Antidiabetikum, SGLT2-hemmer og DPP4-hemmer.

A10B D19 (Linagliptin, Empagliflozin)



TABLETTER, filmdrasjerte 10 mg/5 mg og 25 mg/5 mg: Hver tablett inneh.: Empagliflozin 10 mg, resp. 25 mg, linagliptin 5 mg, mannitol, hjelpestoffer. Fargestoff: 10 mg/5 mg: Gult jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). 25 mg/5 mg: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Til voksne ≥18 år med diabetes mellitus type 2: For å forbedre glykemisk kontroll når metformin og/eller sulfonylurea og en av enkeltkomponentene i Glyxambi ikke gir adekvat glykemisk kontroll. Ved allerede eksisterende behandling med fri kombinasjon av empagliflozin og linagliptin.

Dosering

Anbefalt startdose er 10 mg/5 mg 1 gang daglig. Hos pasienter som tolererer startdosen og krever ytterligere glykemisk kontroll, kan dosen økes til 25 mg/5 mg 1 gang daglig. I kombinasjon med sulfonylurea eller insulin, kan en lavere dose sulfonylurea eller insulin vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi. Pasienter som går over fra separat behandling med empagliflozin og linagliptin skal få samme daglige dose som de allerede tar av empagliflozin og linagliptin. Metformindosen skal opprettholdes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt leverfunksjon pga. begrenset erfaring. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon (eGFR ≥60 ml/minutt/1,73 m2). Skal ikke initieres ved eGFR <60 ml/minutt/1,73 m2. Dosen bør justeres til eller opprettholdes på 10 mg/5 mg 1 gang daglig dersom preparatet tolereres godt og eGFR er vedvarende <60 ml/minutt/1,73 m2. Skal seponeres ved eGFR <45 ml/minutt/1,73 m2. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen tilgjengelige data. Eldre: Ingen dosejustering nødvendig pga. alder. Nyrefunksjon og risiko for volumdeplesjon bør vurderes. Behandling bør ikke initieres hos eldre >75 år pga. svært begrenset erfaring.
Administrering: Tas med eller uten mat, når som helst på dagen. Svelges hele med vann.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene, andre SGLT2-hemmere eller DPP-4-hemmere.

Forsiktighetsregler

Diabetisk ketoacidose (DKA): Sjeldne, inkl. livstruende og fatale, tilfeller av DKA er sett ved behandling med SGLT2‑hemmere, inkl. empagliflozin. I flere tilfeller var tilstanden atypisk, med kun moderat økt blodglukoseverdi (<14 mmol/liter). Risiko for DKA må vurderes ved uspesifikke symptomer som kvalme, oppkast, anoreksi, magesmerter, uttalt tørste, pustevansker, forvirring, uvanlig fatigue eller søvnighet. Pasienten skal umiddelbart undersøkes for ketoacidose ved slike symptomer, uavhengig av blodglukosenivå. Ved mistenkt eller diagnostisert DKA skal empagliflozin seponeres umiddelbart. Behandling skal avbrytes ved større kirurgiske inngrep eller akutte, alvorlige sykdommer. Overvåkning av ketoner (måling i blod fremfor urin) anbefales. Behandlingen kan gjenopptas når ketonverdiene er normale og pasientens tilstand er stabilisert. Før oppstart med empagliflozin skal pasientens anamnese evalueres for faktorer som kan disponere for ketoacidose (se SPC). SGLT2-hemmere skal brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Reoppstart av behandling med SGLT2‑hemmer hos pasienter med tidligere DKA under behandling med SGLT2‑hemmer anbefales ikke, med mindre en annen klar utløsende faktor er påvist og løst. Hypoglykemirisiko: Risikodata mangler for bruk sammen med sulfonylurea og/eller insulin. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon med antidiabetika, se Dosering. Pankreatitt: Pasienten må informeres om de karakteristiske symptomene på akutt pankreatitt. Ved mistanke om pankreatitt skal preparatet seponeres. Ved bekreftet akutt pankreatitt skal behandlingen ikke gjenopptas. Forsiktighet må utvises hos pasienter som tidligere har hatt pankreatitt. Nedsatt nyrefunksjon: Den glykemiske effekten av empagliflozin avhenger av nyrefunksjonen. Vurdering av nyrefunksjonen anbefales før behandlingsstart, minst årlig under behandlingen og ved tilleggsbehandling med legemiddel som kan redusere nyrefunksjonen. Ved eGFR <60 ml/minutt/1,73 m2 kan dosejustering eller seponering være nødvendig, se Dosering. Seponering anbefales ved utvikling av redusert nyrefunksjon (eGFR <45 ml/minutt/1,73 m2 eller ClCR <45 ml/minutt). Skal ikke brukes ved terminal nyresykdom eller ved dialyse, da effekt ikke er forventet. Ved risiko for volumdeplesjon: Basert på virkningsmekanismen til SGLT2-hemmere kan osmotisk diurese sammen med terapeutisk glukosuri gi en liten blodtrykksreduksjon. Forsiktighet bør derfor utvises hos pasienter hvor blodtrykksfall kan utgjøre en risiko (f.eks. ved kjent kardiovaskulær sykdom, pasienter på antihypertensiv behandling med tidligere hypotensjon eller pasienter >75 år). Nøye overvåkning av volumstatus og elektrolytter anbefales ved tilstander som kan føre til væsketap. Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes til væsketapet er korrigert. Urinveisinfeksjon: Midlertidig behandlingsavbrudd bør vurderes ved kompliserte urinveisinfeksjoner. Nekrotiserende fasciitt av perineum (Fourniers gangren): En sjelden men alvorlig og potensielt livstruende infeksjon, er rapportert hos pasienter som bruker SGLT2-hemmere. Urogenital infeksjon eller perineal abscess kan innlede nekrotiserende fasciitt. Pasienten bør rådes til å oppsøke lege umiddelbart ved smerter, ømhet, erytem eller hevelse i genital- eller perinealområdet, fulgt av feber eller sykdomsfølelse. Hvis Fourniers gangren mistenkes, bør preparatet seponeres og behandling iverksettes umiddelbart (inkl. antibiotika og kirurgisk behandling). Amputasjon av underekstremiteter: Økt forekomst av amputasjoner av underekstremiteter (hovedsakelig tær) er sett i langtidsstudier med en annen SGLT2‑hemmer. Ukjent om dette utgjør en klasseeffekt. For å redusere risikoen skal pasienten veiledes om rutinemessig forebyggende fotpleie. Leverskade: Er rapportert, men årsakssammenheng er ikke fastslått. Hjertesvikt: Begrenset erfaring ved hjertesvikt NYHA klasse I-II, og ingen erfaring ved NYHA klasse III-IV. Interferens med 1,5-AG-test: Overvåkning av glykemisk kontroll ved bruk av 1,5-AG-test er ikke anbefalt, da resultatene er upålitelige til vurdering av glykemisk kontroll hos pasienter som tar SGLT2-hemmere. Alternative metoder anbefales. Øvrige: Pga. virkningsmekanismen vil pasienter teste positivt for glukose i urinen. Preparatet skal seponeres ved mistanke om bulløs pemfigoid.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Empagliflozin: Kan øke diuretisk effekt av tiazid- og loopdiuretika, og kan øke risiko for dehydrering og hypotensjon. Samtidig bruk med insulin eller sulfonylurea kan øke risikoen for hypoglykemi, og lavere dose av insulin eller sulfonylurea kan være nødvendig. Effekt av UGT-induksjon på empagliflozin er ikke undersøkt. Samtidig bruk med kjente UGT-induktorer anbefales ikke pga. mulig risiko for redusert effekt. Ingen klinisk relevante endringer er sett ved samtidig administrering med probenecid, en hemmer av UGT-enzymer og OAT3. Interaksjonsstudie med gemfibrozil, en in vitro-hemmer av OAT3- og OATP1B1/1B3-transportører, viser ingen klinisk relevante endringer. Hemming av OATP1B1/1B3-transportører ved samtidig administrering av rifampicin viser ingen klinisk relevante endringer. Interaksjonsstudier tyder på at farmakokinetikken til empagliflozin ikke påvirkes av samtidig bruk av metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid og hydroklortiazid, og at empagliflozin ikke har klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, warfarin, ramipril, digoksin, diuretika og orale prevensjonsmidler. Linagliptin: En svakt konkurrerende og svak til moderat hemmer av CYP3A4. Relevante interaksjoner med andre P-gp-hemmere og CYP3A4-hemmere forventes ikke. Samtidig administrering av rifampicin antyder at effekten av linagliptin kan bli redusert ved kombinasjon med sterke P-gp-induktorer og CYP3A4-induktorer, særlig ved langtidsbehandling. Farmakokinetikken til metformin, glibenklamid, simvastatin, pioglitazon, warfarin, digoksin, empagliflozin eller orale prevensjonsmidler påvirkes ikke av linagliptin, noe som viser lav tendens til interaksjoner med substrater for CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P‑gp og OCT.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier indikerer ingen skadelige effekter på tidlig fosterutvikling, men har vist negative effekter av empagliflozin på postnatal utvikling. Bør ikke brukes under graviditet.
Amming: Utskilles i melk hos dyr. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Skal ikke brukes under amming.
Fertilitet: Effekt på human fertilitet er ukjent. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Gastrointestinale
Mindre vanligePankreatitt
SjeldneSår i munnen
Hud
VanligeKløe, utslett
Ukjent frekvensBulløs pemfigoid
Immunsystemet
Mindre vanligeAngioødem, overfølsomhet, urticaria
Infeksiøse
VanligeNasofaryngitt, urinveisinfeksjon (inkl. pyelonefritt og urosepsis)
Vaginal candidiasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner
Ukjent frekvensNekrotiserende fasciitt av perineum (Fourniers gangren)
Kar
Mindre vanligeHypovolemi
Luftveier
VanligeHoste
Nyre/urinveier
VanligeØkt urinering
Mindre vanligeDysuri
Stoffskifte/ernæring
VanligeHypoglykemi (ved bruk med sulfonylurea eller insulin), tørste
SjeldneDiabetisk ketoacidose
Undersøkelser
VanligeØkt amylase, økt lipase
Mindre vanligeØkt hematokrit, økte serumlipider, økt blodkreatinin/redusert GFR
FrekvensBivirkning
Vanlige
HudKløe, utslett
InfeksiøseNasofaryngitt, urinveisinfeksjon (inkl. pyelonefritt og urosepsis)
Vaginal candidiasis, vulvovaginitt, balanitt og andre genitale infeksjoner
LuftveierHoste
Nyre/urinveierØkt urinering
Stoffskifte/ernæringHypoglykemi (ved bruk med sulfonylurea eller insulin), tørste
UndersøkelserØkt amylase, økt lipase
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt
ImmunsystemetAngioødem, overfølsomhet, urticaria
KarHypovolemi
Nyre/urinveierDysuri
UndersøkelserØkt hematokrit, økte serumlipider, økt blodkreatinin/redusert GFR
Sjeldne
GastrointestinaleSår i munnen
Stoffskifte/ernæringDiabetisk ketoacidose
Ukjent frekvens
HudBulløs pemfigoid
InfeksiøseNekrotiserende fasciitt av perineum (Fourniers gangren)

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Empagliflozin: Enkeltdoser opptil 800 mg viser ingen toksisitet hos friske, og gjentatte daglige doser på opptil 100 mg viser ingen toksisitet hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Linagliptin: Enkeltdoser opptil 600 mg er generelt godt tolerert.
Behandling: Vanlig støttebehandling som fjerning av uabsorbert legemiddel fra fordøyelseskanalen, klinisk overvåkning og ev. innledning av kliniske forholdsregler. Fjerning av empagliflozin ved hemodialyse er ikke undersøkt. Det er ikke forventet at linagliptin elimineres signifikant ved hemodialyse eller peritonealdialyse.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Empagliflozin: Reversibel, potent og selektiv, kompetitiv hemmer av natriumglukose-kotransportør 2 (SGLT2). Forbedrer glykemisk kontroll ved diabetes mellitus type 2 ved å redusere renal glukosereabsorpsjon. Uavhengig av betacellefunksjon og insulin, noe som bidrar til lav risiko for hypoglykemi. Linagliptin: Selektiv, reversibel DPP-4-hemmer. DPP-4 er et enzym som er involvert i inaktivering av inkretinhormonene GLP-1 og GIP. GLP-1 og GIP øker biosyntesen av insulin og sekresjon fra betaceller i pankreas ved normale og forhøyede nivåer av blodglukose. Videre reduserer GLP-1 glukagonsekresjon fra alfaceller i pankreas, noe som resulterer i redusert hepatisk glukosefrisetting. Avhengig av glukosenivået økes insulinsekresjonen og glukagonsekresjonen senkes, noe som resulterer i en samlet forbedring av glukosehomeostasen.
Absorpsjon: Samtidig matinntak gir ingen klinisk relevante endringer. Empagliflozin: Hurtig. Tmax er 1,5 time. Linagliptin: Hurtig absorpsjon, Cmax nås 1,5 time etter 5 mg dose. Absolutt biotilgjengelighet ca. 30%.
Proteinbinding: Empagliflozin: Ca. 86%. Linagliptin: Konsentrasjonsavhengig og avtar fra ca. 99% ved 1 nmol/liter til 75-89% ved ≥30 nmol/liter, noe som reflekterer metning av bindingen til DPP-4 ved økende linagliptinkonsentrasjon.
Fordeling: Empagliflozin: Vdss ca. 73,8 liter. Linagliptin: Vd ca. 1110 liter.
Halveringstid: Empagliflozin: Beregnet tilsynelatende terminal eliminasjons t1/2 er ca. 12,4 timer og tilsynelatende clearance ca. 10,6 liter/time. Ca. 22% akkumulering ved steady state, mht. AUC i plasma. Linagliptin: 12 timer effektiv t1/2 etter gjentatt dosering. Terminal t1/2 <100 timer. Nyreclearance ca. 70 ml/minutt.
Metabolisme: Empagliflozin: In vitro-data antyder at empagliflozin primært metaboliseres via glukuronidering av UGT1A3, 1A8, 1A9 og 2B7. Linagliptin: Spiller en underordnet rolle i eliminasjonen av linagliptin.
Utskillelse: Empagliflozin: Hos friske gjenfinnes 41% i feces (primært uendret) og 54% i urin (50% uendret). Linagliptin: Elimineres via feces (80%) og urin (5%) innen 4 dager etter dosering.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Glyxambi, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
10 mg/5 mg90 stk. (blister)
457245
Blå resept
-
2415,10C
25 mg/5 mg90 stk. (blister)
476814
Blå resept
-
2415,10C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 31.08.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

17.07.2020