Immunsuppressivt middel, kalsineurinhemmer.

L04A D02 (Takrolimus)



DEPOTTABLETTER 0,75 mg, 1 mg og 4 mg: Hver depottablett inneh.: Takrolimus (som monohydrat) 0,75 mg, resp. 1 mg og 4 mg, laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Profylakse mot avstøtning av transplantat hos voksne som har fått nyre- eller leverallograft. Behandling ved avstøtning av allograft ved behandlingsresistens mot andre immunsuppressive legemidler hos voksne.

Dosering

Behandling krever nøye overvåkning utført av kvalifisert personell med nødvendig utstyr. Skal kun forskrives, og endringer i immunsuppressiv behandling skal kun foretas, av leger med erfaring med immunsuppressiv behandling og behandling av transplantasjonspasienter. Anbefalte startdoser er kun veiledende. Preparatet administreres rutinemessig sammen med andre immunsuppressive midler i den innledende postoperative fasen. Dosen kan variere avhengig av hvilket immunsuppressivt regime som er valgt. Dosering skal hovedsakelig være basert på klinisk vurdering av avstøtning og toleranse hos den enkelte pasient, understøttet av blodnivåkontroller, se Terapeutisk legemiddelovervåkning. Ved åpenbare kliniske tegn på avstøtning, må det vurderes å endre det immunsuppressive regimet. For å hindre avstøtning av transplantat, må immunsuppresjonen opprettholdes. Begrensninger på varigheten av den orale terapien kan derfor ikke settes. Envarsusdoser reduseres vanligvis i perioden etter transplantasjon. Endringer hos pasienten etter transplantasjon kan endre farmakokinetikken til takrolimus og gjøre det nødvendig å justere dosen ytterligere.
Profylakse mot avstøtning av nyretransplantat: Bør starte med 0,17 mg/kg/dag 1 gang daglig, om morgenen. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Profylakse mot avstøtning av levertransplantat: Bør starte med 0,11-0,13 mg/kg/dag 1 gang daglig, om morgenen. Administrering bør starte innen 24 timer etter avsluttet kirurgi.
Overgang mellom hurtigvirkende formulering og depotformulering av takrolimus: Slik overgang er risikabelt. Dette kan gi avstøtning av transplantat eller økt forekomst av bivirkninger, inkl. under- eller overimmunsuppresjon. Pasienten bør behandles/opprettholdes med samme takrolimusformulering og doseringsregime. NB! Envarsus depottabletter kan ikke erstattes av andre eksisterende takrolimuslegemidler (kapsler eller depotkapsler) i samme dose-for-dose-forhold. Endringer i formulering eller regime må bare skje under tett oppfølging av en spesialist innen transplantasjon. Etter overgang til annen formulering, må terapeutisk overvåkning gjennomføres og doseringsjusteringer foretas, slik at takrolimusnivået opprettholdes.
Transplantasjonspasienter som tidligere har brukt andre takrolimuspreparater (f.eks. Prograf, Tacni, Adport eller Advagraf): Ved overgang til Envarsus 1 gang daglig, bør forholdet være 1:0,7 (mg:mg) total daglig dose. Vedlikeholdsdosen av Envarsus bør derfor være 30% mindre enn tidligere takrolimusdose. Ved overgang fra takrolimus i hurtigvirkende kapsler (f.eks. Prograf, Adport eller Tacni) eller depotkapsler (f.eks. Advagraf) til Envarsus, bør bunnkonsentrasjonen måles før en ev. overgang og innen 2 uker etter overgangen. Dosejusteringer bør foretas for å sikre at samme systemiske eksponering opprettholdes etter overgangen. Svarte pasienter kan trenge en høyere dose for å oppnå fastsatt bunnkonsentrasjon, se Spesielle pasientgrupper.
Overgang fra ciklosporin til takrolimus: Forsiktighet må utvises når tidligere ciklosporinpasienter settes på takrolimusbasert behandling. Samtidig bruk av ciklosporin og takrolimus anbefales ikke. Ciklosporinkonsentrasjonen i blod og pasientens kliniske tilstand bør vurderes før overgang. Doseringen bør utsettes ved forhøyet ciklosporinnivå. I praksis har takrolimusbasert behandling blitt innledet 12-24 timer etter ciklosporinseponering. Ciklosporinnivået bør kontrolleres etter overgangen, siden ciklosporinclearance kan påvirkes.
Behandling av allograftavstøtning: Økte takrolimusdoser, supplerende kortikosteroidterapi samt bruk av korte kurer med mono-/polyklonale antistoffer er brukt for å håndtere avstøtningsepisoder. Ved tegn på toksisitet, slik som alvorlige bivirkninger, kan det være nødvendig å redusere Envarsusdosen.
Behandling av allograftavstøtning etter nyre- eller levertransplantasjon: Ved overgang fra andre immunsuppressiver til Envarsus, bør behandlingen innledes med den perorale startdosen som anbefales ved profylakse mot avstøtning av transplantat for hhv. nyre- og levertransplantasjon.
Terapeutisk legemiddelovervåkning: Dosering bør hovedsakelig være basert på kliniske vurderinger av avstøtning og toleranse hos den enkelte pasient, understøttet av overvåkning av bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blod, se SPC for ytterligere informasjon. Bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet bør overvåkes i perioden etter transplantasjon og bør måles rundt 24 timer etter dosering av Envarsus, like før neste dose. Bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet bør også overvåkes nøye etter overgang fra takrolimuspreparater, dosejusteringer, endringer i det immunsuppressive regimet eller samtidig bruk av forbindelser som kan endre takrolimuskonsentrasjonen i blod. Hyppigheten av blodnivåmålingene bør baseres på klinisk behov. Det kan ta flere dager før ønsket steady state nås etter justering av doseringsregimet for Envarsus. De fleste pasienter kan behandles med godt resultat hvis bunnkonsentrasjonen av takrolimus i blodet holdes <20 ng/ml. Klinisk tilstand må tas i betraktning ved tolkning av blodnivåene. I klinisk praksis har bunnkonsentrasjoner i blod generelt ligget i området 5-20 ng/ml hos nyretransplanterte rett etter transplantasjon og 5-15 ng/ml under påfølgende vedlikeholdsterapi.
Glemt dose: En glemt dose bør tas så raskt som mulig samme dag. Det bør ikke tas en dobbelt dose neste dag.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosereduksjon ved alvorlig nedsatt leverfunksjon kan være nødvendig. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig. Pga. det nefrotoksiske potensialet til takrolimus anbefales det å overvåke nyrefunksjonen nøye (inkl. gjentatte målinger av serumkreatininkonsentrasjoner, beregning av ClCR og overvåkning av urinmengden). Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, ingen tilgjengelige data. Eldre >65 år: Ingen dosejustering nødvendig. Etnisitet: Svarte pasienter kan trenge høyere takrolimusdoser for å oppnå samme bunnkonsentrasjoner som kaukasiere. I kliniske studier ble pasienter som gikk over fra Prograf kapsler 2 ganger daglig til Envarsus 1 gang daglig, satt på Envarsus med 1:0,85 (mg:mg).
Administrering: Tas oralt 1 gang daglig. Bør tas om morgenen. Tørkemidlet som ligger i foliepakningen skal ikke svelges. Envarsus bør generelt tas uten mat (på tom mage) for å oppnå maks. absorpsjon. Skal svelges hele med drikke (helst vann) rett etter at den er tatt ut av blisterpakningen. Samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre makrolider.

Forsiktighetsregler

Medisineringsfeil, inkl. overgang som er uaktsom, utilsiktet eller gjort uten tilsyn mellom hurtigvirkende eller depotformuleringer av takrolimus, er sett, se Dosering. I den første tiden etter transplantasjon bør følgende parametre overvåkes rutinemessig: Blodtrykk, EKG, nevrologisk og visuell status, fastende blodglukosenivåer, elektrolytter (særlig kalium), lever- og nyrefunksjonstester, hematologiske parametre, koagulasjonsverdier og plasmaproteinmålinger. Hvis det observeres klinisk relevante endringer, bør en justering av det immunsuppressive regimet vurderes. Gastrointestinale sykdommer: Gastrointestinal perforasjon er rapportert og kan føre til livstruende eller alvorlige tilstander; adekvat behandling må vurderes umiddelbart ved mistenkelige symptomer eller tegn. Ekstra overvåkning av takrolimuskonsentrasjonen i blod anbefales i perioder med diaré. Øyesykdommer: Er rapportert (utvikler seg noen ganger til synstap). I noen tilfeller er bedring sett etter bytte til annen immunsuppressiv behandling. Pasienten bør anbefales til å rapportere om endringer i synsskarphet, fargesyn, tåkesyn eller feil i synsfeltet, og i slike tilfeller er det anbefalt med en rask evaluering med en henvisning til øyelege ved behov. Hjertesykdommer: Ventrikkelhypertrofi eller hypertrofisk septum, rapportert som kardiomyopatier, er sett. De fleste tilfellene er reversible, og har forekommet ved bunnkonsentrasjoner av takrolimus i blodet som er mye høyere enn anbefalte maks. nivåer. Andre faktorer som ser ut til å øke risikoen omfatter eksisterende hjertesykdom, bruk av kortikosteroider, hypertensjon, nedsatt nyre- eller leverfunksjon, infeksjoner, væskeansamling og ødem. Høyrisikopasienter som får kraftig immunsuppressiv behandling bør derfor overvåkes, vha. ekkokardiografi eller EKG før og etter transplantasjon (f.eks. innledende etter 3 måneder og deretter etter 9-12 måneder). Hvis unormale tilstander utvikles, bør det vurderes å redusere Envarsusdosen eller bytte til et annet immunsuppressivt middel. Takrolimus kan forlenge QT-intervallet. Forsiktighet må utvises hos pasienter med diagnostisert eller mistenkt medfødt lang QT-tid-syndrom. Lymfoproliferative sykdommer og maligniteter: Det er rapportert at pasienter behandlet med takrolimus utvikler Epstein-Barr-virus (EBV)-assosiert lymfoproliferativ sykdom. En kombinasjon av immunsuppressive midler, som samtidig behandling med antilymfocyttantistoffer, øker risikoen for EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom. Det er rapportert at EBV-viruskapsidantigen (VCA)-negative pasienter har økt risiko for å utvikle lymfoproliferativ sykdom. I denne pasientgruppen bør derfor EBV-VCA-serologi fastslås før behandlingsstart med Envarsus. Under behandling anbefales nøye overvåkning ved bruk av EBV-PCR. Positiv EBV-PCR kan vedvare i flere måneder og er i seg selv ikke en indikasjon på lymfoproliferativ sykdom eller lymfom. Eksponering for sollys og UV-stråling bør begrenses vha. beskyttende klær og solkrem med høy beskyttelsesfaktor. Dette pga. potensiell risiko for maligne endringer i huden. Infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner: Pasienter som behandles med immunsuppressive midler, inkl. Envarsus, har økt risiko for infeksjoner, inkl. opportunistiske infeksjoner (bakterie-, protozo-, sopp- og virus-, slik som BKV-assosiert nefropati og JCV-assosiert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)). Pasienten har også økt risiko for infeksjoner med viral hepatitt (f.eks. reaktivering av hepatitt B og C og de novo‑infeksjon, i tillegg til hepatitt E, som kan bli kronisk). Disse infeksjonene er ofte forbundet med en høy total immunsuppressiv belastning og kan gi alvorlige eller livstruende tilstander, som bør vurderes i differensialdiagnosen hos immunsupprimerte pasienter med forverret lever- eller nyrefunksjon eller nevrologiske symptomer. Forebygging og behandling må være i overensstemmelse med gjeldende kliniske retningslinjer. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): PRES er rapportert. Radiologisk undersøkelse (f.eks. MR) bør gjennomføres ved symptomer som indikerer PRES, slik som hodepine, endret mental status, kramper og synsforstyrrelser. Ved PRES-diagnose anbefales tilstrekkelig kontroll av blodtrykk og kramper, samt umiddelbar seponering av takrolimus. De fleste pasienter restitueres fullstendig etter nødvendige tiltak. Aplasi av røde blodceller (PRCA): Tilfeller av PRCA er rapportert. Samtlige pasienter rapporterte risikofaktorer for PRCA, slik som parvovirus B19-infeksjon, underliggende sykdom eller samtidig bruk av legemidler assosiert med PRCA. Spesielle pasientgrupper: Begrenset erfaring hos ikke-kaukasiske pasienter og pasienter med forhøyet immunologisk risiko (f.eks. retransplantasjon, påviste panelreaktive antistoffer, PRA). Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke tas ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Preparatet kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Kan gi syns- og nevrologiske forstyrrelser. Denne effekten kan forsterkes hvis preparatet brukes sammen med alkohol.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Takrolimus metaboliseres av CYP3A4. Samtidig bruk av forbindelser som er kjent for å hemme eller indusere CYP3A4, kan påvirke metabolismen. Det anbefales sterkt å overvåke takrolimusnivået i blodet, samt nyrefunksjon og bivirkninger grundig, ved samtidig bruk av legemidler som kan påvirke CYP3A4-metabolismen, og å avbryte eller justere takrolimusdosen ved behov. Plantebaserte legemidler som inneholder johannesurt (prikkperikum) bør unngås pga. risikoen for redusert blodkonsentrasjon og redusert terapeutisk effekt av takrolimus. Samtidig bruk av ciklosporin og takrolimus anbefales ikke og bør unngås, og forsiktighet må utvises ved administrering av takrolimus til pasienter som tidligere har fått ciklosporin. Høyt kaliuminntak og kaliumsparende diuretika bør unngås. Visse kombinasjoner av takrolimus og forbindelser med kjente nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter, kan øke risikoen for disse effektene. Immunsuppressive midler kan påvirke responsen på vaksinasjon, og vaksinasjon under behandling med takrolimus kan være mindre effektiv. Bruk av levende, svekkede vaksiner bør unngås. Virkning av andre legemidler på takrolimusmetabolismen: CYP3A4-hemmere som kan øke blodkonsentrasjonen av takrolimus og som kan gjøre det nødvendig med en dosejustering av takrolimus hos nesten alle pasienter: Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, isavukonazol, erytromycin, hiv-proteasehemmere, HCV-proteasehemmere (f.eks. telaprevir, boceprevir og kombinasjonen av ombitasvir og paritaprevir med ritonavir når det brukes med eller uten dasabuvir) eller det antivirale midlet letermovir mot cytomegalovirus (CMV), kobicistat, nilotinib og imatinib. Andre legemidler som øker blodkonsentrasjonen av takrolimus: Klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylestradiol, omeprazol og nefazodon. Legemidler vist å være potensielle hemmere av takrolimusmetabolismen in vitro: Bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, (triacetyl)oleandomycin, lansoprazol og ciklosporin. Grapefruktjuice øker blodkonsentrasjonen av takrolimus og bør unngås. Andre legemidler som potensielt gir økt takrolimuskonsentrasjon: Takrolimus bindes i høy grad til plasmaproteiner. Mulige interaksjoner med andre virkestoff med høy affinitet til plasmaproteiner bør vurderes (NSAID, orale antikoagulantia, orale antidiabetika). Andre potensielle interaksjoner som kan gi systemisk takrolimuseksponering omfatter prokinetiske midler, cimetidin og magnesium-aluminiumhydroksid. CYP3A4-induktorer som kan gi redusert takrolimuskonsentrasjon i blod: Fenobarbital og vedlikeholdsdoser av kortikosteroider reduserer takrolimusnivået i blod. Høye doser av prednisolon eller metylprednisolon for behandling av akutt avstøtning har potensiale til å øke eller redusere takrolimusnivået i blod. Karbamazepin, metamizol og isoniazid har potensiale til å redusere takrolimuskonsentrasjonen. Direktevirkende antivirale legemidler (DAA): Samtidig bruk med DAA kan påvirke takrolimusnivået, tett overvåkning og potensiell dosejustering av takrolimus kan være nødvendig for å sikre fortsatt effekt. Effekt av takrolimus på metabolismen av andre legemidler: Takrolimus har vist seg å øke blodnivået av fenytoin. Siden takrolimus kan redusere clearance av steroidbaserte prevensjonsmidler og føre til økt hormoneksponering, må det utvises særlig forsiktighet ved valg av prevensjonsmidler. Dyrestudier har vist at takrolimus kan redusere clearance og øke halveringstiden for pentobarbital og antipyrin. Mykofenolsyre: Forsiktighet skal utvises ved bytte fra ciklosporin (som påvirker enterohepatisk resirkulasjon av mykofenolsyre) til takrolimus (som ikke har denne effekten) Da dette kan gi endringer i mykofenolsyreeksponeringen. Legemidler som påvirker mykofenolsyre sin enterohepatiske syklus, kan potensielt redusere plasmanivået og effekten av mykofenolsyre. Terapeutisk legemiddelovervåkning av mykofenolsyre kan være hensiktmessig ved bytte fra ciklosporin til takrolimus, eller omvendt. Andre interaksjoner som gir kliniske skadelige effekter: Samtidig bruk av legemidler med nefrotoksiske eller nevrotoksiske effekter kan forsterke disse. Økt nefrotoksisitet er sett ved samtidig bruk amfotericin B og ibuprofen. Takrolimusbehandling er assosiert med hyperkalemi eller kan øke eksisterende hyperkalemi; høyt kaliuminntak eller natriumsparende diuretika bør unngås. Vaksinasjon: Immunsuppressiver kan påvirke responsen på vaksinasjon, og vaksinasjon under takrolimusbehandling kan være mindre effektiv. Bruk av levende, svekkede vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Takrolimus krysser placenta. Det er rapportert om tilfeller av spontanabort. Ingen andre relevante epidemiologiske data er tilgjengelige i dag. Takrolimusbehandling kan vurderes hos gravide når det ikke finnes noe sikrere alternativ, og når antatte fordeler rettferdiggjør mulig risiko for fosteret. Ved eksponering in utero, anbefales det å overvåke den nyfødte mht. mulige bivirkninger av takrolimus (særlig effekter på nyrene). Risiko for prematur fødsel (<37 uker). Risiko for hyperkalemi hos den nyfødte som imidlertid normaliseres spontant. Hos rotter og kaniner forårsaket takrolimus embryoføtal toksisitet ved doser som viste maternal toksisitet.
Amming: Går over i morsmelk. Siden skadelige effekter på den nyfødte ikke kan utelukkes, bør ikke kvinner amme under behandling.
Fertilitet: Negativ effekt på fertilitet hos hanner i form av redusert spermantall og -motilitet er sett hos rotter.

 

Bivirkninger

Organklasse Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
Mindre vanlige Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
Sjeldne Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
Ukjent frekvens Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
Endokrine
Sjeldne Hirsutisme
Gastrointestinale
Svært vanlige Diaré, kvalme
Vanlige Ascites, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og distensjon, oppkast, stomatitt og ulcerasjon
Mindre vanlige Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, peritonitt, redusert ventrikkeltømming
Sjeldne Pankreatisk pseudocyste, subileus
Generelle
Vanlige Asteniske tilstander, febrile lidelser, smerte og ubehag, unormal temperaturpersepsjon, ødem
Mindre vanlige Føle seg skjelven, føle seg unormal, følelse av trykk over brystkassen, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse
Sjeldne Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
Svært sjeldne Økt fettvev
Ukjent frekvens Febril nøytropeni
Hjerte
Vanlige Iskemiske koronararteriesykdommer, takykardi
Mindre vanlige Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
Sjeldne Perikardeffusjon
Hud
Vanlige Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett
Mindre vanlige Dermatitt, fotosensitivitet
Sjeldne Toksisk epidermal nekrolyse
Svært sjeldne Stevens-Johnsons syndrom
Infeksiøse
Vanlige Faryngitt
Kar
Svært vanlige Hypertensjon
Vanlige Blødning, perifere vaskulære forstyrrelser, tromboemboliske og iskemiske hendelser, vaskulære hypotensive forstyrrelser
Mindre vanlige Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige Dysmenoré og uterusblødning
Lever/galle
Vanlige Gallegangslidelser, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
Sjeldne Leverarterietrombose, venookklusiv leversykdom
Svært sjeldne Leversvikt
Luftveier
Vanlige Dyspné, hoste, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon, tett nese og inflammasjoner
Mindre vanlige Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
Sjeldne Akutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet
Vanlige Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerter i ekstremitet
Mindre vanlige Artropati
Sjeldne Nedsatt mobilitet
Nevrologiske
Svært vanlige Hodepine, tremor
Vanlige Bevissthetsforstyrrelse, dysestesi, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesi, perifer nevropati, svimmelhet
Mindre vanlige Amnesi, CNS-blødning og cerebrovaskulær hendelse, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelse
Sjeldne Hypertoni
Svært sjeldne Muskelsvakhet
Nyre/urinveier
Svært vanlige Nedsatt nyrefunksjon
Vanlige Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati, urinveislidelse
Mindre vanlige Anuri, hemolytisk uremisk syndrom
Svært sjeldne Hemoragisk cystitt, nefropati
Psykiske
Svært vanlige Insomni
Vanlige Angstsymptomer, depresjon, hallusinasjon, humørlidelser og -forstyrrelser, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Forvirring og desorientering.
Mindre vanlige Psykose
Skader/komplikasjoner
Vanlige Primær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
Vanlige Andre elektrolyttforstyrrelser, anoreksi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning
Mindre vanlige Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
Undersøkelser
Svært vanlige Unormal leverfunksjonstest
Vanlige Økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt
Mindre vanlige Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase, økt laktatdehydrogenase i blod
Svært sjeldne Unormalt ekkokardiogram
Øre
Vanlige Tinnitus
Mindre vanlige Hypakusi
Sjeldne Nevrosensorisk døvhet
Svært sjeldne Nedsatt hørsel
Øye
Vanlige Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanlige Katarakt
Sjeldne Blindhet
Ukjent frekvens Optikusnevropati
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale Diaré, kvalme
Kar Hypertensjon
Nevrologiske Hodepine, tremor
Nyre/urinveier Nedsatt nyrefunksjon
Psykiske Insomni
Stoffskifte/ernæring Diabetes mellitus, hyperglykemiske tilstander, hyperkalemi
Undersøkelser Unormal leverfunksjonstest
Vanlige
Blod/lymfe Anemi, leukocytose, leukopeni, trombocytopeni, unormalt antall røde blodceller
Gastrointestinale Ascites, dyspeptiske tegn og symptomer, flatulens, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastrointestinale inflammasjonstilstander, gastrointestinale sår og perforasjon, gastrointestinale tegn og symptomer, gastrointestinale og abdominale smerter, løs avføring, oppblåsthet og distensjon, oppkast, stomatitt og ulcerasjon
Generelle Asteniske tilstander, febrile lidelser, smerte og ubehag, unormal temperaturpersepsjon, ødem
Hjerte Iskemiske koronararteriesykdommer, takykardi
Hud Akne, alopesi, hyperhidrose, kløe, utslett
Infeksiøse Faryngitt
Kar Blødning, perifere vaskulære forstyrrelser, tromboemboliske og iskemiske hendelser, vaskulære hypotensive forstyrrelser
Lever/galle Gallegangslidelser, hepatocellulær skade og hepatitt, kolestase og gulsott
Luftveier Dyspné, hoste, parenkymal lungelidelse, pleuraeffusjon, tett nese og inflammasjoner
Muskel-skjelettsystemet Artralgi, muskelkramper, ryggsmerter, smerter i ekstremitet
Nevrologiske Bevissthetsforstyrrelse, dysestesi, dysgrafi, krampeanfall, nevrologisk lidelse, parestesi, perifer nevropati, svimmelhet
Nyre/urinveier Akutt nyresvikt, blære- og urinrørssymptomer, nyresvikt, oliguri, renal tubulær nekrose, toksisk nefropati, urinveislidelse
Psykiske Angstsymptomer, depresjon, hallusinasjon, humørlidelser og -forstyrrelser, mareritt, mental forstyrrelse, nedstemthet
Forvirring og desorientering.
Skader/komplikasjoner Primær transplantatdysfunksjon
Stoffskifte/ernæring Andre elektrolyttforstyrrelser, anoreksi, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hyperurikemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, metabolsk acidose, redusert appetitt, væskeoverbelastning
Undersøkelser Økt alkalisk fosfatase i blod, økt vekt
Øre Tinnitus
Øye Fotofobi, tåkesyn, øyelidelser
Mindre vanlige
Blod/lymfe Koagulopati, nøytropeni, pancytopeni, unormal koagulasjons- og blødningsanalyse
Gastrointestinale Akutt og kronisk pankreatitt, gastroøsofageal reflukssykdom, paralytisk ileus, peritonitt, redusert ventrikkeltømming
Generelle Føle seg skjelven, føle seg unormal, følelse av trykk over brystkassen, influensalignende sykdom, multiorgansvikt, temperaturintoleranse
Hjerte Hjertesvikt, kardiomyopati, palpitasjoner, supraventrikulær arytmi, ventrikkelarytmi og hjertestans, ventrikkelhypertrofi
Hud Dermatitt, fotosensitivitet
Kar Dyp venetrombose i ekstremitet, infarkt, sjokk
Kjønnsorganer/bryst Dysmenoré og uterusblødning
Luftveier Astma, luftveislidelser, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemet Artropati
Nevrologiske Amnesi, CNS-blødning og cerebrovaskulær hendelse, encefalopati, koma, paralyse og parese, tale- og språkforstyrrelse
Nyre/urinveier Anuri, hemolytisk uremisk syndrom
Psykiske Psykose
Stoffskifte/ernæring Dehydrering, hyperfosfatemi, hypoglykemi, hypoproteinemi
Undersøkelser Redusert vekt, unormal hjerterytme og puls, unormalt EKG, økt amylase, økt laktatdehydrogenase i blod
Øre Hypakusi
Øye Katarakt
Sjeldne
Blod/lymfe Hypoprotrombinemi, trombotisk mikroangiopati, trombotisk trombocytopenisk purpura
Endokrine Hirsutisme
Gastrointestinale Pankreatisk pseudocyste, subileus
Generelle Fall, tilsnøring i brystet, tørste, ulcus
Hjerte Perikardeffusjon
Hud Toksisk epidermal nekrolyse
Lever/galle Leverarterietrombose, venookklusiv leversykdom
Luftveier Akutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet Nedsatt mobilitet
Nevrologiske Hypertoni
Øre Nevrosensorisk døvhet
Øye Blindhet
Svært sjeldne
Generelle Økt fettvev
Hud Stevens-Johnsons syndrom
Lever/galle Leversvikt
Nevrologiske Muskelsvakhet
Nyre/urinveier Hemoragisk cystitt, nefropati
Undersøkelser Unormalt ekkokardiogram
Øre Nedsatt hørsel
Ukjent frekvens
Blod/lymfe Agranulocytose, erytroaplasi, hemolytisk anemi
Generelle Febril nøytropeni
Øye Optikusnevropati

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Begrenset erfaring med overdosering. Flere tilfeller av utilsiktet overdose er rapportert.
Symptomer: Skjelving, hodepine, kvalme og oppkast, infeksjoner, urticaria, letargi og økt konsentrasjon av ureanitrogen i blodet, serumkreatinin og ALAT.
Behandling: Generelle støttetiltak og symptomatisk behandling. Det antas at takrolimus ikke kan fjernes ved dialyse. Hos enkelte pasienter med svært høye plasmanivåer, har hemofiltrering eller hemodiafiltrering vært effektivt for å redusere toksiske konsentrasjoner. Ved oral forgiftning kan mageskylling og/eller bruk av adsorpsjonsmidler (som aktivt kull) være nyttig rett etter inntak.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Bindes til cytosolproteinet FKBP12 som er ansvarlig for intracellulær akkumulering av preparatet. FKBP12-takrolimus-komplekset binder seg spesifikt og kompetitivt til og hemmer kalsineurin, noe som fører til kalsiumavhengig hemming av signaltransduksjonsveiene i T-celler. Dette hindrer dermed transkripsjon av en bestemt type cytokingener. Hemmer dannelsen av cytotoksiske lymfocytter, som hovedsakelig er ansvarlig for graftavstøtning. Hemmer aktiveringen av T-celler og B-celleproliferasjon som er avhengig av T-hjelpeceller, samt dannelsen av lymfokiner (slik som interleukin -2, -3 og γ-interferon) og fremstilling av interleukin-2-reseptoren.
Absorpsjon: Oral biotilgjengelighet er redusert etter matinntak. Absorpsjonsgraden ble redusert med 55% og maks. plasmakonsentrasjon ble redusert med 22% ved inntak rett etter et fettrikt måltid. Preparatet bør derfor tas på tom mage for å oppnå maks. absorpsjon. Absorberes vanligvis raskt i mage-tarmkanalen. Depotformuleringen gir forlenget oral absorpsjonsprofil med Tmax på ca. 6 timer ved steady state. Absorpsjonen varierer og gjennomsnittlig oral biotilgjengelighet ligger i området 20-25% (individuelt område hos voksne pasienter er 6-43%). Oral biotilgjengelighet er ca. 40% høyere for Envarsus enn for samme dose takrolimus hurtigvirkende kapsler hos nyretransplantasjonspasienter.
Proteinbinding: 98,8%, hovedsakelig til serumalbumin og α1-syreglykoprotein.
Fordeling: Vd: Ca. 1300 liter.
Halveringstid: Ca. 30 timer. Gjennomsnittlig total kroppsclearance beregnet ut fra blodkonsentrasjoner: 2,25 liter/time. Hos voksne som har fått lever-, nyre- og hjertetransplantasjon er verdier på hhv. 4,1 liter/time, 6,7 liter/time og 3,9 liter/time observert.
Metabolisme: Hovedsakelig av CYP3A4 i lever. Betydelig metabolisering også i tarmveggen.
Utskillelse: <1% av uendret takrolimus gjenfinnes i urin og feces som indikerer nesten fullstendig metabolisme før eliminering, med gallen som viktigste eliminasjonsvei.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 25°C og i den originale aluminiumsemballasjen for å beskytte mot lys. Holdbarhet etter åpning av aluminiumsemballasjen: 45 dager.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Envarsus, DEPOTTABLETTER:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
0,75 mg 90 stk. (blister)
148850
H-resept
-
1947,00 C
1 mg 90 stk. (blister)
523227
H-resept
Byttegruppe
2167,20 C
4 mg 30 stk. (blister)
149842
H-resept
Byttegruppe
2794,70 C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 14.04.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

26.02.2020