TABLETTER, filmdrasjerte 25 mg og 50 mg: Hver tablett inneh.: Azatioprin 25 mg, resp. 50 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: 25 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Som immunsuppressiv antimetabolitt, alene eller, mer vanlig, i kombinasjon med andre legemidler (vanligvis kortikosteroider) og prosedyrer som påvirker immunresponsen. Effekt kan omfatte en steroidsparende effekt, som reduserer toksisitet forbundet med høy dosering og langtidsbruk av kortikosteroider. I kombinasjon med kortikosteroider og/eller andre immunsuppressive legemidler og prosedyrer for å øke overlevelsen til organtransplantater, som nyretransplantater, hjertetransplantater og levertransplantater, samt redusere kortikosteroidbehovet. Behandling av moderat til alvorlige inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) ved behov for kortikosteroidbehandling, hos pasienter som ikke tåler kortikosteroidbehandling og ved sykdom som er refraktær overfor annen standard førstelinjebehandling. Azatioprin alene eller, mer vanlig, i kombinasjon med kortikosteroider og/eller andre legemidler og prosedyrer, har blitt brukt med godt resultat (som kan omfatte reduksjon av dosering eller seponering av kortikosteroider) hos en andel av pasienter med alvorlig revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, dermatomyositt og polymyositt, autoimmun kronisk aktiv hepatitt, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, autoimmun hemolytisk anemi eller kronisk refraktær idiopatisk trombocytopen purpura.Dosering
Transplantasjoner: Avhengig av immunsuppressivt regime, kan ≤5 mg/kg kroppsvekt gis 1. behandlingsdag. Vedlikeholdsdosen skal være 1-4 mg/kg/døgn, justert ut fra behov og hematologisk toleranse. Grunnet risikoen for transplantatavstøting er det mulig at azatioprinbehandling bør opprettholdes på ubestemt tid, selv om det kun er behov for lave doser.Andre indikasjoner: Vanlig startdose er 1-3 mg/kg/døgn, justert ut fra respons (som muligens ikke vises før etter noen uker/måneder) og hematologisk toleranse. Når respons oppstår bør det vurderes å redusere vedlikeholdsdosen til laveste nivå som opprettholder responsen. Dersom bedring ikke oppnås i løpet av 3 måneder, bør seponering overveies. Ved IBD bør imidlertid ≥12 måneders behandlingsvarighet overveies, og en respons vil muligens ikke være klinisk merkbar før etter 3-4 måneder. Vedlikeholdsdosen kan variere fra <1 mg/kg/døgn til 3 mg/kg/døgn, avhengig av indikasjon og individuell respons, inkl. hematologisk toleranse.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Ingen spesifikke doseringsanbefalinger kan gis. Det bør vurderes
å redusere startdosen pga. mulig langsom eliminasjon av azatioprin/metabolitter.
Pasienten skal overvåkes for doserelaterte bivirkninger. Overvektige barn: Kan ha behov for doser i øvre del av doseområdet
og behandlingsrespons bør overvåkes nøye. Eldre: Lever-/nyrefunksjon bør overvåkes og ev. dosereduksjon
vurderes dersom funksjonen er nedsatt. Pasienter med TPMT-mangel: Økt risiko for alvorlig azatioprintoksisitet ved vanlige
doser, og betydelig dosereduksjon er vanligvis nødvendig. Optimal
startdose ved homozygot mangel er ikke etablert. De fleste med heterozygot
TPMT-mangel kan tolerere anbefalte doser, men dosereduksjon kan være
nødvendig hos noen. Genotype- og fenotypetester av TPMT er tilgjengelig. Pasienter med NUDT15-variant: Ved nedarvet mutert NUDT15-gen er det økt risiko for alvorlig
azatioprintoksisitet, f.eks. tidlig leukopeni og alopesi, ved vanlige
doser. Dosereduksjon er vanligvis nødvendig, spesielt ved homozygot
NUDT15-variant. Genotypetesting av NUDT15-varianter kan overveies
før behandlingsstart. Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk
variasjon på ca. 10%, 4%, 0,2% og 0% hos hhv. personer med østasiatisk,
spansk, europeisk og afrikansk opphav. I alle tilfeller må blodverdiene
overvåkes nøye.
Administrering: Kan tas med eller uten mat, men administreringsmåten skal standardiseres.
Hvis kvalme forekommer (kan skje ved førstegangs bruk) kan den dempes
dersom tablettene tas etter mat. Dette kan imidlertid redusere oral
absorpsjon, og det skal derfor overveies å overvåke terapeutisk effekt.
Skal tas minst 1 time før eller 2 timer etter melk/meieriprodukter.
Azatioprin kan gis i.v. når oral tilførsel ikke er mulig, men dette
skal avsluttes så snart oral behandling kan tolereres. Veiledning
og erfaring ved spesifikke tilstander bør innhentes fra spesialistlitteratur. Svelges hele.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Ved overfølsomhet overfor 6-merkaptopurin bør legen være oppmerksom på mulig overfølsomhet overfor azatioprin.Forsiktighetsregler
Vaksiner: Immunisering ved bruk av en levende vaksine kan potensielt forårsake infeksjon hos immunkompromitterte verter, og er derfor ikke anbefalt før ≥3 måneder etter avsluttet behandling, se Interaksjoner. Overvåkning: Dersom pasienten ikke kan overvåkes nøye for toksiske effekter gjennom hele behandlingsforløpet, bør preparatet ikke gis pga. risiko for alvorlige bivirkninger. Hematologisk respons bør overvåkes og vedlikeholdsdosen reduseres til lavest mulig nivå. De første 8 ukene av behandlingen foretas fullstendig blodcelletelling, inkl. trombocytter, 1 gang i uken eller hyppigere ved høye doser eller ved alvorlig nyre- og/eller leversykdom. Hyppigheten av blodtelling kan reduseres senere i behandlingen, men det foreslås å gjenta fullstendig blodtelling hver måned eller minst hver 3. måned. Behandling bør seponeres umiddelbart ved første tegn på unormal reduksjon i blodcelletall, da antall leukocytter og blodplater kan reduseres ytterligere etter seponering. Pasienten bør umiddelbart kontakte lege ved tilfeller av uventede blåmerker, blødninger eller andre symptomer på benmargshemming. Benmargshemming er reversibel ved tidlig seponering. Azatioprin er hepatotoksisk og leverfunksjonstester bør rutinemessig overvåkes. Hyppigere overvåkning kan være tilrådelig ved kjent leversykdom eller samtidig potensiell levertoksisk behandling. Behandlingen bør seponeres umiddelbart dersom gulsott oppstår. Tiopurinmetyltransferase (TPMT)-mangel (liten eller ingen TPMT-aktivitet): Ved medfødt TPMT-mangel foreligger uvanlig følsomhet for azatioprins myelosuppressive effekt og risiko for å utvikle rask benmargshemming etter behandlingsstart. Problemet kan forverres ved samtidig bruk av TPMT-hemmere (f.eks. olsalazin, mesalazin, sulfasalazin). Potensiell sammenheng mellom lav TPMT-aktivitet og sekundær leukemi og myelodysplasi er sett ved behandling med merkaptopurin (aktiv metabolitt av azatioprin) samtidig med andre cytostatika. Nøye monitorering av blodverdiene er nødvendig. Overfølsomhet: Ved mistanke om tidligere overfølsomhetsreaksjon overfor 6-merkaptopurin, skal bruk av azatioprin ikke anbefales med mindre det er bekreftet ved allergologiske tester at pasienten er overfølsom overfor det andre legemidlet, og har testet negativt for dette legemidlet. Ved overfølsomhetsreaksjoner har seponering og oppstart av behandling for å opprettholde sirkulasjonen ført til bedring i de fleste tilfeller. Annen uttalt underliggende patologi kan være medvirkende årsak til dødsfall. Etter en overfølsomhetsreaksjon bør behov for vedvarende behandling vurderes individuelt. Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Se Dosering. Lesch-Nyhans syndrom: Ved Lesch-Nyhan syndrom (mangel på hypoxantin-guaninfosforibosyltransferase) er det ingen effekt av azatioprinbehandling (begrensede data). Bør derfor ikke gis til disse pasientene. Karsinogenitet: Økt risiko for utvikling av lymfoproliferativ sykdom og andre maligniteter, spesielt hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkom (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Den økte risikoen har sammenheng med grad og varighet av immunsuppresjon. Avbrytelse av immunsuppresjonen kan føre til delvis tilbakegang av den lymfoproliferative sykdommen. Et behandlingsregime som inneholder flere immunsuppressiver (inkl. tiopuriner) bør derfor brukes med forsiktighet ettersom dette kan føre til lymfoproliferative sykdommer (noen fatale). En kombinasjon av flere immunsuppressiver gitt samtidig øker risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relatert lymfoproliferativ sykdom. Immunsuppresjon: Ved samtidig behandling med flere immunsuppressiver foreligger risiko for stor immunsuppresjon, derfor bør slik behandling opprettholdes på laveste effektive nivå. Hudkreft: Ved økt risiko for hudkreft bør hudens eksponering for sol- og UV-stråling begrenses. Huden bør dekkes til og det bør brukes solkrem med høy faktor. Hepatosplenisk T-cellelymfom er sett ved bruk av azatioprin alene eller i kombinasjon med anti-TNF-midler eller andre immunsuppressiver, hovedsakelig i IBD-populasjonen. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS): MAS er en kjent, livstruende tilstand som kan oppstå hos pasienter med autoimmune lidelser, spesielt ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og det kan potensielt være en økt mulighet for å utvikle tilstanden ved bruk av azatioprin. Ved mistanke om MAS eller dersom MAS oppstår, bør vurdering og behandling startes så tidlig som mulig, og azatioprinbehandling bør avsluttes. Legen bør være oppmerksom på symptomer på infeksjon som EBV og cytomegalovirus, ettersom dette er kjente triggere for MAS. Infeksjoner med varicella zoster-virus (VZV) og andre infeksiøse agens: Slike infeksjoner kan bli alvorlige ved samtidig bruk av immunsuppressiver. Før oppstart bør tidligere VZV-infeksjon undersøkes, ev. ved bruk av serologiske tester. Pasienter som ikke tidligere har vært eksponert bør unngå kontakt med individer med vannkopper eller helvetesild. Ved eksponering for VZV, må det utvises ekstra forsiktighet for å hindre at pasienten utvikler vannkopper eller helvetesild, og passiv immunisering med varicella zoster-immunglobulin (VZIG) kan vurderes. Ved VZV-infeksjon bør antiviral- og støttebehandling gis. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): PML kan forekomme ved immunsuppressiv behandling. Behandlingen bør seponeres ved første tegn eller symptomer på PML, og relevant evaluering igangsettes for å bekrefte diagnosen. Hepatitt B: Bærere av hepatitt B (definert som positiv for HBsAg i >6 måneder) eller pasienter med dokumentert tidligere HBV-infeksjon som får immunsuppressiver har risiko for reaktivering av HBV-replikering, med asymptomatiske økninger i serumnivåer av HBV DNA og ALAT. Lokale retningslinjer kan vurderes, inkl. profylakse med orale anti-HBV-midler. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Betydelig transplacental og transamniotisk overføring fra
mor til foster. Skal ikke gis til pasienter som er gravide eller som
kan bli gravide i nær framtid uten grundig nytte-/risikovurdering.
Sikker prevensjon skal anbefales når en av partene får azatioprin.
Mutagenitet: Reversible kromosomale avvik er vist hos både menn og
kvinner, men det er vanskelig å vurdere en årsakssammenheng med azatioprin.
Bortsett fra i ekstremt sjeldne tilfeller, er det ikke sett åpenbare
fysiske bevis på avvik hos barn av pasienter behandlet med azatioprin.
Azatioprin og langbølget UV-stråling har en synergistisk klastogen
effekt ved en rekke sykdommer. Prematur fødsel og lav fødselsvekt
er sett etter at moren har vært eksponert for azatrioprin, spesielt
i kombinasjon med kortikosteroider. Det er også sett spontane aborter
etter at enten mor eller far har vært eksponert. Leukopeni og/eller
trombocytopeni er sett hos nyfødte til mødre som fikk azatioprin under
graviditeten. Ekstra grundig hematologisk overvåkning anbefales under
graviditet.
Amming: 6-merkaptopurin utskilles i morsmelk, men nivået er lavt.
Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes anses som usannsynlig, men kan
ikke utelukkes. Det anbefales at kvinner som får azatioprin unngår
å amme, med mindre fordelene oppveier mulig risiko. Dersom det tas
en beslutning om å amme, skal spedbarnet overvåkes nøye for tegn på
immunsuppresjon, leukopeni, trombocytopeni, hepatotoksisitet, pankreatitt
og andre symptomer, siden 6-merkaptopurin er et kraftig immunsuppressiv.
Bivirkninger
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Svært vanlige | Benmargssuppresjon, leukopeni |
| Vanlige | Trombocytopeni |
| Mindre vanlige | Anemi |
| Sjeldne | Agranulocytose, aplastisk anemi, erytroid hypoplasi, megaloblastisk anemi, pancytopeni |
| Gastrointestinale | |
| Vanlige | Kvalme (ved førstegangs bruk, bedres om dosen tas etter mat) |
| Mindre vanlige | Pankreatitt (spesielt hos nyretranslanterte og ved IBD) |
| Svært sjeldne | Alvorlig diaré hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, intestinal perforasjon hos transplanterte pasienter, kolitt |
| Hud | |
| Sjeldne | Alopesi (kan bedres spontant) |
| Ukjent frekvens | Akutt febril nøytrofil dermatose, fotosensitivitet |
| Immunsystemet | |
| Mindre vanlige | Overfølsomhet (malaise, svimmelhet, kvalme, oppkast, diaré, feber, stivhet, eksantem, utslett, vaskulitt, myalgi, artralgi, hypotensjon, nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon, kolestase) |
| Svært sjeldne | Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse |
| Infeksiøse | |
| Svært vanlige | Virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner hos transplanterte pasienter, ved kombinasjonsbruk med andre immunsuppressiver. |
| Mindre vanlige | Virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner i ikke-transplanterte pasientgrupper |
| Svært sjeldne | JC-virus assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (i kombinasjon med andre immunsuppressive midler) |
| Lever/galle | |
| Mindre vanlige | Kolestase (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon) |
| Sjeldne | Livstruende leverskade, sett ved langvarig bruk, primært hos transplanterte pasienter. I noen tilfeller er det etter seponering sett midlertidig eller permanent forbedring av leverhistologi og -symptomer. Histologiske funn, inkl. sinusoidal dilatasjon, hepatisk peliose, venookklusiv leversykdom og nodular regenerativ hyperplasi. |
| Luftveier | |
| Svært sjeldne | Reversibel pneumonitt |
| Svulster/cyster | |
| Sjeldne | Svulster, inkl. lymfoproliferativ sykdom, hudkreft (melanom og non-melanom), sarkom (Kaposis og non-Kaposis), livmorhalskreft in situ, akutt myelogen leukemi, myelodysplasi |
| Ukjent frekvens | Hepatosplenisk T-cellelymfom |
| Undersøkelser | |
| Mindre vanlige | Unormale leverfunksjonstester (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon) |
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Blod/lymfe | Benmargssuppresjon, leukopeni |
| Infeksiøse | Virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner hos transplanterte pasienter, ved kombinasjonsbruk med andre immunsuppressiver. |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Trombocytopeni |
| Gastrointestinale | Kvalme (ved førstegangs bruk, bedres om dosen tas etter mat) |
| Mindre vanlige | |
| Blod/lymfe | Anemi |
| Gastrointestinale | Pankreatitt (spesielt hos nyretranslanterte og ved IBD) |
| Immunsystemet | Overfølsomhet (malaise, svimmelhet, kvalme, oppkast, diaré, feber, stivhet, eksantem, utslett, vaskulitt, myalgi, artralgi, hypotensjon, nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon, kolestase) |
| Infeksiøse | Virus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner i ikke-transplanterte pasientgrupper |
| Lever/galle | Kolestase (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon) |
| Undersøkelser | Unormale leverfunksjonstester (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon) |
| Sjeldne | |
| Blod/lymfe | Agranulocytose, aplastisk anemi, erytroid hypoplasi, megaloblastisk anemi, pancytopeni |
| Hud | Alopesi (kan bedres spontant) |
| Lever/galle | Livstruende leverskade, sett ved langvarig bruk, primært hos transplanterte pasienter. I noen tilfeller er det etter seponering sett midlertidig eller permanent forbedring av leverhistologi og -symptomer. Histologiske funn, inkl. sinusoidal dilatasjon, hepatisk peliose, venookklusiv leversykdom og nodular regenerativ hyperplasi. |
| Svulster/cyster | Svulster, inkl. lymfoproliferativ sykdom, hudkreft (melanom og non-melanom), sarkom (Kaposis og non-Kaposis), livmorhalskreft in situ, akutt myelogen leukemi, myelodysplasi |
| Svært sjeldne | |
| Gastrointestinale | Alvorlig diaré hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, intestinal perforasjon hos transplanterte pasienter, kolitt |
| Immunsystemet | Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse |
| Infeksiøse | JC-virus assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (i kombinasjon med andre immunsuppressive midler) |
| Luftveier | Reversibel pneumonitt |
| Ukjent frekvens | |
| Hud | Akutt febril nøytrofil dermatose, fotosensitivitet |
| Svulster/cyster | Hepatosplenisk T-cellelymfom |
Overdosering/Forgiftning
Symptomer: Uforklarlig infeksjon, sår i halsen, blåmerker og blødninger
forårsaket av benmargshemming som kan være maks. etter 9-14 dager
(mest sannsynlig etter kronisk overdosering). Symptomer etter inntak
av 7,5 g azatioprin: Kvalme, oppkast og diaré, etterfulgt av mild
leukopeni og mindre avvik i leverfunksjon. Restituering uten sekvele.
Behandling: Blodcelletellinger overvåkes nøye, generelle
støttetiltak (ev. blodoverføring) hvis nødvendig. Delvis dialyserbart,
men nytten ukjent.
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Prodrug av merkaptopurin (6-merkaptopurin (6-MP)),
som er inaktivt, men virker som en purinantagonist og krever cellulært
opptak og intracellulær anabolisme til tioguaninnukleotider (TGN)
for immunsuppresjon. TGN og andre metabolitter hemmer de novo-purinsyntese
og purinnukleotide interkonversjoner. TGN innlemmes i nukleinsyrer
og gir immunsuppressive effekter. Andre potensielle mekanismer inkl.
hemming av flere trinn i nukleinsyrebiosyntesen. Det kan ta flere
uker/måneder før effekt.
Absorpsjon: God.
Halveringstid: Azatioprin 6-28 minutter, 6-MP 38-114 minutter.
Utskillelse: Hovedsakelig i urin som 6-tiourinsyre.
Pakninger, priser, refusjon og SPC
Imurel, TABLETTER, filmdrasjerte:
| Styrke | Pakning Varenr. | SPC1 | Refusjon2 Byttegruppe | Pris (kr)3 | R.gr.4 |
|---|---|---|---|---|---|
| 25 mg | 50 stk. (blister) 073947 | Blå resept - | 86,10 | C | |
| 50 mg | 100 stk. (blister) 075009 | Blå resept - | 142,80 | C |
Sist endret: 09.12.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
07.11.2019