklofenak M01A B17 - Bufeksamak M01A B51 - Indometacin, kombinasjoner M01A B55 - Diklofenak, kombinasjoner M01A C - Oksikamer M01A C01 - Piroksikam M01A C02 - Tenoksikam M01A C04 - Droksikam M01A C05 - Lornoksikam M01A C06 - Meloksikam M01A C56 - Meloksikam, kombinasjoner M01A E - Propionsyrederivater M01A E01 - Ibuprofen M01A E02 - Naproksen M01A E03 - Ketoprofen M01A E04 - Fenoprofen M01A E05 - Fenbufen M01A E06 - Benoksaprofen M01A E07 - Suprofen M01A E08 - Pirprofen M01A E09 - Flurbiprofen M01A E10 - Indoprofen M01A E11 - Tiaprofensyre M01A E12 - Oksaprozin M01A E13 - Ibuproksam M01A E14 - Deksibuprofen M01A E15 - Flunoksaprofen M01A E16 - Alminoprofen M01A E17 - Deksketoprofen M01A E18 - Naprokscinod M01A E51 - Ibuprofen, kombinasjoner M01A E52 - Naproksen og esomeprazol M01A E53 - Ketoprofen, kombinasjoner M01A E56 - Naproksen og misoprostol M01A G - Fenamater M01A G01 - Mefenamsyre M01A G02 - Tolfenamsyre M01A G03 - Flufenamsyre M01A G04 - Meklofenamsyre M01A X01 - Nabumeton R02A X01 - Flurbiprofen Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved bruk av høye doser metotreksat intravenøst som kreftbehandling. Ved bruk av lave doser metotreksat til injeksjon eller peroralt som immunsuppressiv behandling (for eksempel ved revmatoid artritt eller psoriasis), kan midlene kombineres hvis forholdsregler tas. Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av metotreksat (30-40 % basert på studier med høydose acetylsalisylsyre), økt risiko for benmargsdepresjon og andre toksiske effekter. Interaksjonsmekanisme Hemmet renal ekskresjon av metotreksat og aktive metabolitter. Kan både skyldes generelt nedsatt nyrefunksjon (særlig hos pasienter med redusert nyrefunksjon fra før) og konkurranse om tubulær sekresjon. Legemiddelalternativer Ved smerter: Paracetamol eller opioidanalgetika. Ev. lokalvirkende NSAID-preparater. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Brouwers JR, de Smet PA. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin Pharmacokinet 1994; 7: 462-85. Rooney TW, Furst DE, Koehnke R et al. Aspirin is not associated with more toxicity than other nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate. J Rheumatol 1993; 20: 1297–1302. The Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Blood dyscrasias and other ADRs with low-dose methotrexate. Current Problems 1997; 23: 12.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Probenecid M04A B01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt serumkonsentrasjon av metotreksat, økt risiko for bivirkninger (pancytopeni; redusert nydannelse av blodceller/plater) Interaksjonsmekanisme Hemmet renal ekskresjon av metotreksat og aktive metabolitter. Dosetilpasning Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av økt risiko for benmargsdepresjon. Dersom legemidlene likevel må kombineres, kan dosen av metotreksat forsøksvis reduseres under nøye klinisk oppfølging, inkludert monitorering av blodverdier Legemiddelalternativer Avhengig av indikasjon. Obs at NSAIDs også kan interagere med metotreksat. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Aherne GW, et al. Prolongation and enhancement of serum methotrexate concentrations by probenecid. Br Med J 1978;1:1097-9 Basin KS, et al. Severe pancytopenia in a patient taking low dose methotrexate and probenecid. J Rheumatol 1991;18:609-10 Bourke RS, et al. Inhibition of renal tubular transport of methotrexate by probenecid. Cancer Res 1975;35:110-6 Howell SB, et al. Effect of probenecid on cerebrospinal fluid methotrexate kinetics. Clin Pharmacol Ther 1979;26:641-6 Kates RE, et al. Increased methotrexate toxicity due to concurrent probenecid administration. Biochem Pharmacol 1976;25:1485-8 Lilly MB, et al. Clinical pharmacology of oral intermediate-dose methotrexate with or without probenecid. Cancer Chemother Pharmacol 1985;15:220-2
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Sulfametoxazol J01E C01 - Sulfametoksazol J01E E01 - Sulfametoksazol og trimetoprim Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for metotreksatbivirkninger (pancytopeni; redusert nydannelse av blodceller/plater) gjennom kombinert farmakokinetisk/farmakodynamisk interaksjon Interaksjonsmekanisme Sulfametoksazol hemmer renal ekskresjon av metotreksat (økt serumkonsentrasjon). I tillegg er trimetoprim en folatantagonist som kan potensere effekten av metotreksat Dosetilpasning Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av økt risiko for benmargsdepresjon. Dersom legemidlene likevel må kombineres, kan dosen av metotreksat forsøksvis reduseres under nøye klinisk oppfølging, inkludert monitorering av blodverdier Legemiddelalternativer Ved urinveisinfeksjoner: For eksempel aminopenicilliner eller nitrofurantoin. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Bartha P, et al. [Fatal pancytopenia and methotrexate-trimethoprim-sulfamethoxazole interaction]. Harefuah 2004;143:398-400 Ferrazzini G, et al. Interaction between trimethoprim-sulfamethoxazole and methotrexate in children with leukemia. J Pediatr 1990;117:823-6 Frain JB. Methotrexate toxicity in a patient receiving trimethoprim-sulfamethoxazole. J Rheumatol 1987;14:176-7 Govert JA, et al. Pancytopenia from using trimethoprim and methotrexate. Ann Intern Med 1992;117:877-8 Jeurissen ME, et al. Pancytopenia and methotrexate with trimethoprim-sulfamethoxazole. Ann Intern Med 1989;111:261 Maricic M, et al. Megaloblastic pancytopenia in a patient receiving concurrent methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole treatment. Arthritis Rheum 1986;29:133-5 Ng HW, et al. Near fatal drug interactions with methotrexate given for psoriasis. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;295:752-3 Spigset O, Messner T. [Suppression of bone marrow after drug interaction]. Lakartidningen 1993;90:2138-40 Thomas DR, et al. Pancytopenia induced by the interaction between methotrexate and trimethoprim-sulfamethoxazole. J Am Acad Dermatol 1987;17:1055-6 Thomas MH, et al. Methotrexate toxicity in a patient receiving trimethoprim-sulfamethoxazole. J Rheumatol 1986;13:440-1
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Trimetoprim J01E A01 - Trimetoprim J01E E - Kombinasjoner av sulfonamider og trimetoprim, inkl. derivater J01E E01 - Sulfametoksazol og trimetoprim J01E E02 - Sulfadiazin og trimetoprim J01E E03 - Sulfametrol og trimetoprim J01E E04 - Sulfamoksol og trimetoprim J01E E05 - Sulfadimidin og trimetoprim J01E E06 - Sulfadiazin og tetroksoprim J01E E07 - Sulfamerazin og trimetoprim Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for metotreksatbivirkninger (pancytopeni; redusert nydannelse av blodceller/plater) Interaksjonsmekanisme Trimetoprim er en folatantagonist og kan forsterke effekten av metotreksat Dosetilpasning Kombinasjonen bør generelt unngås på grunn av økt risiko for benmargsdepresjon. Dersom legemidlene likevel må kombineres, kan dosen av metotreksat forsøksvis reduseres under nøye klinisk oppfølging, inkludert monitorering av blodverdier Legemiddelalternativer Ved urinveisinfeksjoner: For eksempel aminopenicilliner eller nitrofurantoin. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Govert JA, et al. Pancytopenia from using trimethoprim and methotrexate. Ann Intern Med 1992;117:877-8 Sathi N, et al. Methotrexate-induced pancytopenia associated with co-prescription of penicillin and trimethoprim. Clin Rheumatol 2007;26:134-5 Steuer A, et al. Methotrexate and trimethoprim: a fatal interaction. Br J Rheumatol 1998;37:105-6
	Cytotoksiske midler L01A - Alkyleringsmidler L01A A - Sennepsgassanaloger L01A A01 - Syklofosfamid L01A A02 - Klorambucil L01A A03 - Melfalan L01A A05 - Klormetin L01A A06 - Ifosfamid L01A A07 - Trofosfamid L01A A08 - Prednimustin L01A A09 - Bendamustin L01A B - Alkylsulfonater L01A B01 - Busulfan L01A B02 - Treosulfan L01A B03 - Mannosulfan L01A C - Etyleniminer L01A C01 - Tiotepa L01A C02 - Triazikon L01A C03 - Karbokon L01A D - Nitrosoureaforbindelser L01A D01 - Karmustin L01A D02 - Lomustin L01A D03 - Semustin L01A D04 - Streptozocin L01A D05 - Fotemustin L01A D06 - Nimustin L01A D07 - Ranimustin L01A D08 - Uramustin L01A G - Epoksider L01A G01 - Etoglucid L01A X - Andre alkyleringsmidler L01A X01 - Mitobronitol L01A X02 - Pipobroman L01A X03 - Temozolomid L01A X04 - Dakarbazin L01B - Antimetabolitter L01B A - Folsyreanaloger L01B A01 - Metotreksat L01B A03 - Raltitreksed L01B A04 - Pemetreksed L01B A05 - Pralatreksat L01B B - Purinanaloger L01B B02 - Merkaptopurin L01B B03 - Tioguanin L01B B04 - Kladribin L01B B05 - Fludarabin L01B B06 - Klofarabin L01B B07 - Nelarabin L01B C - Pyrimidinanaloger L01B C01 - Cytarabin L01B C02 - Fluorouracil L01B C03 - Tegafur L01B C04 - Karmofur L01B C05 - Gemcitabin L01B C06 - Kapecitabin L01B C07 - Azacitidin L01B C08 - Decitabin L01B C09 - Floksuridin L01B C52 - Fluorouracil, kombinasjoner L01B C53 - Tegafur, kombinasjoner L01B C59 - Trifluridin, kombinasjoner L01C - Plantealkaloider og andre naturprodukter L01C A - Vinkaalkaloider og analoger L01C A01 - Vinblastin L01C A02 - Vinkristin L01C A03 - Vindesin L01C A04 - Vinorelbin L01C A05 - Vinflunin L01C A06 - Vintafolid L01C B - Podofyllotoksinderivater L01C B01 - Etoposid L01C B02 - Teniposid L01C C - Kolkisinderivater L01C C01 - Demekolcin L01C D - Taksanes L01C D01 - Paklitaksel L01C D02 - Docetaksel L01C D03 - Paklitakselpoliglumeks L01C D04 - Kabazitaksel L01C X - Andre plantealkaloider og naturprodukter L01C X01 - Trabektedin L01D - Cytotoksiske antibiotika og lignende substanser L01D A - Aktinomyciner L01D A01 - Daktinomycin L01D B - Antracykliner og lignende substanser L01D B01 - Doksorubicin L01D B02 - Daunorubicin L01D B03 - Epirubicin L01D B04 - Aklarubicin L01D B05 - Zorubicin L01D B06 - Idarubicin L01D B07 - Mitoksantron L01D B08 - Pirarubicin L01D B09 - Valrubicin L01D B10 - Amrubicin L01D B11 - Piksantron L01D C - Andre cytotoksiske antibiotika L01D C01 - Bleomycin L01D C02 - Plikamycin L01D C03 - Mitomycin L01D C04 - Iksabepilon L01X A - Platinaforbindelser L01X A01 - Cisplatin L01X A02 - Karboplatin L01X A03 - Oksaliplatin L01X A04 - Satraplatin L01X A05 - Polyplatillen L01X B - Metylhydraziner L01X B01 - Prokarbazin L01X C - Monoklonale antistoffer L01X C01 - Edrecolomab L01X C02 - Rituksimab L01X C03 - Trastuzumab L01X C05 - Gemtuzumabozogamicin L01X C06 - Cetuksimab L01X C07 - Bevacizumab L01X C08 - Panitumumab L01X C09 - Catumaksomab L01X C10 - Ofatumumab L01X C11 - Ipilimumab L01X C12 - Brentuksimabvedotin L01X C13 - Pertuzumab L01X C14 - Trastuzumabemtansin L01X C15 - Obinutuzumab L01X C16 - Dinutuksimab beta L01X C17 - Nivolumab L01X C18 - Pembrolizumab L01X C19 - Blinatumomab L01X C21 - Ramucirumab L01X C22 - Necitumumab L01X C23 - Elotuzumab L01X C24 - Daratumumab L01X C25 - Mogamulizumab L01X C26 - Inotuzumabozogamicin L01X C27 - Olaratumab L01X C28 - Durvalumab L01X C29 - Bermekimab L01X C31 - Avelumab L01X C32 - Atezolizumab L01X C33 - Cemiplimab L01X C37 - Polatuzumabvedotin L01X C38 - Isatuksimab L01X X - Andre antineoplastiske midler L01X X01 - Amsakrin L01X X02 - Asparaginase L01X X03 - Altretamin L01X X05 - Hydroksykarbamid L01X X07 - Lonidamin L01X X08 - Pentostatin L01X X10 - Masoprokol L01X X11 - Estramustin L01X X14 - Tretinoin L01X X16 - Mitoguazon L01X X17 - Topotekan L01X X18 - Tiazofurin L01X X19 - Irinotekan L01X X22 - Alitretinoin L01X X23 - Mitotan L01X X24 - Pegaspargase L01X X25 - Beksaroten L01X X27 - Arsentrioksid L01X X29 - Denileukin diftitoks L01X X32 - Bortezomib L01X X33 - Celekoksib L01X X35 - Anagrelid L01X X36 - Oblimersen L01X X37 - Sitimagenseradenovek L01X X38 - Vorinostat L01X X39 - Romidepsin L01X X40 - Omacetaksinmepesuksinat L01X X41 - Eribulin L01X X42 - Panobinostat L01X X43 - Vismodegib L01X X44 - Aflibercept L01X X45 - Karfilzomib L01X X46 - Olaparib L01X X47 - Idelalisib L01X X48 - Sonidegib L01X X49 - Belinostat L01X X50 - Iksazomib L01X X51 - Talimogenlaherparepvek L01X X52 - Venetoklaks L01X X53 - Vosaroksin L01X X54 - Niraparib L01X X55 - Rukaparib L01X X56 - Etirinotekan pegol L01X X57 - Plitidepsin L01X X58 - Epasadostat L01X X59 - Enasidenib L01X X60 - Talazoparib L01X X61 - Kopanlisib L01X X62 - Ivosidenib L01X X63 - Glasdegib L01X X64 - Entinostat L01X X65 - Alpelisib L01X X66 - Selineksor L01X X67 - Tagraksofusp L01X X68 - Belotekan L01X X71 - Tisagenlekleucel L01X Y - Kombinasjoner av antineoplastiske midler L01X Y01 - Cytarabin og daunorubicin Vaksiner, levende J07A E02 - Kolera, levende, svekket J07A N01 - Tuberkulose, levende, svekket J07A P01 - Tyfoid, oral, levende, svekket J07B D52 - Meslinger, kombinasjoner med kusma og rubella, levende svekket J07B D54 - Meslinger, kombinasjoner med kusma, rubella og varicella, levende svekket J07B F02 - Poliomyelitt oral, trivalent, levende, svekket J07B H01 - Rotavirus, levende, svekket J07B H02 - Rotavirus, femverdig, levende, assorterte J07B K01 - Varicella, levende, svekket J07B K02 - Zoster, levende svekket J07B L01 - Gulfeber, levende, svekket J07B X02 - Ebolavirus, levende, svekket Vis detaljer Klinisk konsekvens Risiko for generalisert infeksjon ved bruk av levende, svekkede vaksiner. Interaksjonsmekanisme En direkte effekt av pasientens immunsuppresjon. Justering av doseringstidspunkt Vaksinasjon med levende vaksiner bør utsettes til minst 6-12 uker etter at det cytostatiske midlet er seponert. Legemiddelalternativer Bruk vaksine som er inaktivert/inneholder renset antigen hvis det er tilgjenegelig mot aktuelt agens. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell: Vaksinasjon og samtidig bruk av andre legemidler.
	Metotreksat L01B A01 Asparaginase L01X X02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Hvis midlene gis samtidig eller asparaginase gis før metotraksat, reduseres de cytotoksiske effektene. Hvis metotreksat gis før asparaginase, forsterkes de cytotoksiske effektene. Monitorering Pasienten må følges opp med adekvat monitorering ut fra tidsintervallet mellom doseringene. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Spectrila
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Beta-laktam antibakterielle midler, penicilliner J01C Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av metotreksat, risiko for beinmargssuppresjon (en rekke kasuistikker på ulike penicilliner, selv om effekten ikke har vært like tydelig i mer systematiske studier). Konsekvensene har vært alvorligst ved høydosebehandling med metotreksat, men det finnes også rapporter på toksiske effekter ved kombinasjon med peroral lavodsebehandling metotreksat (7,5 til 15 mg per uke). Interaksjonsmekanisme Hemming av tubulær sekresjon av metotreksat via OAT-systemet (organiske aniontransportører). Monitorering Det bør vuderes å følge opp pasienten med ekstra blodprøver med tanke på hematologisk status. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Bloom EJ, Ignoffo RJ, Reis CA et al. Delayed clearance of methotrexate associated with antibiotics and anti-inflammatory agents. Clin Res 1986; 34: 560A. Herrick AL, Grennan DM, Aarons L. Lack of interaction between methotrexate and penicillins. Rheumatology 1999; 38: 284–5. Herrick AL, Grennan DM, Giriffen K et al. Lack of interaction between flucloxacillin and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 223–7. Mayall B, Poggi G, Parkin JD. Neutropenia due to low-dose methotrexate therapy for psoriasis and rheumatoid arthritis may be fatal. Med J Aust 1991; 155: 480–4. Nierenberg DW, Mamelok RD. Toxic reaction to methotrexate in a patient receiving penicillin and furosemide: a possible interaction. Arch Dermatol 1983; 119: 449–50. Ronchera CL, Hernández T, Peris JE et al. Pharmacokinetic interaction between high-dose methotrexate and amoxycillin. Ther Drug Monit 1993; 15: 375–9.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Ciklosporin L04A D01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Gjensidig økt toksisitet (motstridende data) Interaksjonsmekanisme Mulige aditive farmakodynamiske effekter. Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av nivåene av blodceller, samt av konsentrasjonen av kreatinin og ciklosporin i serum. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Fox RI, Morgan SL, Smith HT et al. Combined oral cyclosporin and methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis elevates methotrexate levels and reduces 7-hydroxymethotrexate levels when compared with methotrexate alone. Rheumatology 2003; 42: Korstanje MJ, Vriesman CJP, van de Staak WJBM. Cyclosporine and methotrexate: a dangerous combination. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 320–1.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Ciprofloksacin J01M A02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for metotreksatbivirkninger (benmargssuppresjon m.m.). Interaksjonsmekanisme Ciprofloksacin kan hemme tubuær sekresjon av metotreksat og aktiv metaboitt. Monitorering Pasienten bør følges opp nøye med hematologiske prøver. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Dalle J-H, Auvrignon A, Vassal G et al. Interaction between methotrexate and ciprofloxacin. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24: 321–2.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Cisplatin L01X A01 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av cisplatin, muligens også av metotreksat, økt risiko for nefrotoksisitet Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av kreatininkonsentrasjonen i serum. Kildegrunnlag Indirekte data
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Hydroksyklorokin P01B A02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av metotreksat (i gjennomsnitt 50 % i en studie; ingen forskjell i en populasjonsfarmakokinetisk studie). Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Dosetilpasning I utgangspunktet ikke nødvendig. Kan ev. bli aktuelt med dosereduksjon etter måling av blodverdiene. Monitorering Pasienten bør følges opp med monitorering av blodverdier. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Carmichael SJ, Beal J, Day RO et al. Combination therapy with methotrexate and hydroxychloroquine for rheumatoid arthritis increases exposure to methotrexate. J Rheumatol 2002; 29: 2077–83. Carmichael SJ, Charles B, Tett SE. Population pharmacokinetics of hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis. Ther Drug Monit 2003; 25: 671–81.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Isotretinoin D10A D04 - Isotretinoin D10A D54 - Isotretinoin, kombinasjoner D10B A01 - Isotretinoin Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt risiko for levertoksisitet. Preparatomtalene for metotreksat og isotretinoin angir at pasientene må overvåkes med tanke på kliniske symptomer og tegn på levertoksisitet. Interaksjonsmekanisme Additive farmakodynamiske effekter. Monitorering Pasientene bør følges opp ekstra nøye med tanke på levertoksisitet, bl.a. med hyppige målinger av leverenzymverdiene i serum. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Isotretinoin Orifarm SPC Methotrexate
	Metotreksat L01B A01 Pegaspargase L01X X24 Vis detaljer Klinisk konsekvens Hvis midlene gis samtidig eller pegaspargase gis før metotraksat, reduseres de cytotoksiske effektene. Hvis metotreksat gis før pegaspargase, forsterkes de cytotoksiske effektene. Monitorering Pasienten må følges opp med adekvat monitorering ut fra tidsintervallet mellom doseringene. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Oncaspar
	Metotreksat L01B A01 Protonpumpehemmere A02B C Vis detaljer Situasjonskriterium Gjelder ved bruk av høye doser metotreksat intravenøst som kreftbehandling. Ved bruk av lave doser metotreksat til injeksjon eller peroralt som immunsuppressiv behandling (for eksempel ved revmatoid artritt eller psoriasis), kan midlene kombineres uten videre. Klinisk konsekvens Mulig økt konsentrasjon av metotreksat, mulig økt risiko for benmargsdepresjon og andre toksiske effekter. Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. En teori er hemming av en hydrogenion-avhengig transportmekanisme for metotreksat og aktiv metabolitt i nyretubuli. En annen teori er konkurranse om binding til et protein (BCRP) som påvirker utskillelsen av metotreksat og metabolitt i nyrene Monitorering Pasienten bør følges opp med tanke på eventuelle toksiske effekter av metotreksat. Legemiddelalternativer Histamin H2-blokkere interagerer ikke med metotreksat. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Bauters TGM, Verlooy J, Robays H et al. Interaction between methotrexate and omeprazole in an adolescent with leukaemia: a case report. Pharm World Sci 2008; 30: 316–18. Beorlegui B, Aldaz A, Ortega A et al. Potential interaction between methotrexate and omeprazole. Ann Pharmacother 2000; 34: 1024–7. Chan AJ, Rajakumar I. High-dose methotrexate in adult oncology patients: a case-control study assessing the risk association between drug interactions and methotrexate toxicity. J Oncol Pharm Pract 2014; 20: 93-9. Joerger M, Huitema ADR et al. Determinants of the elimination of methotrexate and 7-hydroxy-methotrexate following high-dose infusional therapy to cancer patients. Br J Clin Pharmacol 2005; 62: 71–80. Reeves DJ, Moore ES, Bascom D et al. Retrospective evaluation of methotrexate elimination when co-administered with proton pump inhibitors. Br J Clin Pharmacol 2014; 78: 565-71. Santucci R, Leveque D, Lescoute A et al. Delayed elimination of methotrexate associated with co-administration of proton pump inhibitors. Anticancer Res 2010; 30: 3807-10. Suzuki K, Doki K, Homma M, et al. Co-administration of proton pump inhibitors delays elimination of plasma methotrexate in high-dose methotrexate therapy. Br J Clin Pharmacol 2009; 67: 44-9. Tröger U, Stötzel B, Martens-Lobenhoffer J et al. Severe myalgia from an interaction between treatments with pantoprazole and methotrexate. BMJ 2002; 324, 1497. Vakily M, Amer F, Kukulka MJ et al. Coadministration of lansoprazole and naproxen does not affect the pharmacokinetic profile of methotrexate in adult patients with rheumatoid arthritis. J Clin Pharmacol 2005; 45: 1179-86. Whelan J, Hoare D, Leonard P. Omeprazole does not alter plasma methotrexate clearance. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 44: 88-9.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Retinoider til behandling av psoriasis D05B B Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt risiko for leverbivirkninger (alvorlig toksisk hepatitt beskrevet i flere kasusrapporter). Kombinasjonen er kontraindisert i preparatomtalen for acitretin, mens det i preparatomtalen for metotreksat angis at pasientene må overvåkes med tanke på kliniske symptomer og tegn på levertoksisitet. Interaksjonsmekanisme Årsaken er mest trolig farmakodynamisk (additiv levertoksisitet), men det kan også eventuelt være en farmakokinetisk komponent (delvis forhøyet konsentrasjon av metotreksat er påvist i en studie). Monitorering Hvis kombinasjonen ikke kan unngås, må pasientene bør følges opp ekstra nøye med tanke på levertoksisitet, bl.a. med hyppige målinger av leverenzymverdiene i serum. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier og kasusrapporter Kilder Harrison PV, Peat M, James R et al. Methotrexate and retinoids in combination for psoriasis. Lancet 1987; ii: 512. Larsen FG, Nielsen-Kudsk F, Jakobsen P et al. Interaction of etretinate with methotrexate pharmacokinetics in psoriatic patients. J Clin Pharmacol 1990; 30: 802–7. Lowenthal KE, Horn PJ, Kalb RE. Concurrent use of methotrexate and acitretin revisited. J Derm Treat 2008; 19: 22–6. SPC Methotrexate SPC Neotigason Zachariae H. Dangers of methotrexate/etretinate combination therapy. Lancet 1988; i: 422.
	Cytotoksiske midler L01A - Alkyleringsmidler L01A A - Sennepsgassanaloger L01A A01 - Syklofosfamid L01A A02 - Klorambucil L01A A03 - Melfalan L01A A05 - Klormetin L01A A06 - Ifosfamid L01A A07 - Trofosfamid L01A A08 - Prednimustin L01A A09 - Bendamustin L01A B - Alkylsulfonater L01A B01 - Busulfan L01A B02 - Treosulfan L01A B03 - Mannosulfan L01A C - Etyleniminer L01A C01 - Tiotepa L01A C02 - Triazikon L01A C03 - Karbokon L01A D - Nitrosoureaforbindelser L01A D01 - Karmustin L01A D02 - Lomustin L01A D03 - Semustin L01A D04 - Streptozocin L01A D05 - Fotemustin L01A D06 - Nimustin L01A D07 - Ranimustin L01A D08 - Uramustin L01A G - Epoksider L01A G01 - Etoglucid L01A X - Andre alkyleringsmidler L01A X01 - Mitobronitol L01A X02 - Pipobroman L01A X03 - Temozolomid L01A X04 - Dakarbazin L01B - Antimetabolitter L01B A - Folsyreanaloger L01B A01 - Metotreksat L01B A03 - Raltitreksed L01B A04 - Pemetreksed L01B A05 - Pralatreksat L01B B - Purinanaloger L01B B02 - Merkaptopurin L01B B03 - Tioguanin L01B B04 - Kladribin L01B B05 - Fludarabin L01B B06 - Klofarabin L01B B07 - Nelarabin L01B C - Pyrimidinanaloger L01B C01 - Cytarabin L01B C02 - Fluorouracil L01B C03 - Tegafur L01B C04 - Karmofur L01B C05 - Gemcitabin L01B C06 - Kapecitabin L01B C07 - Azacitidin L01B C08 - Decitabin L01B C09 - Floksuridin L01B C52 - Fluorouracil, kombinasjoner L01B C53 - Tegafur, kombinasjoner L01B C59 - Trifluridin, kombinasjoner L01C - Plantealkaloider og andre naturprodukter L01C A - Vinkaalkaloider og analoger L01C A01 - Vinblastin L01C A02 - Vinkristin L01C A03 - Vindesin L01C A04 - Vinorelbin L01C A05 - Vinflunin L01C A06 - Vintafolid L01C B - Podofyllotoksinderivater L01C B01 - Etoposid L01C B02 - Teniposid L01C C - Kolkisinderivater L01C C01 - Demekolcin L01C D - Taksanes L01C D01 - Paklitaksel L01C D02 - Docetaksel L01C D03 - Paklitakselpoliglumeks L01C D04 - Kabazitaksel L01C X - Andre plantealkaloider og naturprodukter L01C X01 - Trabektedin L01D - Cytotoksiske antibiotika og lignende substanser L01D A - Aktinomyciner L01D A01 - Daktinomycin L01D B - Antracykliner og lignende substanser L01D B01 - Doksorubicin L01D B02 - Daunorubicin L01D B03 - Epirubicin L01D B04 - Aklarubicin L01D B05 - Zorubicin L01D B06 - Idarubicin L01D B07 - Mitoksantron L01D B08 - Pirarubicin L01D B09 - Valrubicin L01D B10 - Amrubicin L01D B11 - Piksantron L01D C - Andre cytotoksiske antibiotika L01D C01 - Bleomycin L01D C02 - Plikamycin L01D C03 - Mitomycin L01D C04 - Iksabepilon L01X A - Platinaforbindelser L01X A01 - Cisplatin L01X A02 - Karboplatin L01X A03 - Oksaliplatin L01X A04 - Satraplatin L01X A05 - Polyplatillen L01X B - Metylhydraziner L01X B01 - Prokarbazin L01X C - Monoklonale antistoffer L01X C01 - Edrecolomab L01X C02 - Rituksimab L01X C03 - Trastuzumab L01X C05 - Gemtuzumabozogamicin L01X C06 - Cetuksimab L01X C07 - Bevacizumab L01X C08 - Panitumumab L01X C09 - Catumaksomab L01X C10 - Ofatumumab L01X C11 - Ipilimumab L01X C12 - Brentuksimabvedotin L01X C13 - Pertuzumab L01X C14 - Trastuzumabemtansin L01X C15 - Obinutuzumab L01X C16 - Dinutuksimab beta L01X C17 - Nivolumab L01X C18 - Pembrolizumab L01X C19 - Blinatumomab L01X C21 - Ramucirumab L01X C22 - Necitumumab L01X C23 - Elotuzumab L01X C24 - Daratumumab L01X C25 - Mogamulizumab L01X C26 - Inotuzumabozogamicin L01X C27 - Olaratumab L01X C28 - Durvalumab L01X C29 - Bermekimab L01X C31 - Avelumab L01X C32 - Atezolizumab L01X C33 - Cemiplimab L01X C37 - Polatuzumabvedotin L01X C38 - Isatuksimab L01X X - Andre antineoplastiske midler L01X X01 - Amsakrin L01X X02 - Asparaginase L01X X03 - Altretamin L01X X05 - Hydroksykarbamid L01X X07 - Lonidamin L01X X08 - Pentostatin L01X X10 - Masoprokol L01X X11 - Estramustin L01X X14 - Tretinoin L01X X16 - Mitoguazon L01X X17 - Topotekan L01X X18 - Tiazofurin L01X X19 - Irinotekan L01X X22 - Alitretinoin L01X X23 - Mitotan L01X X24 - Pegaspargase L01X X25 - Beksaroten L01X X27 - Arsentrioksid L01X X29 - Denileukin diftitoks L01X X32 - Bortezomib L01X X33 - Celekoksib L01X X35 - Anagrelid L01X X36 - Oblimersen L01X X37 - Sitimagenseradenovek L01X X38 - Vorinostat L01X X39 - Romidepsin L01X X40 - Omacetaksinmepesuksinat L01X X41 - Eribulin L01X X42 - Panobinostat L01X X43 - Vismodegib L01X X44 - Aflibercept L01X X45 - Karfilzomib L01X X46 - Olaparib L01X X47 - Idelalisib L01X X48 - Sonidegib L01X X49 - Belinostat L01X X50 - Iksazomib L01X X51 - Talimogenlaherparepvek L01X X52 - Venetoklaks L01X X53 - Vosaroksin L01X X54 - Niraparib L01X X55 - Rukaparib L01X X56 - Etirinotekan pegol L01X X57 - Plitidepsin L01X X58 - Epasadostat L01X X59 - Enasidenib L01X X60 - Talazoparib L01X X61 - Kopanlisib L01X X62 - Ivosidenib L01X X63 - Glasdegib L01X X64 - Entinostat L01X X65 - Alpelisib L01X X66 - Selineksor L01X X67 - Tagraksofusp L01X X68 - Belotekan L01X X71 - Tisagenlekleucel L01X Y - Kombinasjoner av antineoplastiske midler L01X Y01 - Cytarabin og daunorubicin Vaksiner, inaktiverte J07A E01 - Kolera, inaktivert, helcelle J07A F01 - Difteritoksoid J07A G01 - Hemophilus influenzae B, renset antigen konjugert J07A H03 - Meningokokk A,C, divalent renset polysakkarid antigen J07A H04 - Meningokokk A,C,Y,W-135, tetravalent renset polysakkarid antigen J07A H07 - Meningokokk C, renset polysakkarid antigen konjugert J07A H08 - Meningokokk A,C,Y,W-135, tetravalent renset polysakkarid antigen konjugert J07A H09 - Meningokokk B, mulitkomponent vaksine J07A J51 - Kikhoste, inaktivert, helcelle, kombinasjoner med toksoider J07A J52 - Kikhoste, renset antigen, kombinasjoner med toksoider J07A L01 - Pneumokokk, renset polysakkarid antigen J07A L02 - Pneumokokk, renset polysakkarid antigen konjugert J07A L52 - Pneumokokk, renset polisakkarid antigen og Hemophilus influenzae, konjugert J07A M01 - Tetanustoksoid J07A M51 - Tetanustoksoid, kombinasjoner med difteritoksoid J07A P03 - Tyfoid, renset polysakkarid antigen J07B A01 - Encefalitt, skogflåttbåren, inaktivert helvirus J07B A02 - Japansk encefalitt, inaktivert helvirus J07B B01 - Influensa, inaktivert, helvirus J07B B02 - Influensa, renset antigen J07B C01 - Hepatitt B, renset antigen J07B C02 - Hepatitt A, inaktivert, helvirus J07B C20 - Kombinasjoner J07B F03 - Poliomyelitt, trivalent, inaktivert helvirus J07B G01 - Rabies, inaktivert, helvirus J07B M01 - Papillomavirus (human type 6,11,16,18) J07B M02 - Papillomavirus (human type 16,18) J07C A02 - Difteri-kikhoste-poliomyelitt-tetanus J07C A04 - Hemophilus influenzae B og poliomyelitt J07C A06 - Difteri-Hemophilus influenzae B-kikhoste-poliomyelitt-tetanus J07C A08 - Hemophilus influenzae B og hepatitt B J07C A09 - Difteri-Hemophilus influenzae B-kikhoste-poliomyelitt-tetanus-hepatitt B J07C A10 - Tyfoid-hepatitt A Vis detaljer Klinisk konsekvens Risiko for nedsatt vaksinerespons ved bruk av inaktiverte vaksiner/vaksiner med rensede antigener. Interaksjonsmekanisme En direkte effekt av pasientens immunsuppresjon. Monitorering Følg opp med måling av antistoffer mot aktuelle agens hvis mulig og vurder revaksinasjon ved lave titere. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder Folkehelseinstituttet. Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell: Vaksinasjon og samtidig bruk av andre legemidler. Nøkleby H. Vaksinasjon av pasienter med nedsatt immunforsvar. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 2711-2.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Merkaptopurin L01B B02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Økt konsentrasjon av metotreksat Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Kildegrunnlag Interaksjonsstudier Kilder Balis FM, Holcenberg JS, Poplack DG et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral methotrexate and mercaptopurine in children with lower risk acute lymphoblastic leukemia: a joint Children’s Cancer Group and Pediatric Oncology Branch study. Blood 1 Dervieux T, Hancock ML, Pui C-H et al. Antagonism by methotrexate on mercaptopurine disposition in lymphoblasts during up-front treatment of acute lymphoblastic leukemia. Clin Pharmacol Ther 2003; 73: 506–16.
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Oseltamivir J05A H02 Vis detaljer Klinisk konsekvens Teoretisk sett økt konsentrasjon av metotreksat på grunn av mulig hemmet tubulær sekresjon, trolig minimal praktisk betydning. Kildegrunnlag Indirekte data Kilder SPC Tamiflu
	Metotrexat L01B A01 - Metotreksat L04A X03 - Metotreksat Xantinderivater R03D A Vis detaljer Klinisk konsekvens Mulig økt konsentrasjon av teofyllin (20 %) Interaksjonsmekanisme Usikker mekanisme. Dosetilpasning I utgangspunktet ikke nødvendig. Det kan eventuelt bli aktuelt med dosejustering av teofyllin etter måling av teofyllinkonsentrasjonen i serum. Kildegrunnlag Kasusrapporter Kilder Glynn-Barnhart AM, Erzurum SC, Leff JA et al. Effect of low-dose methotrexate on the disposition of glucocorticoids and theophylline. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 180–6.