Ebetrex

EBEWE


Cytostatikum, folsyreanalog, immunsuppressivt middel.

L01B A01 (Metotreksat), L04A X03 (Metotreksat)



INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 20 mg/ml: 1 ml inneh.: Metotreksat 20 mg, natriumklorid, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. L04A X03


KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml: 1 ml inneh.: Metotreksat 100 mg, natriumklorid, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. L01B A01


Indikasjoner

Injeksjonsvæske: Aktiv revmatoid artritt hos voksne. Polyartikulære former for alvorlig, aktiv, juvenil idiopatisk artritt (JIA), når respons på NSAID ikke er tilstrekkelig. Alvorlig, vedvarende, invalidiserende psoriasis som ikke gir tilstrekkelig respons på andre former for behandling slik som fototerapi, PUVA og retinoider, samt alvorlig psoriasisartritt hos voksne. Konsentrat til infusjonsvæske: Behandling av ulike maligne sykdommer, som akutt lymfatisk leukemi (ALL), brystkreft og osteosarkom.

Dosering

Behandling skal kun igangsettes av eller etter konsultasjon med lege med lang erfaring i cytostatisk behandling. Pasienten må bli opplært og trent i riktig injeksjonsteknikk når de selv administrerer metotreksat. Den første injeksjonen bør utføres under direkte medisinsk tilsyn.
Injeksjonsvæske: Injiseres kun 1 gang ukentlig, se Administrering og Forsiktighetsregler. Brukes til langtidsbehandling. Varighet bestemmes av lege. Ved overgang fra peroral til parenteral administrering, kan dosereduksjon være nødvendig pga. variabel biotilgjengelighet etter peroral administrering. Folsyre- eller folinsyretilskudd kan vurderes iht. gjeldende retningslinjer. Polyartikulære former for JIA: Barn og ungdom: Anbefalt dose er 10-15 mg/m2 kroppsoverflate/uke. I behandlingsrefraktære tilfeller kan ukentlig dose økes til inntil 20 mg/m2 kroppsoverflate/uke. Overvåkingsfrekvensen må økes ved doseøkning. Pga. begrensede data fra i.v. bruk hos barn og ungdom, bør parenteral administrering begrenses til s.c. og i.m. injeksjon. Pasienter med JIA bør alltid henvises til revmatologisk enhet med erfaring i behandling av barn/ungdom. Revmatoid artritt: Anbefalt startdose er 7,5 mg 1 gang ukentlig. Avhengig av individuell sykdomsaktivitet og tolerabilitet, kan dosen økes. Ukentlig dose bør ikke overskride 25 mg. Respons kan forventes etter ca. 4-8 uker. Ved ønsket terapeutisk effekt bør dosen reduseres gradvis til laveste effektive vedlikeholdsdose. Symptomer kan komme tilbake ved seponering. Alvorlige former for psoriasis vulgaris og psoriasisartritt: Parenteral testdose på 5-10 mg anbefales 1 uke før behandlingsstart, for å påvise idiosynkratiske bivirkninger. Anbefalt startdose er 7,5 mg 1 gang ukentlig, enten s.c., i.m. eller i.v. Dosen kan økes ved behov. Ukentlig dose bør ikke overskride 30 mg. Respons kan forventes etter ca. 2-6 uker. Ved ønsket terapeutisk effekt kan dosen reduseres gradvis til laveste effektive vedlikeholdsdose. Om behandlingen skal fortsette eller seponeres avhenger av klinisk bilde og endringer i laboratorieparametre.
Konsentrat til infusjonsvæske: Skal gis i.v. Høydosebehandling: Akutt lymfatisk leukemi, osteogent sarkom og visse solide tumorer kan kan behandles med høydosert metotreksat, enten alene eller i kombinasjon med andre cytostatika. Gis vanligvis som infusjon over 24 timer. Redningsterapi med kalsiumfolinat skal vurderes ved doser på 100-500 mg/m2 kroppsoverflate. 1. dose er 15 mg (6-12 mg/m²) og skal gis 12-24 timer (senest 24 timer) etter påbegynt metotreksatinfusjon. Samme dose skal gis hver 6. time i en periode på 72 timer. Etter flere parenterale doser kan det byttes til peroral behandling. 48 timer etter påbegynt metotreksatinfusjon bør restnivået av metotreksat måles. Ved >0,5 µmol/liter, kan en opptrapping være nødvendig. I tillegg til administrering av kalsiumfolinat må rask utskillelse av metotreksat sikres ved opprettholdelse av høy urinproduksjon (tilstrekkelig hydrering) og alkalisering av urinen (f.eks. med 8,4% natriumbikarbonat). Nyrefunksjonen bør overvåkes ved daglig måling av serumkreatinin. For mer detaljert informasjon, se preparatomtalen for kalsiumfolinat. Ved tegn på leukemi, anbefales midlertidig seponering av metotreksat. De følgende regimer er bare eksempler. Akutt lymfatisk leukemi:3,3 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang daglig i 4-6 uker. 2,5 mg/kg annenhver uke. 30 mg/m2/uke som vedlikeholdsbehandling. Høydoseregime med 1-12 g/m2 (i.v. 1-6 timer) fra 1-3 ganger i uken. 20 mg/m2 i kombinasjon med andre cytotoksiske midler én gang i uken. Voksne: Vedlikeholdsbehandling med metotreksat og sekvensiell POMP-behandling og intratekal CNS-profylakse (se nedenfor) er vanlig. Ved tilbakefall kan høydosert metotreksat prøves. Barn: Doser på opptil 8000 mg/m2 i.v. har vært brukt sekvensielt (med påfølgende administrering av leukovorin) for konsolidering av remisjon og som vedlikeholdsbehandling. Peroral behandling med doser på opptil 20 mg/m2/uke er brukt som vedlikeholdsbehandling sammen med i.v. administrering og intratekal CNS-profylakse (se nedenfor). Brystkreft: 40 mg/m2 i.v. i kombinasjon med andre cytotoksiske midler på dag 1, eller 1 og 3, eller 1 og 8, eller 3 × pr. år. Metotreksat er en del av CMF-regimet, og gis da vanligvis i en dose på 40 mg i.v. på dag 1 og 8. Behandlingen gjentas hver 3. uke. Osteosarkom: Flere cytotoksiske midler er nødvendig. I tillegg til høydosert metotreksat og redningsterapi i form av kalsiumfolinat, kan det gis doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, cyklofosfamid og daktinomycin (BCD). Startdosen ved høydosert metotreksatbehandling er 12 g/m2. Dersom denne dosen ikke er tilstrekkelig til å nå Cmax på 10-3 M, kan dosen økes til 15 g/m2 de neste behandlingene. Dersom pasienten kaster opp eller ikke tåler peroral behandling, gis kalsiumfolinat i.v. eller i.m.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Bør administreres med stor forsiktighet, eller ikke i det hele tatt, ved signifikant pågående eller tidligere leversykdom, spesielt forårsaket av alkoholbruk. Nedsatt nyrefunksjon: Bør brukes med forsiktighet. Dosejusteringer:

ClCR (ml/minutt)

% av dosen som vanligvis administreres

>50

100%

20-50

50%

<20

Kontraindisert

Se også Forsiktighetsregler og Kontraindikasjoner. Eldre: Dosejustering bør vurderes pga. nedsatt lever- og nyrefunksjon samt lavere folatreserver. Pleurale effusjoner, ascites: Dosereduksjon eller seponering kan være nødvendig.
Tilberedning/Håndtering: Håndteres/kastes i overensstemmelse med lokale krav. Skal ikke blandes med andre legemidler. Gravide bør ikke håndtere og/eller administrere legemidlet. Det bør unngås at metotreksat kommer i kontakt med hud og slimhinner. I tilfelle av kontaminering skal aktuelle kroppsdeler skylles med rikelig med vann. Brukes umiddelbart etter anbrudd. Kun til engangsbruk. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Kun klare oppløsninger fri for partikler skal benyttes. Unngå kontakt med hud og slimhinner. Ved kontaminering bør affiserte områder skylles umiddelbart med mye vann. Pakningene inneholder ferdigfylte sprøyter, injeksjonskanyler til engangsbruk og spritservietter. Konsentrat til infusjonsvæske: Ubenyttet oppløsning må kastes. Følgende i.v. infusjonsvæsker kan brukes til fortynning: 0,9% natriumklorid, 5% glukose, 10% glukose og Ringer-laktat.
Administrering: Injeksjonsvæske: Injiseres kun 1 gang ukentlig. Spesifisering av én bestemt dag som injeksjonsdag anbefales. Gis s.c., i.m. eller i.v. Hos voksne bør i.v. administrering gis som bolusinjeksjon. Hos barn og ungdom kun s.c. eller i.m. Administrering bør utføres av helsepersonell. Hvis klinisk tilstand tilsier det, kan legen i spesielle tilfeller delegere administrering til pasienten, med nøyaktige instruksjoner.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlige og/eller pågående aktive infeksjoner. Stomatitt, sår i gastrointestinalkanalen. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Dysfunksjon i det hematopoetiske systemet (foregående strålebehandling eller kjemoterapi). Immunsvikt. Høyt alkoholforbruk. Amming. Samtidig vaksinasjon med levende vaksiner.

Forsiktighetsregler

Injeksjonsvæske: Pasienten må informeres grundig om at metotreksatbehandlingen skal administreres kun 1 gang i uken og ikke hver dag. Feil bruk kan gi alvorlige bivirkninger, inkl. dødsfall. Helsepersonell og pasienter skal informeres grundig. Særlig hos eldre er det rapportert dødelig utgang etter utilsiktet daglig administrering. Pga. de potensielt toksiske effektene på leveren, bør andre levertoksiske legemidler ikke gis under behandling, såfremt det ikke er helt nødvendig, og alkoholinntak bør unngås eller reduseres radikalt (se Interaksjoner). Nyrefunksjon: Dersom risikofaktorer er til stede, også grensetilfeller som nedsatt nyrefunksjon, anbefales ikke samtidig administrering av NSAID (mulighet for økt toksisitet). Ved nedsatt nyrefunksjon bør behandling bare utføres med økt forsiktighet, og lavere dose bør benyttes pga. forsinket metotreksateliminasjon, se Dosering. Siden metotreksat hovedsakelig utskilles via nyrene, kan økt konsentrasjon forventes ved nedsatt nyrefunksjon, noe som kan resultere i alvorlige bivirkninger som f.eks. nedsatt nyrefunksjon til nyresvikt. Det er rapportert alvorlige bivirkninger, inkl. dødsfall, i forbindelse med NSAID-administrering. Under metotreksatbehandling kan det utvikles forverring av nyrefunksjonen med økning av visse laboratorieverdier (kreatinin, urea og urinsyre i serum). Gastrointestinal toksisitet: Tilstander som fører til dehydrering (emesis, diare, stomatitt) kan også potensere toksisiteten av metotreksat pga. økte nivåer. I slike tilfeller bør behandlingen avbrytes inntil symptomene er borte. Pleural effusjon/ascites: Ved patologisk akkumulering av væske i kroppshulrom («tredjeromskompartment»), som ascites eller pleural effusjon, er eliminasjonshalveringstiden for metotreksat fra plasma forlenget, og det medfører uventet toksisitet. Pleural effusjon og ascites bør dreneres før igangsetting av behandling. Økt forsiktighet bør generelt utvises ved insulinavhengig diabetes mellitus samt nedsatt lungefunksjon. Infeksjon og immunologiske tilstander: På bakgrunn av dets mulige effekter på immunsystemet, kan metotreksat gi falske vaksine- og prøveresultater. Vaksinering med levende vaksiner må derfor unngås hos pasienter som behandles med metotreksat. Det er rapportert om disseminerte kukopper etter koppevaksinasjon av pasienter som behandles med metotreksat. Metotreksat induserte reaktivering av hepatitt B-infeksjon eller forverring av hepatitt C-infeksjoner, med dødelig utgang i noen tilfeller. Noen tilfeller av reaktivering av hepatitt B oppsto etter avsluttet metotreksatbehandling. Det bør utføres laboratorieprøver for å vurdere eksisterende leversykdom vedtidligere hepatitt B- eller C-infeksjon. En følge av dette kan være at metotreksatbehandling kan være upassende for noen pasienter. Når det foreligger inaktiv, kronisk infeksjon som f.eks. herpes zoster eller tuberkulose må det utvises spesiell forsiktighet pga. mulig aktivering. Under metotreksatbehandling kan opportunistiske infeksjoner, inkl. pneumocystis carinii-pneumoni oppstå, og det kan gi et dødelig sykdomsforløp. Pulmonal toksisitet: Lungekomplikasjoner, pleuraeffusjon, alveolitt og pneumoni med symptomer som generell sykdomsfølelse, irriterende tørrhoste, dyspné (t.o.m ved hvile), hoste, brystsmerter, feber, hypoksemi og infiltrater på røntgen thorax som forekommer under metotreksatbehandling, kan være tegn på potensielt farlig skade med mulig dødelig utfall. Metotreksatinduserte sykdommer som pneumoni kan oppstå akutt når som helst under behandlingen, er ikke alltid helt reversible, og er allerede rapportert ved alle dosenivåer (inkl. lave doser på 7,5 mg/uke). Hvis det er mistanke om disse komplikasjonene, skal metotreksatbehandlingen avsluttes umiddelbart, og det er nødvendig med differensiering sammenlignet med infeksjoner (inkl. pneumoni). Hudtoksisitet: Alvorlige, til tider fatale, allergiske hudreaksjoner som f.eks. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) forekom. Stråleindusert dermatitt og solbrenthet kan komme igjen under behandling (recall-reaksjon). Psoriatiske lesjoner kan forverres under UV-stråling og samtidig administrering av metotreksat. Av og til kan maligne lymfomer oppstå ved lavdose metotreksat. Disse gikk tilbake etter avsluttet behandling. Dersom lymfomene ikke forsvinner spontant, er igangsetting av cytotoksisk behandling påkrevd. Det ble ikke funnet økt forekomst av lymfomer under metotreksatbehandling i en nylig studie. I.v. administrering av metotreksat kan medføre akutt encefalitt (hjerneinflammasjon) og akutt encefalopati (unormal hjerneforandring) med dødelig utgang. Eldre: Særlig hos eldre er det rapportert dødelig utgang etter utilsiktet daglig administrering av den ukentlige dosen. Videre bør særlig eldre undersøkes med korte mellomrom for tidlige tegn på toksisitet. Metotreksatdosen bør tilpasses pga. høy alder og nedsatt lever- og nyrefunksjon (se Dosering). Barn og ungdom: Hos barn og ungdom bør metotreksat innføres og overvåkes kun av spesialister med tilstrekkelig ekspertise i diagnostisering og behandling av aktuell sykdom som skal behandles. Fertilitet og reproduksjon: Se Graviditet, amming og fertilitet. Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak: Pasienten må overvåkes nøye under behandling slik at symptomer på forgiftning kan oppdages tidlig. Før igangsetting av behandling: Blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling, leverenzymer, ALAT, ASAT, bilirubin, serumalbumin, brystrøntgen hvis nødvendig, nyrefunksjonstester (med ClCR hvis nødvendig), hepatittserologi (A, B, C), utelukkelse av tuberkulose hvis nødvendig. Under behandling (ukentlig i de første 2 ukene, så hver 2. uke den neste måneden og deretter, avhengig av pasientens leukocyttall og stabilitet, minst 1 gang i måneden de neste 6 månedene og deretter hver 3. måned): Økt hyppighet av kontroller bør vurderes ved doseøkning eller hvis legemiddelnivået er forhøyet (f.eks. pga. dehydrering, økt toksisitet av metotreksat). 1. Undersøkelse av munnhule og hals for endringer i slimhinnen. 2. Blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling. 3. Overvåking av leverenzymer i serum: Forbigående økninger i transaminaser til 2 eller 3 ganger øvre grense for normalområdet er rapportert med en hyppighet på 13-20%. Vedvarende unormaliteter i leverrelaterte enzymer og/eller redusert serumalbumin kan være tegn på alvorlig levertoksisitet. Enzymdiagnostikk er ikke pålitelig for å kunne forutsi utvikling av morfologisk målbar levertoksisitet, dvs. selv om transaminasenivåene er normale kan hepatisk fibrose som kun kan påvises histologisk, eller i sjeldnere tilfeller også leverchirrose, være tilstede. Hvis forhøyede leverenzymer vedvarer, bør dosereduksjon eller ytterligere pauser i behandlingen vurderes. For de alvorligste formene for psoriasis, se også pkt. 6. Leverbiopsi. 4. Overvåking av nyrefunksjon/kreatininverdier i serum. Hvis serumkreatinin øker, bør dosen reduseres. Ved serumkreatininverdier >2 mg/dl bør det ikke behandles med metotreksat. I tilfelle av borderline nyrefunksjon (f.eks. ved høy alder) bør overvåking utføres hyppigere (nærmere). Dette gjelder særlig hvis det blir gitt andre legemidler som reduserer utskillelsen av metotreksat, forårsaker nefrotoksisitet (f.eks. NSAID) eller potensielt fører til hematopoetiske forstyrrelser. 5. Spørsmål til pasienten med tanke på mulig nedsatt lungefunksjon, lungefunksjonstest hvis nødvendig. 6. Leverbiopsi. Ved revmatologiske indikasjoner er det ingen bevis som støtter bruk av leverbiopsier ved overvåking av levertoksistet. For psoriasispasienter er behovet for leverbiopsi før og under behandling omdiskutert. Det er behov for ytterligere forskning for å få fastslått hvorvidt påfølgende levertester eller propeptidet av kollagen type III kan gi en adekvat påvisning av levertoksisitet. Ved denne vurderingen bør det skilles mellom pasienter uten risikofaktorer og pasienter med risikofaktorer, f.eks. tidligere stort alkoholinntak, vedvarende økning av leverenzymer, historikk med leversykdom, familiehistorikk med arvelig leversykdom, diabetes mellitus, fedme og tidligere bruk av levertoksiske legemidler eller kontakt med levertoksiske kjemikalier og forlenget metotreksatbehandling eller kumulative doser på 1,5 g eller mer. Ved vedvarende økning av leverrelaterte enzymer bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Merknader: Pga. risiko for alvorlige eller t.o.m. fatale toksiske reaksjoner, skal legen informere pasienten grundig om risikoen (inkl. tidlige tegn og symptomer på toksisitet) ved bruk og anbefalte forholdsregler vedrørende sikkerhet. Pasienten skal informeres om nødvendigheten av å kontakte lege umiddelbart ved symptomer på forgiftning og om påfølgende nødvendig overvåking av forgiftningssymptomer (inkl. vanlige laboratorieprøver). Doser >20 mg/uke kan være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt benmargssuppresjon. Hjelpestoffer: Dette legemidlet inneholder <1 mmol natrium i hver dose, og er så godt som natriumfritt. Konsentrat til infusjonsvæske: Behandlingen skal utføres av lege med erfaring i tumorbehandling og tilstrekkelig erfaring i behandling med metotreksat. Toksisitet: Pga. risikoen for alvorlige toksiske reaksjoner (inkl. fatale), må pasienten overvåkes nøye slik at forgiftningssymptomer kan oppdages tidlig. Pasienten må informeres om mulige fordeler og risikoer (også tidlige tegn og symptomer på toksisitet) ved behandling. Dessuten må de instrueres om viktigheten av å oppsøke lege ved forgiftningssymptomer og om påfølgende overvåkning av forgiftningssymptomene (deriblant regelmessige laboratorieprøver). Seponering medfører ikke alltid fullstendig remisjon av bivirkninger. Behandling med metotreksat krever at serumnivå av metotreksat kan fastslås. Metotreksat blir kun utskilt sakte fra patologiske væskeansamlinger i kroppshulrom (såkalt «tredjeromskompartment») som ascites eller pleuraleffusjon, og medfører forlenget halveringstid i plasma og uforutsett toksisitet. Disse væskeansamlignene må fjernes før behandling med metotreksat, om mulig med punksjon. Gastrointestinale sykdommer: Forekommer ulcerøs stomatitt eller diaré, hematemese, svart misfarging av avføringen eller blod i avføringen, skal behandlingen avbrytes, ellers kan det oppstå hemoragisk enteritt og død som følge av intestinal perforasjon. Sykdommer i blod og lymfatisk system: Metotreksat kan undertrykke hematopoesen og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. De første tegnene på disse livstruende komplikasjonene kan være feber, sår hals, sår i munnslimhinnen, influensalignende plager, kraftig utmattelse, epistakse og hudblødninger. Ved behandling av neoplastiske sykdommer, skal behandling med metotreksat fortsettes kun dersom mulig fordel oppveier risikoen for alvorlig myelosuppresjon. Megaloblastisk anemi er sett, særlig ved langtidsbehandling av geriatriske pasienter. Ved tilstanden etter behandling med legemidler med kumulativ myelotoksisitet samt stråling, også av benmargen, skal man være oppmerksom på svekket benmargsreserve. Dette kan medføre økt følsomhet i benmargen mot metotreksatbehandling med økt suppresjon av det hematopoetiske systemet. Under langtidsbehandling med metotreksat bør benmargsbiopsier utføres hvis nødvendig. I tilfelle av akutt lymfatisk leukemi, kan metotreksat forårsake smerte i øvre venstre del av abdomen (inflammasjon i miltkapselen pga. destruksjon av leukemiceller). Leverfunksjon: Pga. den potensielle hepatotoksiske effekten anbefales det ikke å innta ytterligere hepatotoksiske legemidler eller legemidler som vurderes som hepatotoksiske, samt avstå fra alkoholbruk eller redusere alkoholinntaket under behandling. Kan forårsake akutt hepatitt og kronisk, muligens dødelig hepatotoksisitet (fibrose og cirrhose), vanligvis kun etter langtidsbruk. Det er vanlig å observere akutte økninger av leverenzymer. Disse er vanligvis forbigående og asymptomatiske, og de er ikke forløpere for påfølgende hepatopati. Induserte reaktivering av hepatitt B-infeksjon eller forverring av hepatitt C-infeksjoner med dødelig utgang i noen tilfeller. Noen tilfeller av reaktivering av hepatitt B oppsto etter avsluttet behandling. Det bør utføres kliniske prøver og laboratorieprøver for å vurdere eksisterende leversykdom hos pasienter med tidligere hepatitt B- eller C-infeksjon. En følge av dette kan være at metotreksatbehandling kan være upassende for noen pasienter. Når det foreligger inaktive, kroniske infeksjoner som f.eks. herpes zoster eller tuberkulose må det utvises spesiell forsiktighet pga. mulig aktivering. Det bør generelt utvises større forsiktighet hos pasienter med insulinavhengig diabetes mellitus, da det er sett enkelte tilfeller av levercirrhose, uten forbigående transaminaseøkninger under behandling med metotreksat. Nyrefunksjon: Ved nedsatt nyrefunksjon bør behandling utføres med økt forsiktighet og lavere dose pga. forsinket metotreksateliminasjon hos disse pasientene. Behandling kan forårsake forverring av nyrefunksjonen med en økning av visse laboratorieverdier (kreatinin, urea, urinsyre i serum) som kan føre til akutt nyresvikt med oliguri/anuri. Dette skyldes sannsynligvis utfelling av metotreksat og dets metabolitter i renale tubuli. Tilstander som fører til dehydrering, som emesis, diaré og stomatitt, kan øke toksisiteten pga. forhøyede nivåer av legemidlet. I disse tilfellene bør støttebehandling igangsettes og behandlingen avbrytes inntil symptomene er borte. Nervesystemet: Hos pasienter med foregående stråling av kraniet er leukoencefalopati sett etter i.v. administrering. Kronisk leukoencefalopati forekom også hos pasienter som fikk gjentatte høydosebehandlinger med metotreksat med kalsiumfolinat redningsterapi uten foregående stråling av kraniet. Kombinert bruk av stråling av kraniet sammen med intratekal bruk av metotreksat øker forekomsten av leukoencefalopati. Det er også sett leukoencefalopati hos pasienter som fikk metotreksat oralt. Etter intratekal administrering må pasienten overvåkes mht. tegn på nevrotoksisitet (CNS-skade, meningeal irritasjon, forbigående eller permanent paralyse, encefalopati). Tilfeller av alvorlige nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slag-lignende episoder, ble hovedsakelig sett hos ungdom og unge voksne som fikk metotreksat intratekalt i kombinasjon med i.v. cytarabin. Under høydosebehandling med metotreksat er det sett et forbigående akutt nevrologisk syndrom som kan manifesteres bl.a. som atferdsavvik, fokale sensomotoriske symptomer (inkl. forbigående blindhet) og unormale reflekser. Nøyaktig årsak er ukjent. Lungefunksjon: Det skal utvises særlig forsiktighet ved nedsatt lungefunksjon. Lungekomplikasjoner, pleuraeffusjon, alveolitt og pneumonitt med symptomer som tørrhoste, feber, sykdomsfølelse, hoste, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og infiltrater på røntgen av thorax eller ikke-spesifikk pneumoni som forekommer under behandling, kan være tegn på potensielt farlig skade med mulig dødelig utfall. Lungebiopsi ga ulike funn (f.eks. interstitielt ødem, mononukleære infiltrater, ikke-kaseøse granulomer). Ved mistanke om disse komplikasjonene, skal behandlingen avbrytes umiddelbart og det er nødvendig med en nøye undersøkelse, bl.a. for å utelukke infeksjoner og tumorer. Lungesykdommer indusert av metotreksat kan oppstå akutt når som helst under behandlingen, er ikke alltid fullstendig reversible og er sett allerede ved lave doser på 7,5 mg/uke. I tillegg er pulmonal alveolær blødning sett når metotreksat er brukt ved revmatologiske og relaterte indikasjoner. Denne bivirkningen kan også være relatert til vaskulitt og annen komorbiditet. Hvis pulmonal alveolær blødning mistenkes, bør umiddelbare undersøkelser vurderes for å bekrefte denne diagnosen. Hud- og underhudsvev: Alvorlige, noen ganger dødelige, hudreaksjoner som f.eks. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) er sett etter administrering av enkeltdoser eller kontinuerlig administrering av metotreksat. Psoriasislesjoner kan forverres pga. UV-stråling under samtidig behandling. Dermatitt og solbrenthet pga. stråling kan komme igjen under bruk av metotreksat (såkalt recall-reaksjon). Forstyrrelser i immunsystemet: Det kan forekomme opportunistiske infeksjoner, inkl. Pneumocystis jirovecii-pneumoni, som kan ha et dødelig forløp. Ved lungesymptomer skal muligheten for Pneumocystis jirovecii-pneumoni tas med i vurderingen. Kan gi falske vaksine- og prøveresultater (immunologiske prosedyrer for måling av immunreaksjonen) pga. av effekter på immunsystemet. Vaksinasjoner under behandling kan være ineffektive. Pga. økt infeksjonsrisiko, skal levende vaksiner ikke brukes under behandling. Neoplasmer: Ved hurtigvoksende tumorer kan metotreksat indusere et tumorlysesyndrom. Hensiktsmessige støttende og farmakologiske tiltak kan forebygge eller redusere disse komplikasjonene. Maligne lymfomer er sett under bruk av lavdose; de forsvant i noen tilfeller etter seponering. Hvis lymfomer oppstår, bør behandling avsluttes først, og bare dersom lymfomet ikke forsvinner, bør egnet behandling igangsettes. Det er ikke dokumentert noen terapeutisk fordel ved bruk av høydoseregimer til behandling av neoplastiske sykdommer utenfor godkjente indikasjoner. Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett: Strålebehandling med samtidig bruk av metotreksat kan øke risikoen for nekrose av bløtvev og skjelett. Tilskudd av folsyre: Tilstander med folatmangel kan øke toksisiteten. Anbefalte oppfølgingskontroller og sikkerhetstiltak: Følgende undersøkelser bør utføres før behandling: Komplett blodstatus med differensial blodtelling, leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP), bilirubin, serumalbumin, renal retensjonstest (med kreatininclearance hvis nødvendig), hepatittserologi (A, B, C), utelukking av tuberkulose samt røntgen av thorax hvis nødvendig. Lungefunksjonstester kan være fordelaktige dersom man mistenker en lungesykdom (f.eks. interstitiell pneumoni) eller hvis relevante referanseverdier foreligger fra første undersøkelse. Regelmessig overvåkning av serumnivåer av metotreksat er nødvendig, avhengig av dose eller anvendt behandlingsprotokoll, særlig under og etter høydosebehandling. Med disse tiltakene kan toksisitet og mortalitet bli betydelig redusert. Pasienter med pleuraeffusjon, ascites, okklusjon i mage-tarmkanalen, foregående cisplatinbehandling, dehydrering, redusert pH i urinen eller nedsatt nyrefunksjon, har særlig risiko for å utvikle forhøyede nivåer eller forsinket reduksjon av metotreksatnivået; de må overvåkes spesielt nøye. Pasienten kan ha forsinket utskillelse selv uten de nevnte åpenbare årsakene. Det er viktig å identifisere disse pasientene innen 48 timer etter behandling, ellers kan toksisiteten være irreversibel. Redningsterapi med kalsiumfolinat skal utføres etter behandling med doser på >100 mg/m2 kroppsoverflate. Avhengig av nivået på dosen og varigheten av infusjonen, er det nødvendig med ulike doser med kalsiumfolinat for å beskytte normal vevsfornyelse mot alvorlige toksiske bivirkninger. Adekvat redningsterapi med kalsiumfolinat må initieres i løpet av 42-48 timer etter behandling. Nivåene må overvåkes minst etter 24, 48 og 72 timer, og fortsettes hvis nødvendig, for å fastsette hvor lenge redningsterapi med kalsiumfolinat må fortsette. Under behandling skal blodstatus, inkl. trombocytter og leukocytter overvåkes kontinuerlig (daglig opptil 1 gang i uken). Før kombinasjonsbehandling med høydose, skal leukocytt- og trombocyttallene være høyere enn minimumsverdiene som er oppgitt i den relevante behandlingsprotokollen (leukocytter 1000-1500/μl, trombocytter 50 000-100 000/μl). Nadir for sirkulerende leukocytter, nøytrofiler og trombocytter forekommer vanligvis mellom 5 og 13 dager etter i.v. administrering (med retur til normalverdier etter 14-28 dager). Leukocytter og nøytrofiler kan av og til vise 2 fall, det første etter 4-7 dager og et nytt nadir etter 12-21 dager, etterfulgt av retur til normalverdier. Funksjonstester av lever og nyrer samt urinprøve bør utføres med jevne mellomrom. Forbigående økninger av transaminaser til 2-3 ganger det normale sees hos 13-20% av pasientene. Dette er vanligvis ingen grunn til å endre behandlingsskjemaet. Vedvarende anomalier av leverrelaterte enzymer og/eller reduksjon i serumalbumin kan imidlertid være et tegn på alvorlig hepatotoksisitet. Hvis forhøyde leverenzymer vedvarer, bør dosereduksjon eller ytterligere pauser i behandlingen vurderes. Ved langvarig svekket leverfunksjon bør metotreksat i alle tilfeller seponeres. Enzymdiagnostikk gir ingen pålitelig prediksjon av utviklingen av en morfologisk påvisbar hepatotoksisitet, dvs. selv i tilfelle av normale transaminaser kan hepatisk fibrose (som bare kan identifiseres histologisk) eller, enda sjeldnere, også levercirrhose være til stede. Overvåkning av kreatinin, urea og elektrolytter anbefales på dagene 2 og 3, spesielt ved høydosebehandling, for tidlig diagnostisering av en overhengende forstyrrelse av utskillelsen. Hvis det er bevis for nedsatt nyrefunksjon (f.eks. alvorlige bivirkninger ved tidligere behandling eller urinveisobstruksjon), skal kreatininclearance fastslås. Høydosebehandling skal kun utføres dersom kreatininclearance er innenfor normalområdet. Dersom kreatininverdien er forhøyet, bør dosen reduseres; for serumkreatininverdier >2 mg/dl bør det ikke utføres behandling. Ved borderline nyrefunksjon (f.eks. ved høy alder) bør overvåkningen være nøye. Dette gjelder særlig hvis det blir gitt andre legemidler som kan svekke utskillelsen, forårsake nefrotoksisitet (f.eks. ikke-steroide antirevmatiske midler) eller føre til hematopoetiske forstyrrelser. Urinutskillelse og pH-verdi på urinen skal overvåkes under infusjon. For å redusere nefrotoksisitet og som profylakse mot nyresvikt, er tilstrekkelig væsketilførsel og alkalisering av urinen (pH ≥7 i urinen) absolutt nødvendig som del av behandlingen med høydose. Munnhulen og svelget skal undersøkes daglig for slimhinneforandringer. Særlig nøye overvåkning er påkrevet før intensiv strålebehandling, redusert allmenntilstand samt lav eller høy alder. Hyppigere kontroller kan bli nødvendig ved igangsetting av behandling, doseendring eller i en fase som innebærer en økt risiko for forhøyede nivåer av metotreksat (f.eks. dehydrering, nedsatt nyrefunksjon, ytterligere eller økt dose av samtidige legemidler som ikke-steroide antirevmatiske midler). Fertilitet og reproduksjon: Se Graviditet, amming og fertilitet. Det bør unngås at metotreksat kommer i kontakt med hud og slimhinner. I tilfelle av kontaminering skal aktuelle kroppsdeler skylles med rikelig med vann. Bruk hos barn og ungdom: Særlig forsiktighet er påkrevet ved bruk hos barn. Behandling bør følge behandlingsprotokollene som er utviklet spesielt for barn. Hos pediatriske pasienter med akutt lymfatisk leukemi (ALL) kan alvorlig nevrotoksisitet oppstå etter behandling med i.v. metotreksat (1 g/m2 kroppsoverflate), noe som vanligvis manifesteres som generalisert eller fokalt epileptisk anfall. Leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske forkalkninger sees vanligvis hos symptomatiske pasienter ved diagnostiske avbildningsundersøkelser. Bruk hos eldre: Særlig forsiktighet er påkrevet ved høy alder. Pasienten bør undersøkes med korte mellomrom for tidlige tegn på toksisitet. Hjelpestoffer: Preparatet inneholder 0,43 mmol (eller 9,7 mg) natrium pr. ml. Dette skal vurderes hos personer på kontrollert natriumdiett. Preparatet inneholder 97 mg natrium pr. 10 ml hetteglass, tilsv. 4,85% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak av natrium på 2 g for en voksen. Preparatet inneholder 485 mg natrium pr. 50 ml hetteglass, tilsv. 24,25% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

L-asparaginase antagoniserer effektene av metotreksat. Kolestyramin kan øke den ikke-renale eliminasjonen av metotreksat ved å avbryte den enterohepatiske sirkulasjonen. Samtidig administrering av erytrocyttkonsentrater og metotreksat krever særlig overvåkning. Hos pasienter som får blodtransfusjoner etter infusjoner med metotreksat i løpet av 24 timer, kan det oppstå økt toksisitet pga. forlengede høye konsentrasjoner av metotreksat i serum. Samtidig bruk av legemidler som forårsaker folatmangel (f.eks. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol) kan føre til økt toksisitet med metotreksat. Særlig forsiktighet er derfor påkrevet ved allerede eksisterende mangel på folsyre. På en annen side kan samtidig administrering av legemidler som inneholder folsyre og vitaminpreparater som inneholder folsyre eller deres derivater redusere effekten av metotreksat. Høydose kalsiumfolinat kan redusere effekten av metotreksat administrert intratekalt. Hepatotoksisitet med metotreksat kan øke ved vanlig inntak av alkohol eller administrering av andre hepatotoksiske legemidler, f.eks. azatioprin, leflunomid, retinoider og sulfasalazin. Pasienter som tar hepatotoksiske legemidler i tillegg bør overvåkes nøye. Alkoholinntak bør unngås under behandlingen. I isolerte tilfeller førte kortikosteroider til disseminert herpes zoster hos pasienter med herpes zoster eller postherpetisk nevralgi ved bruk sammen med metotreksat. Kombinasjonsbehandling med metotreksat og leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Samtidig bruk av merkaptopurin og metotreksat kan øke plasmanivået av merkaptopurin, slik at dosejustering kan være nødvendig. Sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARD) og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) bør ikke administreres før eller under høydosebehandling med metotreksat. Samtidig bruk av NSAID og høydose metotreksat førte til forhøyede og vedvarende serumnivåer av metotreksat, og dette medførte dødsfall pga. alvorlig hematologisk (benmargssuppresjon og aplastisk anemi) og gastrointestinal toksisitet. I dyrestudien førte NSAID, inkl. salisylsyre, til en reduksjon av tubulær sekresjon av metotreksat, og således til en økning av toksisiteten pga. forhøyede nivåer av metotreksat. Derfor skal NSAID og lavdose metotreksat bare brukes sammen med forsiktighet. Dersom det foreligger risikofaktorer, f.eks. borderline nyrefunksjon, er samtidig bruk av NSAID og metotreksat ikke anbefalt. Kombinert bruk av metotreksat med DMARD (f.eks. gullsalter, penicillamin, hydroksyklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) er ikke studert, og en økning av toksisiteten med metotreksat kan ikke utelukkes. Perorale antibiotika som tetrasykliner, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere absorpsjon av metotreksat i tarmen eller forstyrre enterohepatisk sirkulasjon ved å hemme tarmfloraen og metabolismen av metotreksat av bakterier. Penicilliner og sulfonamider kan redusere renal clearance av metotreksat, slik at forhøyede serumkonsentrasjoner av metotreksat med samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet kan oppstå. Tubulær sekresjon i nyrene blir redusert av ciprofloksacin; bruk av metotreksat sammen med dette legemidlet bør overvåkes nøye. En reduksjon av plasmanivåene av fenytoin er sett ved akutt lymfocytisk leukemi under induksjonsbehandling, som i tillegg til prednison, vinkristin og 6-merkaptopurin også inneholdt høydose metotreksat med kalsiumfolinat redningsterapi. Pyrimetamin eller ko-trimoksazol som brukes i kombinasjon med metotreksat kan forårsake pancytopeni, antagelig ved tilleggshemming av dihydrofolatreduktase pga. disse stoffene og metotreksat (interaksjoner mellom sulfonamider og metotreksat, se ovenfor). Administrering av prokarbazin under høydose metotreksatbehandling øker risikoen for nedsatt nyrefunksjon. Samtidig administrering av protonpumpehemmere (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) kan føre til en forsinket eller hemmet renal eliminasjon av metotreksat, og således gi en indirekte doseøkning. Samtidig bruk av protonpumpehemmere og høydose metotreksat bør derfor unngås, særlig ved nedsatt nyrefunksjon. Samtidig intratekal bruk av metotreksat og i.v. cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slag-lignende episoder. Metotreksat kan redusere clearance av teofyllin. Vanlig bestemmelse av plasmanivået av teofyllin er derfor nødvendig ved samtidig bruk av metotreksat. Følgende legemidler kan øke biotilgjengeligheten til metotreksat (indirekte doseøkning) og øke toksisiteten pga. fortrengningen av metotreksat fra bindingen til plasmaproteiner: Amidopyrinderivater, paraaminobenzoidsyre, barbiturater, doksorubicin, orale antikonseptiva, fenylbutazon, fenytoin, probenecid, salisylater, sulfonamider, tetrasykliner, beroligende midler, sulfonylureaforbindelser, penicilliner, pristinamycin og kloramfenikol. Samtidig bruk med metotreksat bør derfor nøye overvåkes. Følgende legemidler kan forårsake en reduksjon av tubulær sekresjon og følgelig øke toksisiteten av metotreksat, særlig i lavdoseområdet: Paraaminohippursyre, NSAID, probenecid, salisylater, sulfonamider og andre svake organiske syrer. Samtidig bruk med metotreksat bør derfor nøye overvåkes. Nefrotoksisitet kan øke med kombinasjonen av høydose metotreksat med et potensielt nefrotoksisk kjemoterapeutisk middel (f.eks. cisplatin). Under (pre-) behandling med legemidler som kan gi mulige bivirkninger som rammer benmargen (f.eks. amidopyrinderivativer, kloramfenikol, fenytoin, pyrimetamin, sulfonamider, trimetoprim-sulfametoksazol, cytostatika), er muligheten for alvorlige hematopoetiske lidelser pga. behandling med metotreksat overhengende. Benmargssuppresjon og redusert folatnivå er sett ved samtidig administrering av triamteren og metotreksat. Levende vaksiner bør ikke brukes under behandling med metotreksat. Samtidig administrering av levetiracetam og metotreksat kan redusere clearance av metotreksat, noe som fører til økt/forlenget konsentrasjon av metotreksat i blodet, til potensielt toksiske nivåer. Blodkonsentrasjonen av metotreksat og levetiracetam bør overvåkes nøye ved samtidig bruk. Bruk av nitrogenoksid potenserer effekten av metotreksat på folsyremetabolismen, og gir dermed økt toksisitet, som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon og stomatitt, og ved intratekal administrering økte alvorlig, uforutsigbar nevrotoksisitet. Selv om denne virkningen kan reduseres ved administrering av kalsiumfolinat, bør samtidig bruk av lystgass og metotreksat unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

Se Kontraindikasjoner.
Graviditet: Hvis graviditet forekommer under behandling og i opptil 6 måneder etterpå, skal det gis medisinske råd angående risiko for skadelige virkninger på barnet, og det bør utføres ultralydundersøkelser for å bekrefte normal fosterutvikling. I dyrestudier har metotreksat vist reproduksjonstoksisitet, spesielt i 1. trimester. Metotreksat er teratogent hos mennesker, føtal død, spontanabort og/eller kongenitale abnormaliteter (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, i sentralnervesystemet og i ekstremiteter) er sett. Metotreksat er et kraftig teratogen, og gir økt risiko for spontanaborter, intrauterin vekstbegrensning og medfødte misdannelser. Spontanabort er sett hos 42,5% av gravide kvinner eksponert for behandling med lav dose av metotreksat (<30 mg/uke). Store fødselsdefekter forekom i 6,6% av levendefødsler hos kvinner eksponert for behandling med lav dose av metotreksat (<30 mg/uke) under graviditet. Utilstrekkelig data om metotreksateksponering >30 mg/uke, men større hyppighet av spontanaborter og medfødte misdannelser forventes, spesielt ved doser som ofte brukes ved onkologiske indikasjoner. Når metotreksat seponeres før unnfangelse, sees normale graviditeter. Ved onkologiske indikasjoner skal metotreksat ikke gis under graviditet, spesielt ikke i 1. trimester. I hvert enkelttilfelle må nytteverdien veies mot risiko for fosteret. Hvis legemidlet brukes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid mens hun tar metotreksat, må pasienten informeres om potensiell risiko for fosteret. Kvinner som kan bli gravide/Prevensjon hos kvinner: Kvinner skal ikke bli gravide under metotreksatbehandling, og sikker prevensjon må brukes under og i minst 6 måneder etter behandling. Før behandlingen settes i gang må kvinner som kan bli gravide informeres om risikoen for misdannelser, og ev. eksisterende graviditet må avkreftes ved å utføre passende tiltak, f.eks. en graviditetstest. Under behandlingen må det tas graviditetstester når det er klinisk nødvendig (f.eks. etter ev. perioder uten prevensjon). Kvinnelige pasienter som kan bli gravide, må veiledes i måter å forhindre og planlegge graviditet på. Prevensjon hos menn: Det er ukjent om metotreksat er tilstede i sæd. Metotreksat er gentoksisk i dyrestudier, risiko for gentoksisk effekt på sædceller kan ikke utelukkes. Begrensede data indikerer ikke økt risiko for misdannelser eller spontanabort etter paternal eksponering for lave doser metotreksat (<30 mg/uke). Utilstrekkelige data ved høyere doser. Det anbefales at seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere bruker sikker prevensjon under og i minst 6 måneder etter behandling. Menn bør ikke donere sæd under behandling eller i 6 måneder etter seponering.
Amming: Utskilles i morsmelk. Amming er kontraindisert under behandling. Hvis behandling er svært viktig, skal ammingen stoppes før behandling påbegynnes.
Fertilitet: Metotreksat påvirker spermatogenese og oogenese, og kan redusere fertilitet. Metotreksat forårsaker oligospermi, menstruasjonsdysfunksjon og amenoré, men dette er i de fleste tilfeller reversibelt ved seponering. Ved onkologiske indikasjoner rådes kvinner som planlegger å bli gravide til å søke råd hos et genetisk rådgivningssenter, hvis mulig allerede før behandlingsstart. Menn bør søke råd mht. muligheten for å konservere sæd før behandlingsstart, da metotreksat kan være gentoksisk ved høyere doser.

 

Bivirkninger

Forekomst og alvorlighetsgrad avhenger av dosen og varigheten av behandling. Alvorlige bivirkninger kan oppstå selv ved lave doser og når som helst. Det er svært viktig at legen overvåker hyppig og regelmessig. De fleste bivirkningene er reversible dersom de diagnostiseres tidlig. Oppstår det bivirkninger bør dosereduksjon, seponering eller hensiktsmessige tiltak iverksettes avhengig av alvorlighetsgrad og intensitet. Behandlingen bør gjenopptas med forsiktighet etter nøye nødvendighetsvurdering og med økt oppmerksomhet mot ev. tilbakevendende toksisitet.
Myelosuppresjon og mukositt er vanligvis de dosebegrensende toksiske effektene. Alvorlighetsgraden er avhengig av dosen, modus og varigheten av bruken av metotreksat. Mukositt opptrer etter ca. 3-7 dager, leukopeni og trombopeni etter 5-13 dager. Myelosuppresjon og mukositt er vanligvis reversible innen 14 dager hos pasienter med uforstyrrede eliminasjonsmekanismer. Trombocytopeni, leukopeni, hodepine, vertigo, hoste, tap av appetitt, diaré, magesmerter, kvalme, oppkast, ulcerøs stomatitt (særlig i løpet av de første 24-48 timene etter administrering), økning i leverenzymer og bilirubin, alopesi, redusert kreatininclearance, fatigue og sykdomsfølelse er de hyppigst rapporterte bivirkningene. Ulcerøs stomatitt er vanligvis det første tegnet på toksisitet.

Injeksjonsvæske

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
Mindre vanligeAgranulocytose, hematopoetiske lidelser, pancytopeni
SjeldneMegaloblastisk anemi
Svært sjeldneAlvorlige tilfeller av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, lymfoproliferativ sykdom (delvis reversibel)
Ukjent frekvensLymfadenopati, eosinofili og nøytropeni2
Gastrointestinale
Svært vanligeAppetittløshet, betennelse og sår i slimhinnen i munn/hals6,7, dyspepsi, kvalme, magesmerte, oppkast, stomatitt
VanligeDiaré6,7
Mindre vanligeGastrointestinale sår og blødninger6, pankreatitt
SjeldneEnteritt6, gingivitt6, melena6
Svært sjeldneHematemese6
Ukjent frekvensIkke-infeksiøs peritonitt6
Generelle
Mindre vanligeLokale reaksjoner (brennende følelse) eller skade (steril abscess, ødeleggelse av fettvev) på injeksjonsstedet etter i.m. administrering
Svært sjeldneFeber9
Ukjent frekvensNekrose på injeksjonsstedet, ødem
Hjerte
Svært sjeldneHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
VanligeErytem, kløe, utslett
Mindre vanligeAlopesi, alvorlige toksiske reaksjoner, fotosensitivitet, herpetiform erupsjon av huden, hyperpigmentering av hud, noduli, smertefulle lesjoner ved plakkpsoriasis, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, urticaria
SjeldneAkne, ekkymose, erythema multiforme, kutane erytematøse erupsjoner, onykolyse (kun inj.), petekkier, økte pigmenteringsforandringer av negler
Svært sjeldneAkutt paronyki, furunkulose, telangiektasi
Ukjent frekvensForstyrret sårtilheling, hudeksfoliasjon/eksfoliativ dermatitt
Immunsystemet
Mindre vanligeAlvorlige allergiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk
Svært sjeldneHypogammaglobulinemi
Ukjent frekvensAllergisk vaskulitt, feber3, immunsuppresjon
Infeksiøse
Mindre vanligeHerpes zoster
SjeldneSepsis
Svært sjeldneHepatitt, herpes simplex
Ukjent frekvensCytomegalovirus-infeksjon (inkl. pneumoni), disseminert herpes simplex, dødelig sepsis, forverring av hepatitt C, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale), reaktivering av hepatitt B, soppinfeksjon
Kar
Mindre vanligeVaskulitt (alvorlig toksisk symptom)
SjeldneHypotensjon, tromboembolisk hendelse4
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeBetennelse og sårdannelse i vagina
SjeldneMenstruasjonsforstyrrelser (bedres etter avsluttet behandling), oligospermi
Svært sjeldneErektil dysfunksjon, forstyrret ovogenese og spermatogenese, infertilitet, tap av libido, vaginal utflod
Lever/galle
Svært vanligeØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Mindre vanligeFall i serumalbumin, utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose8
SjeldneAkutt hepatitt, hepatotoksisitet
Svært sjeldneAkutt levernekrose
Ukjent frekvensLeversvikt
Luftveier
VanligeLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt (inkl. fatale)5
Mindre vanligeLungefibrose, pleuraeffusjon
SjeldneFaryngitt, respirasjonsstans
Svært sjeldneBronkialastma, kols, Pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni
Ukjent frekvensPulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeArtralgi, myalgi, osteoporose
SjeldneStressfraktur
Ukjent frekvensOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)
Nevrologiske
VanligeFatigue, hodepine, parestesi, somnolens
Mindre vanligeForvirring, hemiparese, kramper, leukoencefalopati/encefalopati (ved inj.), vertigo
SjeldneParese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi)
Svært sjeldneAkutt aseptisk meningitt, meningisme (lammelser, oppkast), myasteni i ekstremiteter, parestesi/hypoestesi, smaksforandringer (metallsmak), smerte, uvanlig følelse i kraniet10
Nyre/urinveier
Mindre vanligeAlvorlig nefropati10, betennelse og sårdannelse i urinblære (ev. med hematuri), dysuri, nyresvikt10
SjeldneAzotemi
Svært sjeldneProteinuri
Psykiske
Mindre vanligeDepresjon
SjeldneForbigående persepsjonsforstyrrelser, humørsvingninger
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanligeDiabetes mellitus (kun inj.)
Svangerskap
Mindre vanligeFostermisdannelser
SjeldneAbort
Svært sjeldneFosterdød
Svulster/cyster
Mindre vanligeLymfom1
Øye
SjeldneAlvorlig synsnedsettelse med ukjent etiologi, synsforstyrrelser (sløret syn eller tåkesyn)
Svært sjeldneForbigående blindhet10, konjunktivitt

Injeksjonsvæske

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleAppetittløshet, betennelse og sår i slimhinnen i munn/hals6,7, dyspepsi, kvalme, magesmerte, oppkast, stomatitt
Lever/galleØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, leukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré6,7
HudErytem, kløe, utslett
LuftveierLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt (inkl. fatale)5
NevrologiskeFatigue, hodepine, parestesi, somnolens
Mindre vanlige
Blod/lymfeAgranulocytose, hematopoetiske lidelser, pancytopeni
GastrointestinaleGastrointestinale sår og blødninger6, pankreatitt
GenerelleLokale reaksjoner (brennende følelse) eller skade (steril abscess, ødeleggelse av fettvev) på injeksjonsstedet etter i.m. administrering
HudAlopesi, alvorlige toksiske reaksjoner, fotosensitivitet, herpetiform erupsjon av huden, hyperpigmentering av hud, noduli, smertefulle lesjoner ved plakkpsoriasis, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, urticaria
ImmunsystemetAlvorlige allergiske reaksjoner, anafylaktisk sjokk
InfeksiøseHerpes zoster
KarVaskulitt (alvorlig toksisk symptom)
Kjønnsorganer/brystBetennelse og sårdannelse i vagina
Lever/galleFall i serumalbumin, utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose8
LuftveierLungefibrose, pleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi, osteoporose
NevrologiskeForvirring, hemiparese, kramper, leukoencefalopati/encefalopati (ved inj.), vertigo
Nyre/urinveierAlvorlig nefropati10, betennelse og sårdannelse i urinblære (ev. med hematuri), dysuri, nyresvikt10
PsykiskeDepresjon
Stoffskifte/ernæringDiabetes mellitus (kun inj.)
SvangerskapFostermisdannelser
Svulster/cysterLymfom1
Sjeldne
Blod/lymfeMegaloblastisk anemi
GastrointestinaleEnteritt6, gingivitt6, melena6
HudAkne, ekkymose, erythema multiforme, kutane erytematøse erupsjoner, onykolyse (kun inj.), petekkier, økte pigmenteringsforandringer av negler
InfeksiøseSepsis
KarHypotensjon, tromboembolisk hendelse4
Kjønnsorganer/brystMenstruasjonsforstyrrelser (bedres etter avsluttet behandling), oligospermi
Lever/galleAkutt hepatitt, hepatotoksisitet
LuftveierFaryngitt, respirasjonsstans
Muskel-skjelettsystemetStressfraktur
NevrologiskeParese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi)
Nyre/urinveierAzotemi
PsykiskeForbigående persepsjonsforstyrrelser, humørsvingninger
SvangerskapAbort
ØyeAlvorlig synsnedsettelse med ukjent etiologi, synsforstyrrelser (sløret syn eller tåkesyn)
Svært sjeldne
Blod/lymfeAlvorlige tilfeller av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, lymfoproliferativ sykdom (delvis reversibel)
GastrointestinaleHematemese6
GenerelleFeber9
HjerteHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
HudAkutt paronyki, furunkulose, telangiektasi
ImmunsystemetHypogammaglobulinemi
InfeksiøseHepatitt, herpes simplex
Kjønnsorganer/brystErektil dysfunksjon, forstyrret ovogenese og spermatogenese, infertilitet, tap av libido, vaginal utflod
Lever/galleAkutt levernekrose
LuftveierBronkialastma, kols, Pneumocystis jirovecii-pneumoni, pneumoni
NevrologiskeAkutt aseptisk meningitt, meningisme (lammelser, oppkast), myasteni i ekstremiteter, parestesi/hypoestesi, smaksforandringer (metallsmak), smerte, uvanlig følelse i kraniet10
Nyre/urinveierProteinuri
SvangerskapFosterdød
ØyeForbigående blindhet10, konjunktivitt
Ukjent frekvens
Blod/lymfeLymfadenopati, eosinofili og nøytropeni2
GastrointestinaleIkke-infeksiøs peritonitt6
GenerelleNekrose på injeksjonsstedet, ødem
HudForstyrret sårtilheling, hudeksfoliasjon/eksfoliativ dermatitt
ImmunsystemetAllergisk vaskulitt, feber3, immunsuppresjon
InfeksiøseCytomegalovirus-infeksjon (inkl. pneumoni), disseminert herpes simplex, dødelig sepsis, forverring av hepatitt C, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, opportunistiske infeksjoner (inkl. fatale), reaktivering av hepatitt B, soppinfeksjon
Lever/galleLeversvikt
LuftveierPulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemetOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)

1Som i mange tilfeller forsvant når behandlingen ble seponert.

2Første tegn på disse livstruende komplikasjonene kan være: Feber, sår hals, sårdannelse i munnhulens slimhinne, influensalignende plager, kraftig utmattelse, epistakse og dermatoragi. Behandling med metotreksat bør avbrytes umiddelbart ved markant reduksjon i antall blodceller.

3Krever avklaring av bakteriell eller mykotisk septikemi.

4Inkl. arteriell og cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeemboli.

5Uavhengig av dose og varighet av metotreksatbehandling.

6Hvis det forekommer diaré eller sårdannelse i munn eller svelg, kan det bli nødvendig å avbryte behandlingen pga. risikoen for gastrointestinal perforasjon og hemoragisk enteritt.

7Spesielt de første 24-48 timer etter administrering.

8Opptrer ofte på tross av regelmessig overvåkning, normale verdier av leverenzymer.

9S.c. administrering av metotreksat viser god lokal toleranse. Så langt er det kun observert lette lokale hudreaksjoner og antallet avtar i løpet av behandlingen.

10Vanligvis ved høyere doser metotreksat.

Konsentrat til infusjonsvæske

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeLeukopeni, trombocytopeni
VanligeAgranulocytose, anemi, benmargssuppresjon, pancytopeni
SjeldneMegaloblastisk anemi
Svært sjeldneAplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati (delvis reversibel), lymfoproliferative sykdommer (delvis reversible), nøytropeni
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, redusert appetitt, ulcerøs stomatitt
Mindre vanligePankreatitt, sår og blødninger i mage/tarm
SjeldneEnteritt, gingivitt, melena
Svært sjeldneHematemese
Ukjent frekvensGlossitt, ikke-infeksiøs peritonitt, intestinal perforasjon
Generelle
Svært vanligeFatigue, malaise
Mindre vanligeFeber
Ukjent frekvensFrysninger
Hjerte
Svært sjeldneHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
Svært vanligeAlopesi
VanligeErytem, fotosensitivitet, hudsår, kløe, utslett
Mindre vanligeForstyrret sårtilheling, herpetiforme huderupsjoner, hudnoduli, Stevens-Johnsons syndrom1, toksisk epidermal nekrolyse, urticaria, økt pigmentering av huden
SjeldneAkne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, onykolyse, petekkier, økt pigmentering av neglene
Svært sjeldneAkutt paronyki, furunkulose, telangiektasi
Ukjent frekvensDRESS, dermatitt
Immunsystemet
Mindre vanligeAllergiske reaksjoner til anafylaktisk sjokk, immunsuppresjon
Svært sjeldneHypogammaglobulinemi
Infeksiøse
VanligeHerpes zoster
Mindre vanligeOpportunistiske infeksjoner som kan være dødelige
SjeldneSepsis (inkl. fatal)
Svært sjeldneCytomegalovirus-infeksjoner (inkl. pneumoni), disseminert herpes simplex, hepatitt, herpes simplex, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, Pneumocystis jirovecii-pneumoni1
Ukjent frekvensForverring av hepatitt C, pneumoni, reaktivering av hepatitt B
Kar
Mindre vanligeAllergisk vaskulitt, vaskulitt
SjeldneHypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell og cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose)
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeInflammasjon og sår i vagina
SjeldneForbigående menstruasjonsforstyrrelser, forbigående oligospermi
Svært sjeldneErektil dysfunksjon, forstyrrelser av menstruasjonssyklus, gynekomasti, infertilitet1, redusert libido, svekket ovogenese/spermatogenese1, vaginal utflod
Ukjent frekvensUrogenital dysfunksjon
Lever/galle
Svært vanligeØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
Mindre vanligeHepatotoksisitet, kronisk leverfibrose og cirrhose, leversteatose, redusert albumin i serum
SjeldneAkutt hepatitt
Svært sjeldneAkutt leveratrofi, akutt levernekrose, leversvikt
Luftveier
Svært vanligeHoste
VanligeLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av dose og varighet)
Mindre vanligeLungefibrose, pleuraeffusjon
SjeldneFaryngitt, lungeemboli, respirasjonsstans
Svært sjeldneBronkialastma-lignende reaksjoner (med hoste, dyspné og patologiske resultater på lungefunksjonstest), kronisk interstitiell lungesykdom
Ukjent frekvensBrystsmerte, hypoksi
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanligeArtralgi, myalgi, osteoporose
SjeldneStressfraktur
Ukjent frekvensOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, vertigo
VanligeParestesi, somnolens
Mindre vanligeForvirring, hemiparese, krampeanfall (ved parenteral bruk)
SjeldneMyelopati (etter spinal administrering), parese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi)
Svært sjeldneAkutt aseptisk meningitt, endret smaksoppfatning (metallsmak), kranialt nervesyndrom, meningisme (paralyse, oppkast), myasteni og smerte i ekstremitetene
Ukjent frekvensAraknoiditt, ataksi, demens, leukoencefalopati, nevrotoksisitet, paraplegi, stupor, trykkøkning i cerebrospinalvæsken.
I.v. administrering av metotreksat kan også gi akutt encefalitt og encefalopati som fører til død
Nyre/urinveier
Svært vanligeRedusert kreatininclearance
Mindre vanligeAnuri, dysuri, miksjonsforstyrrelse, nefropati, nyresvikt, oliguri, ulcerøs cystitt (ev. med hematuri)
SjeldneAzotemi, hyperurikemi, økt karbamid og kreatinin i serum
Svært sjeldneHematuri, proteinuri
Psykiske
Mindre vanligeDepresjon
SjeldneForbigående persepsjonsforstyrrelse, humørsvingninger
Stoffskifte/ernæring
Mindre vanligeDiabetes mellitus
Svangerskap
Mindre vanligeFostermisdannelser
SjeldneAbort
Svært sjeldneFosterdød
Svulster/cyster
Mindre vanligeMaligne lymfomer1
Svært sjeldneTumorlysesyndrom1
Øye
VanligeKonjunktivitt
SjeldneAlvorlig retinal venetrombose, synssvekkelse (delvis alvorlig)
Svært sjeldneBlefaritt, blindhet, forbigående blindhet, fotofobi, periorbitalt ødem, økt lakrimasjon

Konsentrat til infusjonsvæske

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeLeukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, redusert appetitt, ulcerøs stomatitt
GenerelleFatigue, malaise
HudAlopesi
Lever/galleØkte leverenzymnivåer (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin)
LuftveierHoste
NevrologiskeHodepine, vertigo
Nyre/urinveierRedusert kreatininclearance
Vanlige
Blod/lymfeAgranulocytose, anemi, benmargssuppresjon, pancytopeni
HudErytem, fotosensitivitet, hudsår, kløe, utslett
InfeksiøseHerpes zoster
LuftveierLungekomplikasjoner pga. interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av dose og varighet)
NevrologiskeParestesi, somnolens
ØyeKonjunktivitt
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt, sår og blødninger i mage/tarm
GenerelleFeber
HudForstyrret sårtilheling, herpetiforme huderupsjoner, hudnoduli, Stevens-Johnsons syndrom1, toksisk epidermal nekrolyse, urticaria, økt pigmentering av huden
ImmunsystemetAllergiske reaksjoner til anafylaktisk sjokk, immunsuppresjon
InfeksiøseOpportunistiske infeksjoner som kan være dødelige
KarAllergisk vaskulitt, vaskulitt
Kjønnsorganer/brystInflammasjon og sår i vagina
Lever/galleHepatotoksisitet, kronisk leverfibrose og cirrhose, leversteatose, redusert albumin i serum
LuftveierLungefibrose, pleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi, osteoporose
NevrologiskeForvirring, hemiparese, krampeanfall (ved parenteral bruk)
Nyre/urinveierAnuri, dysuri, miksjonsforstyrrelse, nefropati, nyresvikt, oliguri, ulcerøs cystitt (ev. med hematuri)
PsykiskeDepresjon
Stoffskifte/ernæringDiabetes mellitus
SvangerskapFostermisdannelser
Svulster/cysterMaligne lymfomer1
Sjeldne
Blod/lymfeMegaloblastisk anemi
GastrointestinaleEnteritt, gingivitt, melena
HudAkne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, onykolyse, petekkier, økt pigmentering av neglene
InfeksiøseSepsis (inkl. fatal)
KarHypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell og cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose)
Kjønnsorganer/brystForbigående menstruasjonsforstyrrelser, forbigående oligospermi
Lever/galleAkutt hepatitt
LuftveierFaryngitt, lungeemboli, respirasjonsstans
Muskel-skjelettsystemetStressfraktur
NevrologiskeMyelopati (etter spinal administrering), parese, taleforstyrrelser (inkl. dysartri og afasi)
Nyre/urinveierAzotemi, hyperurikemi, økt karbamid og kreatinin i serum
PsykiskeForbigående persepsjonsforstyrrelse, humørsvingninger
SvangerskapAbort
ØyeAlvorlig retinal venetrombose, synssvekkelse (delvis alvorlig)
Svært sjeldne
Blod/lymfeAplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati (delvis reversibel), lymfoproliferative sykdommer (delvis reversible), nøytropeni
GastrointestinaleHematemese
HjerteHjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
HudAkutt paronyki, furunkulose, telangiektasi
ImmunsystemetHypogammaglobulinemi
InfeksiøseCytomegalovirus-infeksjoner (inkl. pneumoni), disseminert herpes simplex, hepatitt, herpes simplex, histoplasmose, kryptokokkose, nocardiose, Pneumocystis jirovecii-pneumoni1
Kjønnsorganer/brystErektil dysfunksjon, forstyrrelser av menstruasjonssyklus, gynekomasti, infertilitet1, redusert libido, svekket ovogenese/spermatogenese1, vaginal utflod
Lever/galleAkutt leveratrofi, akutt levernekrose, leversvikt
LuftveierBronkialastma-lignende reaksjoner (med hoste, dyspné og patologiske resultater på lungefunksjonstest), kronisk interstitiell lungesykdom
NevrologiskeAkutt aseptisk meningitt, endret smaksoppfatning (metallsmak), kranialt nervesyndrom, meningisme (paralyse, oppkast), myasteni og smerte i ekstremitetene
Nyre/urinveierHematuri, proteinuri
SvangerskapFosterdød
Svulster/cysterTumorlysesyndrom1
ØyeBlefaritt, blindhet, forbigående blindhet, fotofobi, periorbitalt ødem, økt lakrimasjon
Ukjent frekvens
GastrointestinaleGlossitt, ikke-infeksiøs peritonitt, intestinal perforasjon
GenerelleFrysninger
HudDRESS, dermatitt
InfeksiøseForverring av hepatitt C, pneumoni, reaktivering av hepatitt B
Kjønnsorganer/brystUrogenital dysfunksjon
LuftveierBrystsmerte, hypoksi
Muskel-skjelettsystemetOsteonekrose i kjeven (sekundær for lymfoproliferative sykdommer)
NevrologiskeAraknoiditt, ataksi, demens, leukoencefalopati, nevrotoksisitet, paraplegi, stupor, trykkøkning i cerebrospinalvæsken.
I.v. administrering av metotreksat kan også gi akutt encefalitt og encefalopati som fører til død

1For ytterligere informasjon, se SPC.

Bivirkninger under intratekal bruk av metotreksat

CNS-toksisitet som kan forekomme etter intratekal bruk av metotreksat kan vise seg på forskjellige måter: Akutt kjemisk araknoiditt (inflammasjon i den araknoide membranen) som viser seg ved hodepine, dorsalgi, nakkestivhet og feber. Subakutt myelopati kjennetegnet f.eks. av paraparese/paraplegi (som involverer én eller flere røtter til spinalnerven). Kronisk leukoencefalopati som viser seg som forvirring, irritabilitet, søvnløshet, ataksi, demens, anfall og koma. Denne CNS-toksisiteten kan utvikle seg videre og føre til død. Det er beviser for at kombinert bruk av stråling av kraniet og intratekal metotreksat øker forekomsten av leukoencefalopati. Etter intratekal administrering av metotreksat bør mulige tegn på nevrotoksisitet (meningeal irritasjon, forbigående eller permanent paralyse, encefalopati) kontrolleres nøye. Intratekal og intravenøs administrering av metotreksat kan også føre til akutt encefalitt og akutt encefalopati som fører til død. Det finnes rapporter om pasienter med periventrikulært CNS-lymfom som utviklet cerebral herniering etter intratekal behandling med metotreksat.

Bivirkninger under intratekal bruk av metotreksat

CNS-toksisitet som kan forekomme etter intratekal bruk av metotreksat kan vise seg på forskjellige måter: Akutt kjemisk araknoiditt (inflammasjon i den araknoide membranen) som viser seg ved hodepine, dorsalgi, nakkestivhet og feber. Subakutt myelopati kjennetegnet f.eks. av paraparese/paraplegi (som involverer én eller flere røtter til spinalnerven). Kronisk leukoencefalopati som viser seg som forvirring, irritabilitet, søvnløshet, ataksi, demens, anfall og koma. Denne CNS-toksisiteten kan utvikle seg videre og føre til død. Det er beviser for at kombinert bruk av stråling av kraniet og intratekal metotreksat øker forekomsten av leukoencefalopati. Etter intratekal administrering av metotreksat bør mulige tegn på nevrotoksisitet (meningeal irritasjon, forbigående eller permanent paralyse, encefalopati) kontrolleres nøye. Intratekal og intravenøs administrering av metotreksat kan også føre til akutt encefalitt og akutt encefalopati som fører til død. Det finnes rapporter om pasienter med periventrikulært CNS-lymfom som utviklet cerebral herniering etter intratekal behandling med metotreksat.

Bivirkninger under intramuskulær bruk av metotreksat

Etter i.m. bruk av metotreksat kan lokale bivirkninger (brennende følelse) eller skade (steril dannelse av abscess, destruksjon av fettvev) oppstå på injeksjonsstedet.

Bivirkninger under intramuskulær bruk av metotreksat

Etter i.m. bruk av metotreksat kan lokale bivirkninger (brennende følelse) eller skade (steril dannelse av abscess, destruksjon av fettvev) oppstå på injeksjonsstedet.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Overdosering forekommer vanligvis ved peroral bruk, men også ved i.v., i.m. eller intratekal bruk. Symptomene etter hhv. oral eller i.v. overdosering påvirker hovedsakelig det hematopoetiske og gastrointestinale systemet, f.eks. leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, myelosuppresjon, mukositt, stomatitt, munnsår, kvalme, oppkast samt gastrointestinale sår og blødninger forekom. I noen tilfeller var det ingen tegn på forgiftning. Dødsfall er rapportert. I disse tilfellene ble det også sett sepsis, septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. For forebygging og behandling av toksiske effekter er kalsiumfolinat tilgjengelig som spesifikk antidot. Forebygging: Med metotreksatdoser ≥100 mg/m2 kroppsoverflate skal denne behandlingen etterfølges av administrering av kalsiumfolinat. For dosering og varighet av bruken av kalsiumfolinat som antidot henvises det til spesifikk ekspertlitteratur.
Behandling: Behandling av forgiftningssymptomer ved behandling med lavdose metotreksat (enkeltdose <100 mg/m2 kroppsoverflate) som kan tilskrives mangel på tetrahydrofolsyre: Øyeblikkelig 6-12 mg kalsiumfolinat i.v. eller i.m. etterfulgt av den samme dosen flere ganger (minst 4 ganger) hver 3.-6. time. For intensivert redningsterapi med kalsiumfolinat ved forsinket utskillelse av metotreksat under behandling med metotreksat i middelshøye og høye doser henvises det til spesifikk ekspertlitteratur. Effekten av kalsiumfolinat avtar med økende intervall mellom administrering av metotreksat og bruk av kalsiumfolinat. For å fastslå optimal dose og varigheten av administrering av kalsiumfolinat, er det nødvendig med overvåkning av serumnivåene av metotreksat. I tilfelle av en massiv overdosering kan hydrering og alkalisering av urinen være nødvendig for å unngå utfelling av metotreksat og/eller metabolitter i nyretubuli. Hvis forgiftningen er forårsaket av betydelig forsinket eliminasjon (serumnivåer av metotreksat), f.eks. som følge av akutt nyreinsuffisiens, kan hemodialyse og/eller hemoperfusjon tas med i vurderingen. En effektiv clearance av metotreksat ble oppnådd gjennom en akutt hemodialyse med et høyfluks dialyseapparat. Verken standard hemodialyse eller peritonealdialyse har vist seg å øke eliminasjonen av metotreksat. Utilsiktet intratekal overdosering kan kreve intensive systemiske mottiltak: Høy systemisk - ikke intratekal! - administrering av kalsiumfolinat, alkalisering av diurese, rask drenering av cerebrospinalvæsken og ventrikulolumbar perfusjon. Kun injeksjonsvæske: Ved revmatoid artritt, polyartikulær JIA, psoriasisartritt eller psoriasis vulgaris, kan administrering av fol- eller folinsyre redusere toksisiteten av metotreksat (gastrointestinale symptomer, betennelse i slimhinner i munnen, hårtap og økt leverenzymnivå). Før bruk av folsyrepreparater anbefales overvåkning av vitamin B12-nivåene, da folsyre kan maskere vitamin B12-mangel, spesielt hos pasienter >50 år.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer enzymet dihydrofolatreduktase og dermed DNA-syntesen. Har immunsuppressive og antiinflammatoriske effekter.
Absorpsjon: Cmax innen 1-2 timer. Biotilgjengelighet ca. 70% (25-100%).
Proteinbinding: Ca. 50%.
Fordeling: Akkumuleres i form av polyglutamater hovedsakelig i lever, nyrer og milt. Kan vedvare i uker eller måneder. Minimale mengder i kroppsvæske etter lave doser. Konsentrasjoner på 4-7 μg/ml ved høye doser (300 mg/kg kroppsvekt).
Halveringstid: 6-7 timer (3-17 timer). Kan være opptil 4 ganger lengre ved 3. distribusjonssted (pleural effusjon, ascites).
Metabolisme: Ca. 10% metaboliseres intrahepatisk. Hovedmetabolitt er 7-hydroksymetotreksat.
Utskillelse: Hovedsakelig i uendret form via nyrene. Ca. 5-20% av metotreksat og 1-5% av 7-hydroksymetotreksat via gallen. Uttalt enterohepatisk sirkulasjon.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Ebetrex, INJEKSJONSVÆSKE, oppløsning i ferdigfylt sprøyte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
20 mg/ml0,375 ml (ferdigfylt sprøyte, 7,5 mg)
050192
Blå resept
-
128,50C
0,5 ml (ferdigfylt sprøyte, 10 mg)
392140
Blå resept
-
140,30C
0,75 ml (ferdigfylt sprøyte, 15 mg)
082632
Blå resept
-
149,90C
1 ml (ferdigfylt sprøyte, 20 mg)
037212
Blå resept
-
163,60C
1,25 ml (ferdigfylt sprøyte, 25 mg)
037224
Blå resept
-
174,20C
1,5 ml (ferdigfylt sprøyte, 30 mg)
037235
Blå resept
-
214,30C

Ebetrex, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
100 mg/ml10 ml (hettegl.)
508698
-
-
909,30C
50 ml (hettegl.)
095624
-
-
4401,50C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 19.11.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

01.10.2020