Imurel

Aspen


Immunsuppressivt middel.

L04A X01 (Azatioprin)



TABLETTER, filmdrasjerte 25 mg og 50 mg: Hver tablett inneh.: Azatioprin 25 mg, resp. 50 mg, laktose, hjelpestoffer. Fargestoff: 25 mg: Gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Som immunsuppressiv antimetabolitt, alene eller, mer vanlig, i kombinasjon med andre legemidler (vanligvis kortikosteroider) og prosedyrer som påvirker immunresponsen. Effekt kan omfatte en steroidsparende effekt, som reduserer toksisitet forbundet med høy dosering og langtidsbruk av kortikosteroider. I kombinasjon med kortikosteroider og/eller andre immunsuppressive legemidler og prosedyrer for å øke overlevelsen til organtransplantater, som nyretransplantater, hjertetransplantater og levertransplantater, samt redusere kortikosteroidbehovet. Behandling av moderat til alvorlige inflammatorisk tarmsykdom (IBD) (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) ved behov for kortikosteroidbehandling, hos pasienter som ikke tåler kortikosteroidbehandling og ved sykdom som er refraktær overfor annen standard førstelinjebehandling. Azatioprin alene eller, mer vanlig, i kombinasjon med kortikosteroider og/eller andre legemidler og prosedyrer, har blitt brukt med godt resultat (som kan omfatte reduksjon av dosering eller seponering av kortikosteroider) hos en andel av pasienter med alvorlig revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, dermatomyositt og polymyositt, autoimmun kronisk aktiv hepatitt, pemphigus vulgaris, polyarteritis nodosa, autoimmun hemolytisk anemi eller kronisk refraktær idiopatisk trombocytopen purpura.

Dosering

Transplantasjoner: Avhengig av immunsuppressivt regime, kan ≤5 mg/kg kroppsvekt gis 1. behandlingsdag. Vedlikeholdsdosen skal være 1-4 mg/kg/døgn, justert ut fra behov og hematologisk toleranse. Grunnet risikoen for transplantatavstøting er det mulig at azatioprinbehandling bør opprettholdes på ubestemt tid, selv om det kun er behov for lave doser.
Andre indikasjoner: Vanlig startdose er 1-3 mg/kg/døgn, justert ut fra respons (som muligens ikke vises før etter noen uker/måneder) og hematologisk toleranse. Når respons oppstår bør det vurderes å redusere vedlikeholdsdosen til laveste nivå som opprettholder responsen. Dersom bedring ikke oppnås i løpet av 3 måneder, bør seponering overveies. Ved IBD bør imidlertid ≥12 måneders behandlingsvarighet overveies, og en respons vil muligens ikke være klinisk merkbar før etter 3-4 måneder. Vedlikeholdsdosen kan variere fra <1 mg/kg/døgn til 3 mg/kg/døgn, avhengig av indikasjon og individuell respons, inkl. hematologisk toleranse.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Ingen spesifikke doseringsanbefalinger kan gis. Det bør vurderes å redusere startdosen pga. mulig langsom eliminasjon av azatioprin/metabolitter. Pasienten skal overvåkes for doserelaterte bivirkninger. Overvektige barn: Kan ha behov for doser i øvre del av doseområdet og behandlingsrespons bør overvåkes nøye. Eldre: Lever-/nyrefunksjon bør overvåkes og ev. dosereduksjon vurderes dersom funksjonen er nedsatt. Pasienter med TPMT-mangel: Økt risiko for alvorlig azatioprintoksisitet ved vanlige doser, og betydelig dosereduksjon er vanligvis nødvendig. Optimal startdose ved homozygot mangel er ikke etablert. De fleste med heterozygot TPMT-mangel kan tolerere anbefalte doser, men dosereduksjon kan være nødvendig hos noen. Genotype- og fenotypetester av TPMT er tilgjengelig. Pasienter med NUDT15-variant: Ved nedarvet mutert NUDT15-gen er det økt risiko for alvorlig azatioprintoksisitet, f.eks. tidlig leukopeni og alopesi, ved vanlige doser. Dosereduksjon er vanligvis nødvendig, spesielt ved homozygot NUDT15-variant. Genotypetesting av NUDT15-varianter kan overveies før behandlingsstart. Frekvensen av NUDT15 c.415C>T har en etnisk variasjon på ca. 10%, 4%, 0,2% og 0% hos hhv. personer med østasiatisk, spansk, europeisk og afrikansk opphav. I alle tilfeller må blodverdiene overvåkes nøye.
Administrering: Kan tas med eller uten mat, men administreringsmåten skal standardiseres. Hvis kvalme forekommer (kan skje ved førstegangs bruk) kan den dempes dersom tablettene tas etter mat. Dette kan imidlertid redusere oral absorpsjon, og det skal derfor overveies å overvåke terapeutisk effekt. Skal tas minst 1 time før eller 2 timer etter melk/meieriprodukter. Azatioprin kan gis i.v. når oral tilførsel ikke er mulig, men dette skal avsluttes så snart oral behandling kan tolereres. Veiledning og erfaring ved spesifikke tilstander bør innhentes fra spesialistlitteratur. Svelges hele.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Ved overfølsomhet overfor 6-merkaptopurin bør legen være oppmerksom på mulig overfølsomhet overfor azatioprin.

Forsiktighetsregler

Vaksiner: Immunisering ved bruk av en levende vaksine kan potensielt forårsake infeksjon hos immunkompromitterte verter, og er derfor ikke anbefalt før ≥3 måneder etter avsluttet behandling, se Interaksjoner. Overvåkning: Dersom pasienten ikke kan overvåkes nøye for toksiske effekter gjennom hele behandlingsforløpet, bør preparatet ikke gis pga. risiko for alvorlige bivirkninger. Hematologisk respons bør overvåkes og vedlikeholdsdosen reduseres til lavest mulig nivå. De første 8 ukene av behandlingen foretas fullstendig blodcelletelling, inkl. trombocytter, 1 gang i uken eller hyppigere ved høye doser eller ved alvorlig nyre- og/eller leversykdom. Hyppigheten av blodtelling kan reduseres senere i behandlingen, men det foreslås å gjenta fullstendig blodtelling hver måned eller minst hver 3. måned. Behandling bør seponeres umiddelbart ved første tegn på unormal reduksjon i blodcelletall, da antall leukocytter og blodplater kan reduseres ytterligere etter seponering. Pasienten bør umiddelbart kontakte lege ved tilfeller av uventede blåmerker, blødninger eller andre symptomer på benmargshemming. Benmargshemming er reversibel ved tidlig seponering. Azatioprin er hepatotoksisk og leverfunksjonstester bør rutinemessig overvåkes. Hyppigere overvåkning kan være tilrådelig ved kjent leversykdom eller samtidig potensiell levertoksisk behandling. Behandlingen bør seponeres umiddelbart dersom gulsott oppstår. Tiopurinmetyltransferase (TPMT)-mangel (liten eller ingen TPMT-aktivitet): Ved medfødt TPMT-mangel foreligger uvanlig følsomhet for azatioprins myelosuppressive effekt og risiko for å utvikle rask benmargshemming etter behandlingsstart. Problemet kan forverres ved samtidig bruk av TPMT-hemmere (f.eks. olsalazin, mesalazin, sulfasalazin). Potensiell sammenheng mellom lav TPMT-aktivitet og sekundær leukemi og myelodysplasi er sett ved behandling med merkaptopurin (aktiv metabolitt av azatioprin) samtidig med andre cytostatika. Nøye monitorering av blodverdiene er nødvendig. Overfølsomhet: Ved mistanke om tidligere overfølsomhetsreaksjon overfor 6-merkaptopurin, skal bruk av azatioprin ikke anbefales med mindre det er bekreftet ved allergologiske tester at pasienten er overfølsom overfor det andre legemidlet, og har testet negativt for dette legemidlet. Ved overfølsomhetsreaksjoner har seponering og oppstart av behandling for å opprettholde sirkulasjonen ført til bedring i de fleste tilfeller. Annen uttalt underliggende patologi kan være medvirkende årsak til dødsfall. Etter en overfølsomhetsreaksjon bør behov for vedvarende behandling vurderes individuelt. Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Se Dosering. Lesch-Nyhans syndrom: Ved Lesch-Nyhan syndrom (mangel på hypoxantin-guaninfosforibosyltransferase) er det ingen effekt av azatioprinbehandling (begrensede data). Bør derfor ikke gis til disse pasientene. Karsinogenitet: Økt risiko for utvikling av lymfoproliferativ sykdom og andre maligniteter, spesielt hudkreft (melanom og ikke-melanom), sarkom (Kaposis og ikke-Kaposis) og livmorhalskreft in situ. Den økte risikoen har sammenheng med grad og varighet av immunsuppresjon. Avbrytelse av immunsuppresjonen kan føre til delvis tilbakegang av den lymfoproliferative sykdommen. Et behandlingsregime som inneholder flere immunsuppressiver (inkl. tiopuriner) bør derfor brukes med forsiktighet ettersom dette kan føre til lymfoproliferative sykdommer (noen fatale). En kombinasjon av flere immunsuppressiver gitt samtidig øker risikoen for Epstein-Barr-virus (EBV)-relatert lymfoproliferativ sykdom. Immunsuppresjon: Ved samtidig behandling med flere immunsuppressiver foreligger risiko for stor immunsuppresjon, derfor bør slik behandling opprettholdes på laveste effektive nivå. Hudkreft: Ved økt risiko for hudkreft bør hudens eksponering for sol- og UV-stråling begrenses. Huden bør dekkes til og det bør brukes solkrem med høy faktor. Hepatosplenisk T-cellelymfom er sett ved bruk av azatioprin alene eller i kombinasjon med anti-TNF-midler eller andre immunsuppressiver, hovedsakelig i IBD-populasjonen. Makrofagaktiveringssyndrom (MAS): MAS er en kjent, livstruende tilstand som kan oppstå hos pasienter med autoimmune lidelser, spesielt ved inflammatorisk tarmsykdom (IBD), og det kan potensielt være en økt mulighet for å utvikle tilstanden ved bruk av azatioprin. Ved mistanke om MAS eller dersom MAS oppstår, bør vurdering og behandling startes så tidlig som mulig, og azatioprinbehandling bør avsluttes. Legen bør være oppmerksom på symptomer på infeksjon som EBV og cytomegalovirus, ettersom dette er kjente triggere for MAS. Infeksjoner med varicella zoster-virus (VZV) og andre infeksiøse agens: Slike infeksjoner kan bli alvorlige ved samtidig bruk av immunsuppressiver. Før oppstart bør tidligere VZV-infeksjon undersøkes, ev. ved bruk av serologiske tester. Pasienter som ikke tidligere har vært eksponert bør unngå kontakt med individer med vannkopper eller helvetesild. Ved eksponering for VZV, må det utvises ekstra forsiktighet for å hindre at pasienten utvikler vannkopper eller helvetesild, og passiv immunisering med varicella zoster-immunglobulin (VZIG) kan vurderes. Ved VZV-infeksjon bør antiviral- og støttebehandling gis. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): PML kan forekomme ved immunsuppressiv behandling. Behandlingen bør seponeres ved første tegn eller symptomer på PML, og relevant evaluering igangsettes for å bekrefte diagnosen. Hepatitt B: Bærere av hepatitt B (definert som positiv for HBsAg i >6 måneder) eller pasienter med dokumentert tidligere HBV-infeksjon som får immunsuppressiver har risiko for reaktivering av HBV-replikering, med asymptomatiske økninger i serumnivåer av HBV DNA og ALAT. Lokale retningslinjer kan vurderes, inkl. profylakse med orale anti-HBV-midler. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Melk/meieriprodukter: Skal ikke tas sammen med melk/meieriprodukter da dette inneholder xantinoksidase, et enzym som metaboliserer 6-merkaptopurin og derfor kan redusere plasmakonsentrasjon av dette. Vaksiner: Immunisering med levende vaksiner anbefales ikke før ≥3 måneder etter avsluttet behandling, pga. risiko for atypisk og potensielt skadelig respons. Svekket respons på drepte vaksiner er også sannsynlig. Effekt av samtidige legemidler på azatioprin: Ribavirin kan redusere effekten og øke toksisiteten av azatioprin. Alvorlig myelosuppresjon kan forekomme, og samtidig bruk anbefales ikke. Samtidig bruk av cytostatiske legemidler og legemidler med myelosuppressiv effekt (som pencillinam) bør unngås. Cimetidin og indometacin kan ha myelosuppressive effekter som kan øke ved samtidig bruk av azatioprin. Allopurinol/oksypurinol/tiopurinol reduserer katabolismehastigheten for azatioprin. Ved samtidig bruk bør kun 1/4 av vanlig azatioprindose gis. Andre xantinoksidasehemmere, som febuksostat, kan forlenge aktiviteten av azatioprin og ev. gi forverring av benmargssuppresjon. Samtidig bruk er ikke anbefalt pga. utilstrekkelige data til å fastslå nødvendig dosereduksjon av azatioprin. Aminosalisylsyrederivater (olsalazin, mesalazin eller sulfasalazin) hemmer tiopurinmetyltransferase (TPMT)-enzymet. Lavere doser av azatioprin bør derfor vurderes ved samtidig bruk. Metotreksat gir økt AUC for merkaptopurin. Det er sett forbigående økt nivå av 6-TGN (6-tioguaninnukleotid, en aktiv metabolitt av azatioprin) og redusert gjennomsnittlig leukocyttall de første ukene etter infliksimabinfusjon. Nivået returnerte til tidligere nivå etter 3 måneder. Nevromuskulære blokkerende midler: Azatioprin kan motvirke effekten av ikke-depolariserende muskelrelakserende midler, og forsterke nevromuskulær blokade forårsaket av depolariserende midler. Spesiell forsiktighet er påkrevd ved samtidig bruk av legemidler som atrakurium, rokuronium, cisatrakurium eller suksametonium (suksinylkolin). Anestesileger skal sjekke om pasienten bruker azatioprin før operasjoner. Azatioprins effekt på andre legemidler: Kan hemme antikoagulerende effekt av warfarin og acenokumarol, og doseøkning av antikoagulanten kan være nødvendig. Nøye overvåkning av koagulasjonstester anbefales ved samtidig bruk.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Betydelig transplacental og transamniotisk overføring fra mor til foster. Skal ikke gis til pasienter som er gravide eller som kan bli gravide i nær framtid uten grundig nytte-/risikovurdering. Sikker prevensjon skal anbefales når en av partene får azatioprin. Mutagenitet: Reversible kromosomale avvik er vist hos både menn og kvinner, men det er vanskelig å vurdere en årsakssammenheng med azatioprin. Bortsett fra i ekstremt sjeldne tilfeller, er det ikke sett åpenbare fysiske bevis på avvik hos barn av pasienter behandlet med azatioprin. Azatioprin og langbølget UV-stråling har en synergistisk klastogen effekt ved en rekke sykdommer. Prematur fødsel og lav fødselsvekt er sett etter at moren har vært eksponert for azatrioprin, spesielt i kombinasjon med kortikosteroider. Det er også sett spontane aborter etter at enten mor eller far har vært eksponert. Leukopeni og/eller trombocytopeni er sett hos nyfødte til mødre som fikk azatioprin under graviditeten. Ekstra grundig hematologisk overvåkning anbefales under graviditet.
Amming: 6-merkaptopurin utskilles i morsmelk, men nivået er lavt. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes anses som usannsynlig, men kan ikke utelukkes. Det anbefales at kvinner som får azatioprin unngår å amme, med mindre fordelene oppveier mulig risiko. Dersom det tas en beslutning om å amme, skal spedbarnet overvåkes nøye for tegn på immunsuppresjon, leukopeni, trombocytopeni, hepatotoksisitet, pankreatitt og andre symptomer, siden 6-merkaptopurin er et kraftig immunsuppressiv.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeBenmargssuppresjon, leukopeni
VanligeTrombocytopeni
Mindre vanligeAnemi
SjeldneAgranulocytose, aplastisk anemi, erytroid hypoplasi, megaloblastisk anemi, pancytopeni
Gastrointestinale
VanligeKvalme (ved førstegangs bruk, bedres om dosen tas etter mat)
Mindre vanligePankreatitt (spesielt hos nyretranslanterte og ved IBD)
Svært sjeldneAlvorlig diaré hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, intestinal perforasjon hos transplanterte pasienter, kolitt
Hud
SjeldneAlopesi (kan bedres spontant)
Ukjent frekvensAkutt febril nøytrofil dermatose, fotosensitivitet
Immunsystemet
Mindre vanligeOverfølsomhet (malaise, svimmelhet, kvalme, oppkast, diaré, feber, stivhet, eksantem, utslett, vaskulitt, myalgi, artralgi, hypotensjon, nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon, kolestase)
Svært sjeldneStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Infeksiøse
Svært vanligeVirus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner hos transplanterte pasienter, ved kombinasjonsbruk med andre immunsuppressiver.
Mindre vanligeVirus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner i ikke-transplanterte pasientgrupper
Svært sjeldneJC-virus assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (i kombinasjon med andre immunsuppressive midler)
Lever/galle
Mindre vanligeKolestase (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon)
SjeldneLivstruende leverskade, sett ved langvarig bruk, primært hos transplanterte pasienter. I noen tilfeller er det etter seponering sett midlertidig eller permanent forbedring av leverhistologi og -symptomer. Histologiske funn, inkl. sinusoidal dilatasjon, hepatisk peliose, venookklusiv leversykdom og nodular regenerativ hyperplasi.
Luftveier
Svært sjeldneReversibel pneumonitt
Svulster/cyster
SjeldneSvulster, inkl. lymfoproliferativ sykdom, hudkreft (melanom og non-melanom), sarkom (Kaposis og non-Kaposis), livmorhalskreft in situ, akutt myelogen leukemi, myelodysplasi
Ukjent frekvensHepatosplenisk T-cellelymfom
Undersøkelser
Mindre vanligeUnormale leverfunksjonstester (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon)
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeBenmargssuppresjon, leukopeni
InfeksiøseVirus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner hos transplanterte pasienter, ved kombinasjonsbruk med andre immunsuppressiver.
Vanlige
Blod/lymfeTrombocytopeni
GastrointestinaleKvalme (ved førstegangs bruk, bedres om dosen tas etter mat)
Mindre vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinalePankreatitt (spesielt hos nyretranslanterte og ved IBD)
ImmunsystemetOverfølsomhet (malaise, svimmelhet, kvalme, oppkast, diaré, feber, stivhet, eksantem, utslett, vaskulitt, myalgi, artralgi, hypotensjon, nedsatt nyrefunksjon, nedsatt leverfunksjon, kolestase)
InfeksiøseVirus-, sopp- eller bakterieinfeksjoner i ikke-transplanterte pasientgrupper
Lever/galleKolestase (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon)
UndersøkelserUnormale leverfunksjonstester (vanligvis reversibelt ved seponering, kan ha sammenheng med symptomer på en overfølsomhetsreaksjon)
Sjeldne
Blod/lymfeAgranulocytose, aplastisk anemi, erytroid hypoplasi, megaloblastisk anemi, pancytopeni
HudAlopesi (kan bedres spontant)
Lever/galleLivstruende leverskade, sett ved langvarig bruk, primært hos transplanterte pasienter. I noen tilfeller er det etter seponering sett midlertidig eller permanent forbedring av leverhistologi og -symptomer. Histologiske funn, inkl. sinusoidal dilatasjon, hepatisk peliose, venookklusiv leversykdom og nodular regenerativ hyperplasi.
Svulster/cysterSvulster, inkl. lymfoproliferativ sykdom, hudkreft (melanom og non-melanom), sarkom (Kaposis og non-Kaposis), livmorhalskreft in situ, akutt myelogen leukemi, myelodysplasi
Svært sjeldne
GastrointestinaleAlvorlig diaré hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, intestinal perforasjon hos transplanterte pasienter, kolitt
ImmunsystemetStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
InfeksiøseJC-virus assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (i kombinasjon med andre immunsuppressive midler)
LuftveierReversibel pneumonitt
Ukjent frekvens
HudAkutt febril nøytrofil dermatose, fotosensitivitet
Svulster/cysterHepatosplenisk T-cellelymfom

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Uforklarlig infeksjon, sår i halsen, blåmerker og blødninger forårsaket av benmargshemming som kan være maks. etter 9-14 dager (mest sannsynlig etter kronisk overdosering). Symptomer etter inntak av 7,5 g azatioprin: Kvalme, oppkast og diaré, etterfulgt av mild leukopeni og mindre avvik i leverfunksjon. Restituering uten sekvele.
Behandling: Blodcelletellinger overvåkes nøye, generelle støttetiltak (ev. blodoverføring) hvis nødvendig. Delvis dialyserbart, men nytten ukjent.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Prodrug av merkaptopurin (6-merkaptopurin (6-MP)), som er inaktivt, men virker som en purinantagonist og krever cellulært opptak og intracellulær anabolisme til tioguaninnukleotider (TGN) for immunsuppresjon. TGN og andre metabolitter hemmer de novo-purinsyntese og purinnukleotide interkonversjoner. TGN innlemmes i nukleinsyrer og gir immunsuppressive effekter. Andre potensielle mekanismer inkl. hemming av flere trinn i nukleinsyrebiosyntesen. Det kan ta flere uker/måneder før effekt.
Absorpsjon: God.
Halveringstid: Azatioprin 6-28 minutter, 6-MP 38-114 minutter.
Utskillelse: Hovedsakelig i urin som 6-tiourinsyre.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Imurel, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
25 mg50 stk. (blister)
073947
Blå resept
-
86,10C
50 mg100 stk. (blister)
075009
Blå resept
-
142,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 09.12.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

07.11.2019