Lorviqua

Pfizer


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E44 (Lorlatinib)



TABLETTER, filmdrasjerte 25 mg og 100 mg: Hver tablett inneh.: Lorlatinib 25 mg, resp. 100 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Monoterapi til behandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)‑positiv avansert ikke‑småcellet lungekreft (NSCLC) der sykdommen har progrediert etter alektinib eller ceritinib som første behandling med ALK-tyrosinkinasehemmer (TKI) eller krizotinib og minst 1 annen ALK-TKI.

Dosering

Behandling bør startes opp og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling.
Voksne: Anbefalt dose er 100 mg 1 gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten har klinisk nytte, uten at uakseptabel toksisitet oppstår.
Dosejustering: Doseringsopphold eller dosereduksjon kan være påkrevd basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. 1. dosereduksjon: 75 mg 1 gang daglig. 2. dosereduksjon: 50 mg 1 gang daglig. Skal seponeres permanent dersom dosen 50 mg 1 gang daglig ikke tolereres. Retningslinjer for dosejustering ved toksisiteter og ved utvikling av AV-blokk:

Bivirkning

 

Dosering av lorlatinib

Hyperkolesterolemi eller hypertriglyseridemi

Mild eller moderat hyperkolesterolemi (kolesterol >ULN-<400 mg/dl eller >ULN-<10,34 mmol/liter)
eller
Mild eller moderat hypertriglyseridemi (triglyserider >150-<500 mg/dl eller >1,71-<5,7 mmol/liter)

 

Start med eller modifiser lipidsenkende behandling, fortsett med samme dose lorlatinib.

 

 

 

Alvorlig hyperkolesterolemi (kolesterol >401-<500 mg/dl eller >10,35-<12,92 mmol/liter)
eller
Alvorlig hypertriglyseridemi (triglyserider >501-<1000 mg/dl eller >5,71-<11,4 mmol/liter)

 

Start med, øk dosen med eller bytt til annen lipidsenkende. Fortsett uavbrutt med samme dose lorlatinib.

 

 

 

Livstruende hyperkolesterolemi (kolesterol >500 mg/dl eller >12,92 mmol/liter)
eller
Livstruende hypertriglyseridemi (triglyserider >1000 mg/dl eller >11,4 mmol/liter)

 

Start med, øk dosen med eller bytt til annen lipidsenkende. Utsett lorlatinibbehandling inntil forbedring av hyperkolesterolemi og/eller hypertriglyseridemi til moderat eller mild alvorlighetsgrad. Start opp igjen med samme dose lorlatinib, samtidig med maks. dose lipidsenkende. Reduser lorlatinib med 1 dosenivå dersom alvorlig hyperkolesterolemi og/eller hypertriglyseridemi residiverer til tross for maks. dose lipidsenkende.

 

 

 

Påvirkning på CNS (endringer i kognisjon, humør eller tale)

Grad 2: Moderat
eller
Grad 3: Alvorlig

 

Utsett behandlingen til toksisiteten er ≤grad 1. Fortsett deretter med 1 redusert dosenivå.

 

 

 

Grad 4: Livstruende/indikerer umiddelbare tiltak

 

Permanent seponering.

 

 

 

Økning i lipase/amylase

Grad 3: Alvorlig
eller
Grad 4: Livstruende/indikerer umiddelbare tiltak

 

Utsett behandlingen til lipase eller amalyse er tilbake til baseline. Fortsett deretter med 1 redusert dosenivå.

 

 

 

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt

Grad 1: Mild
eller
Grad 2: Moderat

 

Utsett behandlingen til symptomene er tilbake til baseline, og vurder oppstart med kortikosteroider. Fortsett med 1 redusert dosenivå. Seponeres permanent dersom ILD/pneumonitt residiverer eller ikke forbedres etter 6 uker med opphold av lorlatinib og steroidbehandling.

 

 

 

Grad 3: Alvorlig
eller
Grad 4: Livstruende/indikerer umiddelbare tiltak

 

Permanent seponering.

 

 

 

Forlengelse av PR-intervall/AV-blokk

AV-blokk grad 1: Asymptomatisk

 

Fortsett med samme dose uten avbrudd. Vær oppmerksom på effekter av legemidler som brukes samtidig, og vurder og korriger ev. elektrolyttforstyrrelser som kan forlenge PR-intervallet. Følg nøye med på EKG/symptomer som potensielt kan relateres til AV-blokk.

 

 

 

AV-blokk grad 1: Symptomatisk

 

Utsett behandling. Vær oppmerksom på effekter av legemidler som brukes samtidig, og vurder og korriger ev. elektrolyttforstyrrelser som kan forlenge PR-intervallet. Følg nøye med på EKG/symptomer som potensielt kan relateres til AV-blokk. Fortsett deretter med 1 redusert dosenivå dersom symptomene bedres.

 

 

 

AV-blokk grad 2: Asymptomatisk

 

Utsett behandling. Vær oppmerksom på effekter av legemidler som brukes samtidig, og vurder og korriger ev. elektrolyttforstyrrelser som kan forlenge PR-intervallet. Følg nøye med på EKG/symptomer som potensielt kan relateres til AV-blokk. Dersom påfølgende EKG ikke viser AV-blokk grad 2, kan behandlingen fortsettes med 1 redusert dosenivå.

 

 

 

AV-blokk grad 2: Symptomatisk

 

Utsett behandling. Vær oppmerksom på effekter av legemidler som brukes samtidig, og vurder og korriger ev. elektrolyttforstyrrelser som kan forlenge PR-intervallet. Henvis til hjerteobservasjon og overvåkning. Vurder pacemaker dersom symptomatisk AV-blokk vedvarer. Dersom symptomene og AV-blokk grad 2 bedres, eller dersom pasienten går tilbake til asymptomatisk AV-blokk grad 1, skal behandlingen fortsette med 1 redusert dosenivå.

 

 

 

Fullstendig AV-blokk

 

Utsett behandling. Vær oppmerksom på effekter av legemidler som brukes samtidig, og vurder og korrigerer ev. elektrolyttforstyrrelser som kan forlenge PR-intervallet. Henvis til hjerteobservasjon og overvåkning. Pacemaker kan være indisert ved alvorlige symptomer knyttet til AV-blokk. Dersom AV-blokken ikke bedres kan innsetting av en permanent pacemaker vurderes. Dersom pacemaker settes inn skal behandlingen fortsettes ved full dose. Dersom pacemaker ikke innsettes skal behandling fortsettes med 1 redusert dosenivå først når symptomene bedres og PR-intervallet er <200 msek.

 

 

 

Andre bivirkninger

 

 

Grad 1: Milde
eller
Grad 2: Moderate

 

Vurder å avstå fra dosejustering, ev. reduser med 1 dosenivå etter klinisk indikasjon.

 

 

 

Grad 3 eller høyere: Alvorlige

 

Utsett behandling til symptomene bedres og tilsvarer ≤grad 2, eller baseline. Fortsett deretter med 1 redusert dosenivå.

Glemt dose: Skal tas så snart som mulig. Dersom det er <4 timer til neste dose, skal glemt dose ikke tas. Det skal ikke tas 2 doser samtidig for å erstatte glemt dose.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejusteringer ved lett nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, pga. manglende data. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR ≥30 ml/minutt). Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt), pga. begrensede data. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen data. Eldre ≥65 år: Begrensede data. Ingen doseanbefalinger kan gis.
Administrering: Tas til omtrent samme tid hver dag, med eller uten mat (grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås). Skal svelges hele. Skal ikke tygges, knuses, deles eller oppløses. Skal ikke tas dersom tabletten er ødelagt, sprukket eller på andre måter ikke er intakt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-/CYP3A5-induktorer.

Forsiktighetsregler

Hyperlipidemi: Behandling er assosiert med økning i serumkolesterol og triglyserider. Mediantid for forekomst av alvorlig økning i serumkolesterol og triglyserider er hhv. 201 dager og 127 dager. Serumkolesterol og triglyserider skal overvåkes før oppstart, samt 2, 4 og 8 uker etter oppstart og deretter regelmessig. Start behandling med eller øk dosen av lipidsenkende legemidler hvis indisert. Effekter på CNS: Påvirkning på CNS er sett, inkl. endringer i kognitiv funksjon, humør eller tale. Justering/seponering av dosen kan være nødvendig. AV-blokk: Forlenget PR-intervall og AV-blokk er rapportert. EKG tas før oppstart og deretter månedlig, spesielt ved predisponering for klinisk signifikante hjertehendelser. Dosejustering kan være nødvendig. Reduksjon i venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF): Rapportert hos pasienter som hadde baselineverdier og minst 1 oppfølgingsvurdering av LVEF. Årsakssammenheng er ikke fastslått. Hjerteovervåkning, inkl. LVEF-vurdering ved baseline og under behandling, bør vurderes ved sykdommer som kan påvirke LVEF og ved risiko for hjertesykdom. Hjerteovervåkning, inkl. LVEF-vurdering, bør vurderes ved utvikling av relevante tegn/symptomer på hjertesykdom. Økning i lipase og amylase: Har forekommet. Mediantid for forekomst av økning i lipase og amylase i serum er hhv. 70 dager og 41 dager. Risiko for pankreatitt skal vurderes pga. medfølgende hypertriglyseridemi og/eller en potensiell indre mekanisme. Pasienten bør overvåkes for forhøyet lipase og amylase før oppstart og deretter regelmessig. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlige eller livstruende lungebivirkninger har forekommet. Skal evalueres omgående for ILD/pneumonitt ved forverring av respirasjonssymptomer som indikerer ILD/pneumonitt (f.eks. dyspné, hoste og feber). Behandlingen bør avbrytes midlertidig og/eller seponeres permanent avhengig av alvorlighetsgrad. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Moderat påvirkning. Forsiktighet må utvises, da CNS-påvirkning kan forekomme.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

In vitro-data indikerer metabolisme primært via CYP3A4 og UGT1A4, og i mindre grad via CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 og UGT1A3. CYP3A4-/CYP3A5-induktorer: Samtidig bruk av sterk CYP3A4/CYP3A5-induktor kan redusere plasmakonsentrasjonen av lorlatinib og er kontraindisert. Samtidig bruk med moderate CYP3A4-/CYP3A5-induktorer skal unngås om mulig. CYP3A4-/CYP3A5-hemmere: Samtidig bruk med sterke CYP3A4-/CYP3A5-hemmere kan øke plasmakonsentrasjonen av lorlatinib. Grapefrukt kan øke plasmakonsentrasjonen og skal unngås. Dersom en sterk CYP3A4-/CYP3A5-hemmer må gis samtidig anbefales dosereduksjon av lorlatinib. CYP3A4-/CYP3A5-substrater: In vitro-studier indikerer at lorlatinib er både en tidsavhengig hemmer og en induktor av CYP3A4-/CYP3A5, og at det aktiverer human pregnan X-reseptoren (PXR), med induksjon som nettoeffekt in vivo. Samtidig bruk av lorlatinib med CYP3A4-/CYP3A5-substrater med lav terapeutisk indeks bør derfor unngås. In vitro-studier av annen hemming og induksjon av CYP: Lorlatinib kan hemme CYP2C9. In vitro-studier indikerer induksjon av CYP2B6 og aktivering av human konstitutiv androstan-reseptor (CAR). Samtidig bruk av CYP2B6-substrater (f.eks. bupropion, efavirenz) kan gi redusert plasmakonsentrasjon av CYP2B6-substratet. In vitro har lorlatinib et lavt potensial for å forårsake legemiddelinteraksjoner ved induksjon av CYP1A2. In vitro-studier av UGT-hemming: In vitro-studier indikerer at lorlatinib kan ha potensial for å hemme UGT1A1. In vitro-studier med legemiddeltransportører: In vitro-studier indikerer at lorlatinib kan ha potensial til å hemme P-gp (systemisk og i mage-tarmkanalen), BCRP (i mage-tarmkanalen), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 og OAT3 ved klinisk relevante konsentrasjoner.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Dyrestudier har vist embryoføtal toksisitet. Ingen data på bruk hos gravide. Kan forårsake fosterskader. Ikke anbefalt under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Kvinner skal rådes til å unngå å bli gravide under behandling. En svært sikker ikke-hormonell prevensjonsmetode er påkrevd for kvinnelige pasienter, siden lorlatinib kan gjøre hormonelle prevensjonsmidler ineffektive. Dersom hormonell prevensjonsmetode ikke kan unngås må det i tillegg brukes kondom. Sikker prevensjon må brukes i ≥35 dager etter avsluttet behandling. Under behandling og i ≥14 uker etter siste dose skal mannlige pasienter med fertile kvinnelige partnere bruke sikker prevensjon, inkl. kondom. Mannlige pasienter med gravide partnere skal bruke kondom.
Amming: Ukjent om lorlatinib og dets metabolitter utskilles i human morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Skal ikke brukes under amming. Amming skal opphøre under behandling og i 7 dager etter siste dose.
Fertilitet: Mannlig fertilitet kan reduseres under behandling. Ukjent om kvinnelig fertilitet påvirkes. Menn bør rådes om effektive fertilitetsbevarende tiltak før behandling.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, forstoppelse, kvalme
Generelle
Svært vanligeFatigue, ødem
Hud
Svært vanligeUtslett
Luftveier
VanligePneumonitt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, myalgi
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, kognitive effekter, perifer nevropati
VanligeEffekt på taleevnen
Psykiske
Svært vanligeStemningseffekter
VanligeHallusinasjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi
Undersøkelser
Svært vanligeØkt amylase, økt lipase, økt vekt
Mindre vanligeForlenget PR-intervall i EKG
Øye
Svært vanligeSynsforstyrrelse
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleDiaré, forstoppelse, kvalme
GenerelleFatigue, ødem
HudUtslett
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi
NevrologiskeHodepine, kognitive effekter, perifer nevropati
PsykiskeStemningseffekter
Stoffskifte/ernæringHyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi
UndersøkelserØkt amylase, økt lipase, økt vekt
ØyeSynsforstyrrelse
Vanlige
LuftveierPneumonitt
NevrologiskeEffekt på taleevnen
PsykiskeHallusinasjon
Mindre vanlige
UndersøkelserForlenget PR-intervall i EKG

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Behandling: Generell støttebehandling. EKG-overvåkning anbefales pga. doseavhengig påvirkning på PR-intervall.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Selektiv, adenosintrifosfat (ATP)-kompetitiv hemmer av ALK- og c-ros-onkogen 1 (ROS1) tyrosinkinase.
Absorpsjon: Tmax 1,2 timer etter enkeltdose 100 mg, og 2 timer ved flere doser à100 mg 1 gang daglig. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet er 80,8%. Inntak sammen med et fettrikt og kaloririkt måltid ga 5% høyere opptak sammenlignet med fastende forhold. Se SPC for ytterligere informasjon.
Proteinbinding: 66%.
Halveringstid: 23,6 timer etter enkeltdose 100 mg.
Metabolisme: Primært ved oksidering og glukuronidering via CYP3A4 og UGT1A4, med mindre bidrag fra CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 og UGT1A3.
Utskillelse: Primært via urin (47,7%) og feces (40,9%). Uendret lorlatinib var hovedbestanddelen i humant plasma og avføring, hhv. 44% og 9,1% av total gjenfinning. <1% av uendret lorlatinib ble påvist i urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Lorviqua, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
25 mg120 stk. (blister)
589336
H-resept
-
93536,20C
100 mg30 stk. (blister)
169944
H-resept
-
70161,30C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 02.07.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

06.05.2019