Diuretikum, vasopressinantagonist.

C03X A01 (Tolvaptan)



TABLETTER 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg og 90 mg + 30 mg: Hver tablett inneh.: Tolvaptan 15 mg, resp. 30 mg, 45 mg, 60 mg og 90 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: Indigokarmin aluminiumslakk (E 132).


Indikasjoner

For å bremse utvikling av cyster og nyreinsuffisiens hos voksne med autosomal dominant polycystisk nyresykdom (ADPKD). Behandling initieres ved kronisk nyresykdom (CKD) stadium 1-4 hos pasienter med tegn på raskt progredierende sykdom.

Dosering

Behandlingen skal initieres og overvåkes under tilsyn av lege med erfaring i behandling av ADPKD og en fullstendig forståelse av risiko ved tolvaptanbehandling, inkl. levertoksisitet og krav til overvåkning.
Voksne: Skal administreres 2 ganger daglig som delt dose på 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg eller 90 mg + 30 mg. Total døgndose blir hhv. 60 mg, 90 mg eller 120 mg. Dosetitrering: Initiell dose er 60 mg daglig (45 mg + 15 mg). Initiell dose skal titreres opp til 90 mg daglig (60 mg + 30 mg), og deretter til 120 mg daglig (90 mg + 30 mg), hvis dosen tolereres, med minst ukentlige intervaller mellom titreringene. Dosetitreringen må utføres forsiktig for å unngå redusert toleranse grunnet for rask opptitrering. Dosen kan titreres ned til lavere doser, basert på tolerabilitet. Pasienten skal holdes på høyeste tolererbare dose. Hensikten med dosetitreringen er å blokkere vasopressins binding til nyrenes V2-reseptorer så fullstendig som mulig, samtidig som akseptabel væskebalanse opprettholdes. Måling av urinosmolalitet anbefales for å overvåke nivået av vasopressin-hemming. Periodisk kontroll av plasmaosmolalitet eller serumnatrium (for å beregne plasmaosmolaritet) og/eller kroppsvekt bør vurderes for å overvåke risiko for dehydrering sekundært i forhold til de vanndrivende effektene av tolvaptan, i tilfelle pasienten har utilstrekkelig vanninntak. Sikkerhet og effekt i CKD-stadium 5 er ikke studert, og behandlingen skal derfor seponeres hvis nyresvikten når CKD-stadium 5.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon må fordel/risiko ved behandling vurderes nøye. Pasienten må behandles forsiktig og leverenzymer må overvåkes regelmessig. Kontraindisert ved forhøyede leverenzymer og/eller tegn eller symptomer på leverskade før behandlingsoppstart som oppfyller kravene til permanent seponering av tolvaptan. Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B). Nedsatt nyrefunksjon: Kontraindisert ved anuri. Dosejustering kreves ikke ved nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med GFR <10 ml/minutt eller i dialyse er ikke studert. Risiko for leverskade hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. eGFR <20) kan være økt; disse pasientene bør overvåkes nøye mht. levertoksisitet. Begrensede data for pasienter i tidlig CKD-stadium 4. Ingen data for pasienter med sent CKD-stadium 4 (eGFR <25 ml/minutt/1,73 m2) og stadium 5. Tolvaptan bør seponeres hvis nyreinsuffisiensen når CKD-stadium 5, se SPC for ytterligere informasjon. Barn og ungdom: Sikkerhet og effekt er ikke dokumentert. Bruk anbefales ikke. Eldre: Høyere alder har ingen effekt på plasmakonsentrasjonen av tolvaptan. Begrensede data om sikkerhet og effekt hos ADPKD-pasienter >55 år. Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere: Tolvaptandosen må reduseres som følger:

Daglig delt tolvaptandose

Redusert dose (1 gang om dagen)

90 mg + 30 mg

30 mg (ytterligere reduksjon til 15 mg hvis 30 mg ikke tolereres godt)

60 mg + 30 mg

30 mg (ytterligere reduksjon til 15 mg hvis 30 mg ikke tolereres godt)

45 mg + 15 mg

15 mg

Samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere: Tolvaptandosen må reduseres som følger:

Daglig delt tolvaptandose

Redusert delt dose

90 mg + 30 mg

45 mg + 15 mg

60 mg + 30 mg

30 mg + 15 mg

45 mg + 15 mg

15 mg + 15 mg

Ytterligere reduksjoner må vurderes hvis pasienten ikke tolererer de reduserte tolvaptandosene.
Administrering: Behandlingen skal avbrytes hvis evnen til å drikke eller tilgangen til vann er begrenset. Skal ikke tas med grapefruktjuice. Pasienten skal informeres om å drikke tilstrekkelige mengder vann eller andre vannholdige væsker, se Forsiktighetsregler. Morgendosen skal tas ved oppvåkning og minst 30 minutter før frokost. Den andre daglige dosen tas 8 timer senere og kan tas med eller uten mat. Skal svelges med et glass vann. Skal ikke tygges.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene, benzazepin eller benzazepinderivater. Forhøyede leverenzymer og/eller tegn eller symptomer på leverskade før behandlingsoppstart som oppfyller kravene til permanent seponering, se Forsiktighetsregler. Anuri. Volumtap. Hypernatremi. Pasienter som ikke oppfatter eller reagerer på tørste. Graviditet. Amming.

Forsiktighetsregler

Idiosynkratisk levertoksisitet: Tolvaptan er forbundet med idiosynkratisk forhøyet ALAT og ASAT, med sjeldne tilfeller av samtidig forhøyet totalbilirubin, for ytterligere informasjon, se SPC. Selv om disse forhøyede verdiene er reversible ved umiddelbar seponering, representerer de en risiko for betydelig leverskade, potensielt uopprettelig og livstruende. Ved bruk til behandling av ADPKD er det rapportert akutt leversvikt der levertransplantasjon var påkrevd. Forskrivende lege skal følge sikkerhetstiltakene beskrevet nedenfor. For å redusere risiko for signifikant og/eller uopprettelig leverskade, kreves blodprøver for ASAT/ALAT og bilirubin før behandlingsoppstart, hver måned i 18 måneder, og deretter ved regelmessige intervaller på 3 måneder. Samtidig overvåkning av symptomer på leverskade anbefales. Tolvaptan er kontraindisert til pasienter som før behandlingsoppstart har unormale verdier av ALAT, ASAT eller bilirubin som oppfyller kriteriene for permanent seponering, se tabell nedenfor. Ved unormale baseline-nivåer under grensene for permanent seponering, kan behandling kun initieres hvis potensiell fordel oppveier potensiell risiko. Leverfunksjonstesting må fortsette med økt hyppighet. Det anbefales å rådføre seg med hepatolog. I løpet av de første 18 månedene av behandlingen, kan tolvaptan kun gis dersom legen har forsikret seg om at leverfunksjonen tilsier fortsatt behandling. Ved første symptom eller tegn på leverskade, eller ved unormale, klinisk signifikante økninger i ALAT/ASAT, skal administreringen straks avbrytes og gjentatte prøver av ALAT, ASAT, bilirubin og alkalisk fosfatase (AP) tas så snart som mulig (ideelt innen 48-72 timer). Prøver må gjentas med økt hyppighet inntil ev. symptomer og/eller unormale laboratoriefunn er stabilisert/normalisert. Behandlingen kan deretter gjenopptas. Gjeldende klinisk praksis tyder på at behandlingen skal avbrytes dersom vedvarende eller økte nivåer av transaminaser bekreftes. Behandlingen skal seponeres permanent dersom signifikante økninger og/eller kliniske symptomer på leverskade vedvarer.

Anbefalte retningslinjer for permanent seponering:

 

ALAT eller ASAT >8 × ULN

 

ALAT eller ASAT >5 × ULN i >2 uker

 

ALAT eller ASAT >3 × ULN (og bilirubin >2 × ULN eller INR >1,5)

 

ALAT eller ASAT >3 × ULN med vedvarende symptomer på leverskade nevnt ovenfor

 

Dersom nivåene av ALAT og ASAT fortsetter å være <3 ×ULN, kan behandlingen gjenopptas med forsiktighet og med hyppig monitorering, med de samme eller lavere doser. Nivåene av transaminase synes å stabiliseres under vedvarende terapi hos noen pasienter. Tilgang til vann: Tolvaptan kan gi bivirkninger knyttet til vanntap. Pasienten skal derfor ha tilgang til vann (eller annen vannholdig væske), og kunne drikke tilstrekkelige mengder av disse væskene. Pasienten skal informeres om å drikke vann eller annen vannholdig væske ved første tegn på tørste, for å unngå for sterk tørste eller dehydrering. Pasienten bør også drikke 1-2 glass væske før leggetid, og bør fylle på med væske gjennom natten for hver episode med nokturi. Dehydrering: Volumstatus skal overvåkes, da behandlingen kan gi sterk dehydrering, som utgjør risiko for nedsatt nyrefunksjon. Nøyaktig overvåkning av kroppsvekt anbefales. Gradvis reduksjon i kroppsvekt kan være et tidlig tegn på progredierende dehydrering. Ved dehydrering skal hensiktsmessige tiltak iverksettes, slik som seponering eller redusert tolvaptandose og økt væskeinntak. Spesiell forsiktighet skal utvises ved sykdom som svekker muligheten til adekvat væskeinntak eller ved økt risiko for vanntap, f.eks. ved oppkast eller diaré. Urinveisobstruksjon: Urinutskillelsen må sikres. Pasienter med delvis urinveisobstruksjon, f.eks. ved prostatahypertrofi eller nedsatt miksjon, har økt risiko for å utvikle akutt retensjon. Væske- og elektrolyttbalanse: Væske- og elektrolyttstatus skal overvåkes hos alle. Tolvaptan fremkaller stor akvarese og kan føre til dehydrering og økning i serumnatrium, og er derfor kontraindisert hos hypernatremiske pasienter. Serumkreatinin, elektrolytter og symptomer på elektrolyttubalanse skal derfor evalueres før og etter behandling, for å monitorere dehydrering. Under langvarig behandling må elektrolytter måles minst hver 3. måned. Unormale serumnatriumverdier: Unormale natriumverdier (hyponatremi eller hypernatremi) før behandlingsoppstart skal korrigeres før oppstart. Anafylakse: Sjeldne tilfeller av anafylakse etter 1. dose (inkl. anafylaktisk sjokk og generalisert utslett) er rapportert. Pasienten må monitoreres nøye under behandling. Pasienter med hypersensitivitet overfor benzazepin eller benzazepinderivater (f.eks. benazepril, conivaptan, fenoldopammesylat eller mirtazapin) kan være utsatte for hypersensitivitetsreaksjon overfor tolvaptan. Ved anafylaktisk reaksjon eller andre alvorlige allergiske reaksjoner, skal administreringen avbrytes straks, og hensiktsmessig terapi initieres. Overfølsomhet er en kontraindikasjon, og behandlingen skal aldri startes på nytt etter anafylaktisk reaksjon eller andre alvorlige allergiske reaksjoner. Diabetes mellitus: Diabetespasienter med forhøyet glukosekonsentrasjon (f.eks. >300 mg/dl) kan ha pseudohyponatremi. Denne tilstanden må utelukkes før og under behandling med tolvaptan. Tolvaptan kan gi hyperglykemi; brukes derfor med forsiktighet ved diabetes, spesielt ved dårlig kontrollert diabetes type 2. Økninger i urinsyre: Tolvaptan gir redusert urinsyreutskillelse gjennom nyrene, for ytterligere informasjon, se SPC. Urinsyrekonsentrasjon skal evalueres før behandlingsoppstart, og under behandlingen basert på symptomer. Effekt av tolvaptan på glomerulær filtreringshastighet (GFR): Reversibel reduksjon i GFR er sett i ADPKD-studier ved initiering av tolvaptanbehandling. Kronisk nyresykdom: Sikkerhet og effekt i sent CKD-stadium 4 (eGFR <25 ml/minutt/1,73 m2) og stadium 5 er ikke studert. Behandlingen bør seponeres hvis nyreinsuffisiensen når CKD-stadium 5. Laktose: Inneholder laktose og skal ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men man må ta høyde for at man kan oppleve svimmelhet, asteni eller utmattelse (fatigue) fra tid til annen.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Virkning av andre legemidler på tolvaptans farmakokinetikk: CYP3A-hemmere: Samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A-hemmere øker eksponeringen av tolvaptan. Samtidig bruk av ketokonazol gir 440% økning i AUC og 248% økning i Cmax for tolvaptan. Samtidig bruk av flukonazol, en moderat CYP3A-hemmer, gir 200% økning i AUC og 80% økning i Cmax for tolvaptan. Samtidig administrering av grapefruktjuice (moderat til sterk CYP3A-hemmer) gir en fordobling av Cmax av tolvaptan. Dosereduksjon av tolvaptan anbefales ved samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A-hemmere, se Dosering. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av moderate eller sterke CYP3A-hemmere, spesielt hvis hemmerne tas oftere enn 1 gang daglig. CYP3A-induktorer: Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer vil redusere eksponering og effekt av tolvaptan. Samtidig bruk av rifampicin reduserer Cmax og AUC for tolvaptan med ca. 85%. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer skal unngås. Legemidler som øker konsentrasjonen av serumnatrium: Ingen erfaring med samtidig bruk av hyperton natriumkloridoppløsning, orale natriumpreparater eller legemidler som øker konsentrasjonen av serumnatrium. Legemidler med høyt innhold av natrium, som smertestillende brusetabletter, og visse natriumholdige preparater mot dyspepsi, kan også øke konsentrasjonen av serumnatrium. Samtidig bruk av legemidler som øker konsentrasjonen av serumnatrium, kan gi høyere risiko for hypernatremi, og anbefales derfor ikke. Diuretika: Samtidig bruk er ikke undersøkt i omfattende grad. Det synes ikke å være en synergistisk eller additiv effekt ved samtidig bruk av loop- eller tiaziddiuretika, men denne typen legemidler kan føre til alvorlig dehydrering, som gir risiko for redusert nyrefunksjon. Ved dehydrering eller redusert nyrefunksjon skal tiltak iverksettes, slik som seponering av tolvaptan og/eller diuretika, eller dosereduksjon, samt økt væskeinntak. Andre potensielle årsaker til nedsatt nyrefunksjon eller dehydrering skal evalueres og håndteres. Effekt av tolvaptan på andre legemidlers farmakokinetikk: CYP3A-substrater: Tolvaptan (CYP3A-substrat) har ingen effekt på plasmakonsentrasjonene av enkelte andre CYP3A-substrater hos friske personer. Tolvaptan øker plasmanivået av lovastatin 1,3-1,5 ganger. Økningen har ingen klinisk relevans, men indikerer at tolvaptan potensielt kan øke eksponeringen av CYP3A4-substrater. Transportersubstrater: In vitro-studier indikerer at tolvaptan er substrat og konkurrerende hemmer av P-gp. In vitro-studier indikerer at tolvaptan eller tolvaptanmetabolitt potensielt kan hemme OATP1B1, OATP1B3, OAT3, BCRP og OCT1-transportere. Cmax av digoksin ved steady state øker 1,3 ganger, og AUCτ øker 1,2 ganger ved samtidig bruk av tolvaptan 60 mg 1 gang daglig. Samtidig bruk av digoksin eller andre P-gp-substrater med smalt terapeutisk vindu, skal derfor skje med forsiktighet og pasienten evalueres for utilsiktet økt effekt av disse preparatene. Det er ikke observert forskjell i bivirkningsprofilen ved samtidig bruk av statiner. Hvis OATP1B1- og OATP1B3-substrater (f.eks. statiner som rosuvastatin og pitavastatin), OAT3-substrater (f.eks. metotreksat, ciprofloksacin), BCRP-substrater (f.eks. sulfasalazin) eller OCT1-substrater (f.eks. metformin) administreres samtidig med tolvaptan, skal pasienten behandles med forsiktighet og evalueres for uforholdsmessige store effekter av disse legemidlene. Diuretika eller ikke-vanndrivende antihypertensiver: Risiko for ortostatisk/postural hypotensjon pga. farmakodynamisk interaksjon med tolvaptan kan ikke utelukkes. Vasopressinanaloger: I tillegg til den akvaretiske effekten på nyrene, kan tolvaptan blokkere vaskulære vasopressin V2-reseptorer som er involvert i utskillelse av koagulasjonsfaktorer (f.eks. von Willebrand-faktor) fra endotelceller. Effekten av vasopressinanaloger som desmopressin kan derfor reduseres hos pasienter som bruker slike analoger for å forhindre eller kontrollere blødning, og samtidig bruk er ikke anbefalt. Røyking og alkohol: Sikkerhet og effekt kan ikke fastslås pga. begrensede data.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen/begrensede humane data. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Ikke anbefalt hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kontraindisert ved graviditet.
Amming: Det er ukjent om tolvaptan/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Studier på rotter har vist utskillelse av tolvaptan i melk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Kontraindisert ved amming.
Fertilitet: Dyrestudier viser effekt på fertilitet. Potensiell human risiko er ukjent.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, munntørrhet
VanligeAbdominal distensjon, dyspepsi, forstoppelse, gastroøsofageal reflukssykdom, magesmerte
Generelle
Svært vanligeFatigue, tørste
VanligeAsteni
Hjerte
VanligePalpitasjoner
Hud
VanligeKløe, utslett
Immunsystemet
Ukjent frekvensAnafylaktisk sjokk, generalisert utslett
Lever/galle
VanligeUnormal leverfunksjon
Ukjent frekvensAkutt leversvikt1
Luftveier
VanligeDyspné
Muskel-skjelettsystemet
VanligeMuskelkramper
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, svimmelhet
Nyre/urinveier
Svært vanligeNokturi, pollakisuri, polyuri
Psykiske
VanligeInsomni
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligePolydipsi
VanligeDehydrering, hyperglykemi, hypernatremi, hyperurikemi, redusert appetitt, urinsyregikt
Undersøkelser
VanligeRedusert vekt, økt ALAT, økt ASAT
Mindre vanligeØkt bilirubin
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, munntørrhet
GenerelleFatigue, tørste
NevrologiskeHodepine, svimmelhet
Nyre/urinveierNokturi, pollakisuri, polyuri
Stoffskifte/ernæringPolydipsi
Vanlige
GastrointestinaleAbdominal distensjon, dyspepsi, forstoppelse, gastroøsofageal reflukssykdom, magesmerte
GenerelleAsteni
HjertePalpitasjoner
HudKløe, utslett
Lever/galleUnormal leverfunksjon
LuftveierDyspné
Muskel-skjelettsystemetMuskelkramper
PsykiskeInsomni
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hyperglykemi, hypernatremi, hyperurikemi, redusert appetitt, urinsyregikt
UndersøkelserRedusert vekt, økt ALAT, økt ASAT
Mindre vanlige
UndersøkelserØkt bilirubin
Ukjent frekvens
ImmunsystemetAnafylaktisk sjokk, generalisert utslett
Lever/galleAkutt leversvikt1

1Hos pasienter med ADPKD. Levertransplantasjon var nødvendig.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Enkeltdoser på opptil 480 mg og flere doser opptil 300 mg 1 gang daglig i 5 dager har vært godt tolerert i studier med friske.
Symptomer: Forventes å ligne på de ved for høy farmakologisk effekt: Stigning i serumnatriumkonsentrasjon, polyuri, tørste og dehydrering/hypovolemi. Ingen dødsfall er observert hos rotter eller hunder etter orale enkeltdoser på 2 g/kg (maks. dose). 1 enkelt oral dose med 2 g/kg er dødelig hos mus, og symptomer på toksisitet hos mus inkluderer redusert bevegelsesmessig funksjon, ustødig gange, tremor og hypotermi.
Behandling: Evaluering av vitale tegn, elektrolyttkonsentrasjoner, EKG og væskestatus. Tilstrekkelig erstatning av vann og/eller elektrolytter skal fortsette til akvaresen avtar. Dialyse vil kanskje ikke være effektivt pga. høy plasmaproteinbinding (>98%).

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Vasopressinantagonist, som spesifikt blokkerer bindingen av argininvasopressin (AVP) til V2-reseptorene i distale deler av nefronet. Tolvaptans affinitet til V2-reseptoren er 1,8 × høyere enn naturlig AVP.
Absorpsjon: Tmax: Ca. 2 timer. Absolutt biotilgjengelighet ca. 56%. Administrering sammen med et fettrikt måltid gir opptil en dobling av Cmax, uten endring i AUC. Klinisk relevans er ukjent, men morgendosen bør tas fastende for å minimere unødvendig risiko.
Proteinbinding: 98%, reversibelt.
Halveringstid: Terminal t1/2: Ca. 8 timer. Steady state oppnås etter 1. dose.
Metabolisme: Omfattende i lever, nesten utelukkende av CYP3A.
Utskillelse: 40% i urin (<1% uendret) og 59% i feces (32% uendret).

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.

Andre opplysninger

Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Jinarc, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
45 mg + 15 mg28 stk. à 45 mg + 28 stk. à 15 mg (blister)
430673
H-resept
-
18084,80C
60 mg + 30 mg28 stk. à 60 mg + 28 stk. à 30 mg (blister)
539712
H-resept
-
18084,80C
90 mg + 30 mg28 stk. à 90 mg + 28 stk. à 30 mg (blister)
546299
H-resept
-
18084,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 27.04.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

04/2020