TABLETTER 10 mg: Hver tablett inneh.: Kladribin 10 mg, sorbitol, hydroksypropylbetadeks, magnesiumstearat.
Indikasjoner
Behandling av voksne med høyaktiv relapserende multippel sklerose (MS) som er definert av kliniske funn eller bildediagnostiske funn.Dosering
Behandlingen skal initieres og overvåkes av lege med erfaring innen MS-behandling. Anbefalt kumulativ dose er 3,5 mg/kg kroppsvekt i løpet av 2 år, administrert som én behandlingskur på 1,75 mg/kg pr. år. Hver behandlingskur består av 2 behandlingsuker, én i begynnelsen av den 1. måneden og én i begynnelsen av den 2. måneden i samme behandlingsår. Hver behandlingsuke består av 4 eller 5 dager der pasienten mottar 10 eller 20 mg avhengig av kroppsvekt, som 1 enkelt daglig dose. For detaljer, se tabellene nedenfor. Det er ikke nødvendig med kladribinbehandling i år 3 og 4. Ny behandlingsoppstart etter år 4 er ikke undersøkt.Kriterier for å initiere og fortsette behandlingen: Lymfocyttallet må være normalt før behandlingsstart år 1, og minst 0,8 × 109 celler/liter før behandling år 2. Hvis nødvendig kan behandlingskuren i år 2 utsettes opptil 6 måneder for nydannelse av lymfocytter. Hvis nydannelsen tar >6 måneder, bør behandlingen ikke fortsettes.
Fordeling av totaldose de 2 første behandlingsårene: For enkelte vektområder kan antall tabletter variere fra én behandlingsuke til neste. Bruk hos pasienter <40 kg er ikke undersøkt. Dose pr. behandlingsuke iht. vekt i hvert behandlingsår:
Vektområde (kg) |
Dose i mg (antall 10 mg-tabletter) |
|
|---|---|---|
|
Behandlingsuke 1 (1. måned) |
Behandlingsuke 2 (2. måned) |
40-<50 |
40 (4 tabletter) |
40 (4 tabletter) |
50-<60 |
50 (5 tabletter) |
50 (5 tabletter) |
60-<70 |
60 (6 tabletter) |
60 (6 tabletter) |
70-<80 |
70 (7 tabletter) |
70 (7 tabletter) |
80-<90 |
80 (8 tabletter) |
70 (7 tabletter) |
90-<100 |
90 (9 tabletter) |
80 (8 tabletter) |
100-<110 |
100 (10 tabletter) |
90 (9 tabletter) |
≥110 |
100 (10 tabletter) |
100 (10 tabletter) |
Totalt antall tabletter pr. uke |
Dag 1 |
Dag 2 |
Dag 3 |
Dag 4 |
Dag 5 |
|---|---|---|---|---|---|
4 |
1 |
1 |
1 |
1 |
0 |
5 |
1 |
1 |
1 |
1 |
1 |
6 |
2 |
1 |
1 |
1 |
1 |
7 |
2 |
2 |
1 |
1 |
1 |
8 |
2 |
2 |
2 |
1 |
1 |
9 |
2 |
2 |
2 |
2 |
1 |
10 |
2 |
2 |
2 |
2 |
2 |
Samtidig bruk av andre legemidler: Det anbefales minst 3 timer mellom inntak av andre orale legemidler og Mavenclad.
Glemt dose: En glemt dose må tas så snart den huskes på samme dag iht. behandlingsplanen. En glemt dose skal ikke tas sammen med neste planlagte dose dagen etter. Ved glemt dose, må den glemte dosen tas dagen etter, og antall dager i behandlingsuken forlenges. Hvis 2 fortløpende dager glemmes gjelder samme regel, og antall dager i behandlingsuken forlenges med 2 dager.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ikke anbefalt ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh >6) pga. manglende data. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ved lett nedsatt nyrefunksjon (ClCR 60-89 ml/minutt) er ikke nødvendig. Moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon er kontraindisert, pga. manglende data. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre: Data mangler. Forsiktighet anbefales. Det skal tas hensyn til potensiell økt forekomst av nedsatt lever- eller nyrefunksjon, andre sykdommer og andre medisinske behandlinger.
Tilberedning/Håndtering: Tablettene skal ikke legges eksponert på overflater eller håndteres lenger enn nødvendig. Hvis en tablett legges på en overflate, eller hvis en brukket eller knust tablett tas ut av blisterpakningen, må berørt område vaskes grundig. Pasientens hender må være tørre ved tabletthåndtering og vaskes grundig etterpå.
Administrering: Svelges med vann umiddelbart etter uttak fra blisterpakningen. Kan tas med eller uten mat. Skal ikke tygges.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Infeksjon med humant immunsviktvirus (hiv). Aktiv kronisk infeksjon (tuberkulose eller hepatitt). Bruk hos immunsupprimerte pasienter, inkl. pasienter som behandles med immunsuppressiv eller myelosuppressiv behandling. Aktiv malignitet. Moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <60 ml/minutt). Graviditet og amming.Forsiktighetsregler
Hematologisk overvåkning: Kladribin reduserer lymfocyttallet og effekten er doseavhengig. Reduksjon i antall nøytrofile, røde blodceller, hematokrit, hemoglobin eller blodplater sammenlignet med baseline er også observert, selv om disse parametrene vanligvis forblir innenfor normalområdet. Additive hematologiske bivirkninger kan forventes ved administrering før eller samtidig med andre substanser som påvirker den hematologiske profilen. Lymfocyttallet må bestemmes før behandlingsoppstart år 1 og 2, samt 2 og 6 måneder etter behandlingsoppstart i hvert behandlingsår. Hvis lymfocyttallet er <0,5 × 109 celler/liter, bør det overvåkes nøye inntil verdiøkning. Infeksjoner: Kladribin kan redusere kroppens immunforsvar og øke sannsynligheten for infeksjoner. Hiv-infeksjoner, aktiv tuberkulose og aktiv hepatitt må ekskluderes før behandling. Latente infeksjoner kan aktiveres, inkl. tuberkulose eller hepatitt. Screening for latente infeksjoner, særlig tuberkulose og hepatitt B og C må utføres før initiering av behandling i år 1 og 2. Oppstart skal utsettes til infeksjonen er tilstrekkelig behandlet. En behandlingsutsettelse skal også vurderes ved akutt infeksjon, til infeksjonen er helt under kontroll. Herpes zoster er sett. Spesiell oppmerksomhet anbefales hos pasienter uten tidligere eksponering for varicella zoster-virus. Vaksinering av antistoffnegative pasienter anbefales før behandlingsoppstart, og kladribinbehandlingen bør da utsettes i 4-6 uker for å la vaksinen få full effekt. Hvis lymfocyttallet faller <0,2 × 109 celler/liter, bør profylaktisk behandling mot herpes iht. standard praksis vurderes mens grad 4-lymfopenien pågår. Pasienter med lymfocyttall <0,5 × 109 celler/liter, skal overvåkes nøye for symptomer på infeksjoner, særlig herpes zoster, og ev. behandling med antiinfektiver initieres. Behandlingsavbrudd/-utsetting må vurderes til infeksjonen er ferdigbehandlet. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er ikke rapportert ved behandling av MS. Imidlertid bør en baseline magnetresonansavbildning (MRI) gjennomføres før behandling (vanligvis innen 3 måneder). Malignitet: Malignitet er sett og preparatet er kontraindisert ved aktiv malignitet. Ved tidligere malignitet bør en individuell nytte-/risikovurdering utføres før kladribinbehandling. Prevensjon: Før behandlingsoppstart både år 1 og 2, bør kvinner i fertil alder og menn som potensielt kan bli far, informeres om muligheten for alvorlig risiko for fosteret og behovet for sikker prevensjon. Graviditet skal utelukkes før behandling og sikker prevensjon må brukes under behandlingen, og i minst 6 måneder etter siste dose. Kvinner som bruker systemiske hormonelle prevensjonsmidler, må bruke en ekstra barrieremetode under behandling og i minst 4 uker etter siste dose i hvert behandlingsår. Kvinner som blir gravide skal avbryte behandlingen. Mannlige pasienter må ta forholdsregler for å unngå graviditet hos sin kvinnelige partner under behandling og i minst 6 måneder etter siste dose. Blodoverføringer: Hos pasienter som trenger blodoverføring, anbefales stråling av cellulære blodkomponenter før administrering, for å forhindre overføringsrelatert transplantat-mot-vert-sykdom. Konsultasjon med en hematolog anbefales. Bytte til og fra behandling med kladribin: Hos pasienter som tidligere er behandlet med immunmodulerende eller immunsuppressive legemidler skal virkningsmekanisme og effektvarigheten av det andre legemidlet vurderes før kladribinbehandling. Ev. potensiell additiv effekt på immunsystemet bør også vurderes ved bruk av slike legemidler etter kladribinbehandling. Ved bytte fra et annet MS-legemiddel skal en baseline MRI gjennomføres, se avsnittet Infeksjoner.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Kontraindisert under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter.
Amming: Utskillelse i morsmelk er ukjent. Amming er kontraindisert under behandling og i 1 uke etter siste dose.
Fertilitet: Ingen effekt på fertilitet eller reproduksjonsevne hos avkom av mus. Effekt på testikler er observert hos mus og aper. Påvirkning av human gametogenese kan forventes. Mannlige pasienter må ta forholdsregler for å unngå graviditet hos partner under kladribinbehandling og i minst 6 måneder etter siste dose.
Bivirkninger
De mest klinisk relevante bivirkningene er lymfopeni og herpes zoster. Forekomst av herpes zoster var høyere i løpet av perioden med lymfopeni av grad 3 eller 4 (<0,5 til 0,2 × 109 celler/liter eller <0,2 × 109 celler/liter) sammenlignet med tiden før lymfopeni av grad 3 eller 4.
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Svært vanlige | Lymfopeni |
| Vanlige | Redusert nøytrofiltall |
| Hud | |
| Vanlige | Alopesi, utslett |
| Infeksiøse | |
| Vanlige | Dermal herpes zoster, oral herpes |
| Svært sjeldne | Tuberkulose |
Lymfopeni: 20-25% av pasientene utviklet en forbigående lymfopeni av grad 3 eller 4 i klinisk studie over 2 år (monoterapi). Grad 4 ble sett hos <1%. Størst andel av grad 3 eller 4 ble sett 2 måneder etter 1. dose. Det er ventet at de fleste oppnår enten normale lymfocyttall eller lymfopeni av grad 1 innen 9 måneder. Se også Forsiktighetsregler og Dosering. Malignitet: Tilfeller av malignitet er sett i kliniske studier og ved langtidsoppfølging, se Forsiktighetsregler.
De mest klinisk relevante bivirkningene er lymfopeni og herpes zoster. Forekomst av herpes zoster var høyere i løpet av perioden med lymfopeni av grad 3 eller 4 (<0,5 til 0,2 × 109 celler/liter eller <0,2 × 109 celler/liter) sammenlignet med tiden før lymfopeni av grad 3 eller 4.
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Blod/lymfe | Lymfopeni |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Redusert nøytrofiltall |
| Hud | Alopesi, utslett |
| Infeksiøse | Dermal herpes zoster, oral herpes |
| Svært sjeldne | |
| Infeksiøse | Tuberkulose |
Lymfopeni: 20-25% av pasientene utviklet en forbigående lymfopeni av grad 3 eller 4 i klinisk studie over 2 år (monoterapi). Grad 4 ble sett hos <1%. Størst andel av grad 3 eller 4 ble sett 2 måneder etter 1. dose. Det er ventet at de fleste oppnår enten normale lymfocyttall eller lymfopeni av grad 1 innen 9 måneder. Se også Forsiktighetsregler og Dosering. Malignitet: Tilfeller av malignitet er sett i kliniske studier og ved langtidsoppfølging, se Forsiktighetsregler.
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Lymfopeni; doseavhengig.
Behandling: Grundig overvåkning anbefales, spesielt av hematologiske parametre, og passende støttetiltak bør vurderes. Seponering bør vurderes.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Kladribin er en nukleosidanalog av deoksyadenosin. En klorsubstitusjon i purinringen beskytter kladribin mot nedbrytning av adenosindeaminase og øker den intracellulære oppholdstiden for kladribins prekursor. Påfølgende fosforylering av kladribin til dets aktive trifosfatform, 2‑klordeoksyadenosin-trifosfat (Cd-ATP), oppnås særlig effektivt i lymfocytter, pga. deres høyt konstitutive nivåer av deoksycytidin kinase (DCK) og forholdsvis lave nivåer av 5'-nukleotidase (5'‑NTase). Et høyt DCK til 5'-NTase-forhold favoriserer opphoping av Cd-ATP, og gjør lymfocytter spesielt utsatt for celledød. DCK er det enzymet som begrenser hastigheten av omdannelsen av kladribins prekursor til den aktive trifosfatformen, og gir selektiv forringelse av delende og ikke-delende T- og B-celler. Den primære apoptoseinduserende virkningsmekanismen av Cd-ATP har direkte og indirekte virkninger på DNA-syntesen og mitokondriefunksjonen. I delende celler forstyrrer Cd-ATP DNA-syntesen via hemming av ribonukleotidreduktase og konkurrerer med deoksyadenosin-trifosfat for innlemmelse i DNA ved DNA-polymeraser. I hvilende celler forårsaker kladribin brudd i enkelttrådet DNA, rask konsumpsjon av nikotinamidadenin-dinukleotid, ATP-forringelse og celledød. Det er vist at kladribin kan forårsake direkte caspase-avhengig og -uavhengig apoptose via frisettingen av cytokrom c og apoptose-induserende faktor inn i cytosolen til ikke-delende celler. MS-patologi involverer en komplisert kjedereaksjon hvor forskjellige immuncelletyper, inkl. autoreaktive T- og B-celler, spiller en nøkkelrolle. Kladribins predominante effekt på B- og T-lymfocytter antas å avbryte rekken av immunhendelser sentralt for MS.
Absorpsjon: Raskt. Biotilgjengelighet ca. 40%.
Proteinbinding: 20%, uavhengig av plasmakonsentrasjonen.
Fordeling: Vd 480-490 liter.
Halveringstid: Ca. 1 dag.
Utskillelse: Primært uendret via nyrene, og via cellulær livssyklus og eliminasjon.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Mavenclad, TABLETTER:
| Styrke | Pakning Varenr. |
SPC1 | Refusjon2 Byttegruppe |
Pris (kr)3 | R.gr.4 |
|---|---|---|---|---|---|
| 10 mg | 1 stk. (blister) 396254 |
H-resept Byttegruppe |
26267,20 | C | |
| 4 stk. (blister) 195262 |
H-resept Byttegruppe |
104960,10 | C | ||
| 6 stk. (blister) 026884 |
H-resept Byttegruppe |
157422,00 | C |
Sist endret: 04.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
07.01.2020