Metadon DnE

dne pharma


Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet.

N07B C02 (Metadon)



MIKSTUR, oppløsning 1 mg/ml, 2 mg/ml og 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Metadonhydroklorid 1 mg, resp. 2 mg og 5 mg, metylparahydroksybenzoat, etanol 24 mg (2,3%), natriumsitrat, vannfri sitronsyre, sakkarinnatrium, smaksstoffer og renset vann. Solbær-/eplesmak.


Indikasjoner

Substitusjonsbehandling ved opioidavhengighet, i sammenheng med medisinsk, psykologisk og sosial behandling.

Dosering

Doseres individuelt og tilpasses den enkelte pasient. Vanlig innledende dose er 10-30 mg. Ved høy opioidtoleranse er innledende dose 25-40 mg. Økes i trinn på 10 mg av gangen over 3 uker, vanligvis til 70 eller 80 mg. Etter en anbefalt stabiliseringsperiode på 4 uker justeres dosen til pasienten ikke har rustrang og er uten kliniske tegn på effekter på psykomotorisk funksjon eller abstinenssymptomer. Vanlig dose er 60-120 mg metadon/døgn, men enkelte kan trenge høyere doser. Dosen bestemmes etter klinisk vurdering, understøttet av overvåkning av serumnivå. Anbefalt serumnivå ved steady state er 600-1200 nmol/liter (200-400 ng/ml). Klinisk vurdering tillegges stor betydning. Administreres vanligvis 1 gang daglig. Ved hyppigere administrering er det risiko for akkumulering og overdose. Høyeste anbefalte dose, som sjelden skal brukes, er 150 mg/dag. Ved høyere doser sees økt frekvens av QT-forlengelse, torsades de pointes og tilfeller av hjertestans. Høye doser kan også føre til en lav grad av uønsket eufori i et par timer etter den daglige dosen. Pasienten skal observeres etter inntaket i begynnelsen av opptrappingen, slik at uhensiktsmessige reaksjoner kan oppdages. Pasienten har stigende serumnivå i inntil 2 timer, og det er viktig at reaksjoner på overdosering eller andre farlige/besværlige reaksjoner kan fanges opp. En del pasienter utvikler autoinduksjon, slik at nedbrytning i kroppen øker. I slike tilfeller vil man måtte justere dosen opp én eller flere ganger for å beholde optimal effekt. Det henvises for øvrig til nasjonale retningslinjer for metadonbehandling.
Overgang fra/til kombinasjonsbehandling med agonist/antagonist: Overgang fra kombinasjonsbehandling med agonist/antagonist (f.eks. buprenorfin) til metadon: Dersom en pasient tidligere har fått kombinasjonsbehandling med agonist/antagonist (f.eks. buprenorfin), bør denne dosen reduseres gradvis mens metadon introduseres. Overgang fra metadon til sublingval buprenorfin: Når metadonbehandlingen seponeres og det planlegges en overgang til sublingval buprenorfin (spesielt dersom den kombineres med nalokson), bør metadondosen først reduseres til 30 mg/dag for å unngå abstinenssymptomer indusert av buprenorfin/nalokson.
Seponering: Metadonbehandlingen bør seponeres hvis effekten ikke er tilstrekkelig, eller hvis pasienten ikke tolererer behandlingen. Effekten må evalueres i samsvar med nasjonale retningslinjer. Når behandlingen skal avsluttes, bør dette skje ved gradvis dosereduksjon. Dosen kan reduseres relativt raskt i begynnelsen, men dosereduksjonen må være langsom i sluttfasen (fra 20 mg daglig og nedover).
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Kronisk virushepatitt er vanlig hos rusmisbrukere. Forsiktighet må utvises ved nedsatt leverfunksjon. Ved levercirrhose er metabolismen av metadon forsinket og førstepassasjeeffekten reduseres; kan føre til høyere plasmanivåer av metadon. En lavere innledende/initial dose enn anbefalt må gis, og pasientens kliniske respons bør brukes som veiledning for videre dosering. Nedsatt nyrefunksjon: Forsiktighet må utvises ved nedsatt nyrefunksjon pga. økt risiko for konvulsjoner. Lavere innledende/initial dose må gis. Doseintervallet bør forlenges til minst 32 timer hvis GFR er 10-50 ml/minutt, og til minst 36 timer hvis GFR er <10 ml/minutt. Barn: Kontraindisert. Eldre og syke pasienter: Forsiktighet må utvises. Eldre og pasienter med kardiovaskulær sykdom har økt risiko for hypotensjon og synkope. Pasienter med hypotyreoidisme, myksødem (økt risiko for respirasjonsdepresjon og langvarig CNS-depresjon), uretrastriktur, astma eller redusert lungevolum (redusert respirasjonsfrekvens og økt luftveismotstand) eller prostatahypertrofi (urinretensjon): Lavere innledende/initial dose må gis.
Administrering: Kun til oral administrering, skal ikke injiseres. Skal brukes ufortynnet.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Respirasjonsdepresjon. Akutt obstruktiv luftveissykdom. Samtidig bruk med MAO-hemmere eller bruk innen 2 uker etter avsluttet behandling med MAO-hemmere. Barn.

Forsiktighetsregler

Forsiktighetsregler som for opioider generelt. Bør gis med forsiktighet ved risiko for forlenget QT-intervall, f.eks. ved kjent QT-forlengelse i anamnesen, fremskreden hjertesykdom, samtidig bruk av legemidler som har potensiale for QT-forlengelse, samtidig bruk av CYP 3A4-hemmere og elektrolyttanomalier (hypokalemi, hypomagnesemi). EKG-overvåkning bør vurderes ved risikofaktorer for QT-forlengelse, spesielt hos kvinner. Barn: Er mer sensitive enn voksne og forgiftning kan derfor oppstå ved svært lave doser. Luftveier: Akutt astmatisk anfall, kronisk obstruktiv lungesykdom eller cor pulmonale, nedsatt respirasjonsreserve, hypoksi eller hyperkapni er relative kontraindikasjoner. Vurder hvert enkelt tilfelle individuelt. Samtidig bruk av CNS-hemmende midler (andre opiater, alkohol, barbiturater, sedativer (f.eks. benzodiazepiner) og andre sterke, sedative og psykoaktive legemidler): Se Interaksjoner. Samtidig bruk av opioidantagonister eller med kombinert agonist/antagonist: Se Interaksjoner. Nedsatt lever-/nyrefunksjon og/eller andre sykdommer: Se Dosering. Hodeskade/økt intrakranielt trykk: Stor forsiktighet må utvises ved mulige hodeskader eller tilstander som omfatter økt intrakranielt trykk. Mage-tarm: Metadon bør ikke brukes ved intestinal pseudoobstruksjon, akutt magesykdom og inflammatorisk tarmsykdom. Nyrestein/gallestein: Ved nyrestein og gallestein kan det være nødvendig med profylaktisk bruk av atropin eller andre spasmolytika. Eldre og pasienter med kardiovaskulær sykdom: Se Dosering. Alkotest (utåndingsprøve): Bør gjøres før inntak av preparatet for å unngå falskt positivt svar. Hjelpestoffer: Innholdet av etanol er generelt for lite til å gi disulfiram-alkoholreaksjon. Noen personer er ekstremt sensitive og vil kunne utvikle disulfiram-alkoholreaksjon selv fra ørsmå mengder alkohol. Metylparahydroksybenzoat kan gi allergiske reaksjoner (muligens forsinket).

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

P-gp-hemmere (f.eks. kinidin, verapamil, ciklosporin): Kan øke serumkonsentrasjonen av metadon. Metadons farmakodynamiske effekt kan også økes pga. økt passasje over blod-hjerne-barrieren. CYP3A4-induktorer (f.eks. barbiturater, karbamazepin, fenytoin, nevirapin, rifampicin, efavirenz, amprenavir, spironolakton, deksametason, johannesurt (prikkperikum)): Kan fremme levermetabolismen av metadon og doseøkning kan være nødvendig. CYP3A4-hemmere (f.eks. kannabinoider, klaritromycin, delavirdin, erytromycin, flukonazol, grapefruktjuice, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, fluvoksamin, nefazodon og telitromycin): Kan gi økte plasmakonsentrasjoner av metadon. Fluoksetin: Øker konsentrasjonen av R-metadon gjennom hemming av CYP2D6. Urinsurgjørende stoffer (f.eks. ammoniumklorid og askorbinsyre): Kan øke renal metadonclearance. Hiv-preparater: Visse proteasehemmere (amprenavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir og ritonavir/sakinavir) kan redusere serumnivået av metadon. For ritonavir gitt alene er det vist en dobling av AUC for metadon. Plasmanivåene av zidovudin øker ved metadonbruk etter både oral og i.v. bruk av zidovudin og det kan være nødvendig å redusere zidovudindosen. Stavudin og didanosin: Metadon forsinker absorpsjonen og øker first pass-metabolismen av disse, noe som fører til redusert biotilgjengelighet av stavudin og didanosin. Abakavir: Abakavir 600 mg 2 ganger daglig sammen med metadon gir 35% reduksjon i Cmax for abakavir, 1 time forsinket Tmax, men uforandret AUC. Kinetikkendringene for abakavir vurderes ikke som klinisk relevante. Abakavir øker gjennomsnittlig systemisk metadonclearance med 22%. Induksjon av legemiddelmetaboliserende enzymer kan derfor ikke utelukkes. Pasienter som behandles med metadon og abakavir må følges opp mtp. abstinenssymptomer som tyder på underdosering, og retitrering av metadon kan av og til være nødvendig. Desipramin: Metadon kan fordoble serumnivåene av desipramin, et CYP2D6-substrat. Hemming av CYP2D6 kan gi økt plasmakonsentrasjon av samtidig administrerte CYP2D6-substrater. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, TCA (f.eks. klomipramin, nortriptylin og desipramin), fentiazin-nevroleptika (f.eks. perfenazin og tioridazin), risperidon, atomoksetin, visse type 1c antiarytmika (f.eks. propafenon og flekainid) og metoprolol. Tamoksifen: Er en prodrug som krever metabolsk aktivering via CYP2D6. Den aktive metabolitten, endoksifen, bidrar signifikant til effekten av tamoksifen. Metadons hemming av CYP2D6 kan føre til redusert plasmakonsentrasjon av endoksifen. Nalokson og naltrekson: Motvirker effektene av metadon og gir abstinens. Samtidig bruk av CNS-hemmende midler (andre opiater, alkohol, barbiturater, sedativer (f.eks. benzodiazepiner) og andre sterke, sedative og psykoaktive legemidler): Samtidig bruk kan forsterke effektene og bivirkningene av metadon, og bør unngås. Samtidig bruk kan medføre hypotensjon, sedasjon, respirasjonsdepresjon, koma og dødsfall pga. additiv CNS-hemmende effekt, og bør brukes i laveste effektive dose og kortest mulig behandlingstid kun der andre behandlingsalternativer ikke er mulig. Pasienten skal overvåkes nøye for tegn og symptomer på respirasjonsdepresjon og sedasjon. Samtidig bruk av opioidantagonister eller med kombinert agonist/antagonist: Samtidig bruk bør unngås (med unntak av behandling av overdose), da det kan føre til abstinenssymptomer hos fysisk avhengige pasienter. Peristaltikkhemmende legemidler og antikolinergika: Samtidig bruk av metadon og peristaltikkhemmende legemidler (loperamid og difenoksylat) kan føre til kraftig forstoppelse og økt CNS-hemmende effekt. Samtidig bruk av antikolinergika kan føre til kraftig forstoppelse eller paralytisk ileus, særlig ved langvarig bruk. QT-forlengende legemidler: Metadon bør ikke kombineres med legemidler som gir QT-forlengelse slik som antiarytmika (sotalol, amiodaron, flekainid), antipsykotika (tioridazin, haloperidol, sertindol, fentiaziner), antidepressiver (paroksetin, sertralin) eller antibiotika (erytromycin, klaritromycin). MAO-hemmere: Samtidig bruk av MAO-hemmere kan føre til kraftigere CNS-hemming, alvorlig hypotoni og/eller apné. Metadon skal ikke kombineres med MAO-hemmere eller brukes innen 2 uker etter slik behandling. Øvrige: Opioidanalgetika forsinker gastrisk tømming og gjør derfor prøveresultater invalide. Tilførsel av teknetium Tc 99m-disofenin til tynntarmen kan hindres, og plasmaamylase- og plasmalipaseaktiviteten kan økes fordi opioidanalgetika kan gi sphincter oddi-konstriksjon, og dermed økt trykk på galleveiene. Dette fører til forsinket visualisering og ligner derfor obstruksjon av gallegangen. Diagnostisk bestemmelse av disse enzymene kan derfor være usikker i opptil 24 timer etter at legemidlet er gitt. Trykket i cerebrospinalvæsken kan økes. Effekten er sekundær til respirasjonsdepresjonsindusert karbondioksidretensjon.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Begrensede data viser ingen forhøyet risiko for medfødte misdannelser. Seponeringssymptomer og respiratorisk depresjon kan forekomme hos nyfødte. QT-forlengende effekt etter påvirkning av metadon i svangerskapet kan ikke utelukkes og et 12-avlednings-EKG bør tas dersom den nyfødte har bradykardi, takykardi eller uregelmessig hjerterytme. Data fra dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Detoksifisering anbefales generelt ikke, spesielt ikke etter 20. svangerskapsuke. Hvis mulig bør dosen reduseres like før og under fødselen pga. risiko for neonatal respiratorisk depresjon.
Amming: Utskilles i små mengder i morsmelk, og gjennomsnittlig melk/plasmaforhold er 0,8. Barn kan ammes ved doser inntil 20 mg pr. dag. Ved høyere doser må fordelen ved amming nøye vurderes opp mot de mulige, negative effekter for spedbarnet.
Fertilitet: Ingen data.

 

Bivirkninger

Vanligst er kvalme og oppkast (ca. 20%). Alvorligst er respirasjonsdepresjon, som kan opptre i løpet av stabiliseringsfasen.
Respirasjonsstopp, sjokk og hjertestopp har forekommet.
OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Ukjent frekvensReversibel trombocytopeni (hos pasienter med kronisk hepatitt)
Gastrointestinale
Svært vanligeKvalme, oppkast
VanligeForstoppelse
Mindre vanligeGlossitt, munntørrhet
Generelle
VanligeTretthet
Mindre vanligeAsteni, ødem, ødem i underekstremiteter
Hjerte
SjeldneBradykardi, palpitasjoner
Hud
VanligeSvetting, utslett (forbigående)
Mindre vanligeKløe
Urtikaria, annet utslett og, i svært sjeldne tilfeller, blødende urticaria
Kar
Mindre vanligeAnsiktsrødme, hypotensjon
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeAmenoré, erektil dysfunksjon
Lever/galle
Mindre vanligeGalleveisdyskinesi
Luftveier
Mindre vanligeLungeødem, respirasjonsdepresjon
Nevrologiske
VanligeSedasjon
Mindre vanligeHodepine, synkope
Nyre/urinveier
Mindre vanligeAntidiuretisk effekt, urinretensjon
Psykiske
VanligeEufori, hallusinasjon
Mindre vanligeAgitasjon, desorientering, dysfori, insomni, redusert libido
Stoffskifte/ernæring
VanligeVæskeretensjon
Mindre vanligeAnoreksi
Ukjent frekvensHypokalemi, hypomagnesemi
Undersøkelser
VanligeØkt vekt
SjeldneTilfeller av QT-forlengelse og torsades de pointes, særlig ved høye doser
Øre
VanligeVertigo
Øye
VanligeMiose, tåkesyn
Generelt: Ved langvarig bruk er det et gradvis, progressivt bortfall av bivirkninger over en periode på flere uker. Forstoppelse og svetting vedvarer imidlertid ofte. Ved langvarig bruk oppstår avhengighet av morfintypen. Abstinenssymptomene er lignende de en ser for morfin eller heroin, men mindre intense og mer langvarige.
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleKvalme, oppkast
Vanlige
GastrointestinaleForstoppelse
GenerelleTretthet
HudSvetting, utslett (forbigående)
NevrologiskeSedasjon
PsykiskeEufori, hallusinasjon
Stoffskifte/ernæringVæskeretensjon
UndersøkelserØkt vekt
ØreVertigo
ØyeMiose, tåkesyn
Mindre vanlige
GastrointestinaleGlossitt, munntørrhet
GenerelleAsteni, ødem, ødem i underekstremiteter
HudKløe
Urtikaria, annet utslett og, i svært sjeldne tilfeller, blødende urticaria
KarAnsiktsrødme, hypotensjon
Kjønnsorganer/brystAmenoré, erektil dysfunksjon
Lever/galleGalleveisdyskinesi
LuftveierLungeødem, respirasjonsdepresjon
NevrologiskeHodepine, synkope
Nyre/urinveierAntidiuretisk effekt, urinretensjon
PsykiskeAgitasjon, desorientering, dysfori, insomni, redusert libido
Stoffskifte/ernæringAnoreksi
Sjeldne
HjerteBradykardi, palpitasjoner
UndersøkelserTilfeller av QT-forlengelse og torsades de pointes, særlig ved høye doser
Ukjent frekvens
Blod/lymfeReversibel trombocytopeni (hos pasienter med kronisk hepatitt)
Stoffskifte/ernæringHypokalemi, hypomagnesemi
Generelt: Ved langvarig bruk er det et gradvis, progressivt bortfall av bivirkninger over en periode på flere uker. Forstoppelse og svetting vedvarer imidlertid ofte. Ved langvarig bruk oppstår avhengighet av morfintypen. Abstinenssymptomene er lignende de en ser for morfin eller heroin, men mindre intense og mer langvarige.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Respirasjonssvikt, ekstrem søvnighet progredierende til stupor eller koma, maks. konstriksjon av pupiller, slapp muskulatur, kald og klam hud og enkelte ganger bradykardi og hypotensjon. Tilfeller av encefalopati er rapportert. I alvorlige tilfeller, særlig ved i.v. administrering, kan apné, kardiovaskulær svikt, hjertestans og død forekomme.
Behandling: Åpne luftveier med assistert eller kontrollert ventilasjon må være sikret. Opioidantagonister kan være nødvendig, men da metadon har lang virketid (36-48 timer), og den mest brukte antagonisten nalokson bare 1-3 timer, bør behandlingen med korttidsvirkende antagonist om nødvendig gjentas. Meget lite metadon fjernes ved peritoneal dialyse eller hemodialyse.

Egenskaper

Klassifisering: Narkotisk analgetikum.
Virkningsmekanisme: Syntetisk potent kompetitiv opioidagonist som i likhet med morfin og heroin virker primært på µ-reseptorene, som er antatt å være spesielt viktige for analgesi, eufori, respirasjonsdepresjon, toleranse og avhengighet. Andre virkningsmekanismer involverer autonome funksjoner som tarmbevegelse, hostereflekser, svetting og tonus i glatt muskulatur. Metadon er en kompetetiv agonist med sterk affinitet til μ-reseptorene, og reduserer effekten av andre opioider som heroin. I terapeutiske, orale doser gis ikke subjektiv eufori eller kliniske atferdsforandringer.
Absorpsjon: Hurtig. Biotilgjengeligheten er >80%. Steady state-konsentrasjonen oppnås innen 5-7 dager. Kan måles i plasma 30 minutter etter oralt inntak, og når Cmax etter ca. 4 timer.
Proteinbinding: Ca. 90%, men store individuelle forskjeller. Primært til αl-syreglykoprotein, men også til albumin og andre plasma- og vevsproteiner. Plasma:fullblodsforholdet er rundt 1:3.
Fordeling: Vidt distribuert i vev, Vd 5 liter/kg, krysser placenta og utskilles i brystmelk. Distribueres til vevet med høyere konsentrasjon i lever, lungene og nyrene enn i blodet.
Halveringstid: 15-60 timer er rapportert, men det er store inter-individuelle variasjoner. Relativt kort t1/2 er sett i studier ved kronisk administrering av metadon, delvis grunnet autoinduksjon av eliminasjonen. Plasmaclearance er ca. 2 ml/minutt/kg.
Metabolisme: Betydelig first pass-metabolisme. Katalyseres hovedsakelig av CYP3A4, men CYP2D6 og CYP2B6 er også involvert, men i mindre omfang.
Utskillelse: Ca. 20-60% av dosen elimineres i urin i løpet av 96 timer (ca. 33% i uendret form). Utskillelse av uendret metadon i urinen er pH-avhengig og øker med økende surhetsgrad i urinen. Ca. 30% av dosen elimineres i feces, men prosentandelen vil vanligvis reduseres ved høyere doser.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Metadon DnE, MIKSTUR, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 mg/ml15 ml
025035
-
-
126,70A
20 ml
025108
-
-
126,70A
30 ml
025141
-
-
126,70A
40 ml
025125
-
-
126,70A
50 ml
025140
-
-
126,70A
7 × 60 ml
138797
-
-
569,50A
2 mg/ml7 × 30 ml
051424
-
-
569,50A
7 × 35 ml
594310
-
-
569,50A
7 × 40 ml
388255
-
-
569,50A
7 × 45 ml
184007
-
-
569,50A
7 × 50 ml
199991
-
-
569,50A
7 × 55 ml
186014
-
-
569,50A
7 × 60 ml
552444
-
-
569,50A
5 mg/ml7 × 14 ml
138841
-
-
569,50A
7 × 16 ml
138852
-
-
569,50A
7 × 18 ml
138863
-
-
569,50A
7 × 20 ml
138874
-
-
569,50A
7 × 22 ml
138885
-
-
569,50A
7 × 24 ml
138896
-
-
569,50A
26 ml
025307
-
-
157,10A
28 ml
025318
-
-
157,10A
30 ml
025329
-
-
157,10A

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 30.04.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

18.09.2019