Doxorubicin Accord

Accord


Cytostatikum, antrasyklintype.

L01D B01 (Doksorubicin)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE 2 mg/ml: Hvert hetteglass inneh.: Doksorubicinhydroklorid 10 mg, resp. 20 mg, 50 mg og 200 mg, natriumklorid, saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Indisert ved følgende neoplastiske tilstander, eks.: Småcellet lungekreft (SCLC). Brystkreft. Avansert ovarialkarsinom. Intravesikalt mot blærekreft. Neoadjuvant og adjuvant behandling for osteosarkom. Avansert bløtvevssarkom hos voksne. Ewings sarkom. Hodgkins sykdom. Non-Hodgkins lymfom. Akutt lymfatisk leukemi. Akutt myeloblastisk leukemi. Avansert multippelt myelom. Avansert eller residiv endometrisk karsinom. Wilms tumor. Avansert papillær/follikulær skjoldkjertelkreft. Anaplastisk skjoldkjertelkreft. Avansert nevroblastom. Doksorubicin brukes ofte i kombinasjonsbehandling med andre cytostatika.

Dosering

Skal kun administreres under oppsyn av kvalifisert lege med utstrakt erfaring med cytostatikabehandling. Pasienten skal monitoreres nøye og ofte under behandlingen, se Forsiktighetsregler. Nytte-/risikoforholdet må nøye vurderes før hver behandling, pga. risiko for kardiomyopati (kan ofte være dødelig). For å unngå kardiomyopati, anbefales det at total kumulativ livslang dose av doksorubicin (inkl. relaterte legemidler som f.eks. daunorubicin) ikke overskrider 450-550 mg/m2 kroppsoverflate. Doksorubicin og andre antrasykliner/antrakinoner kan sannsynligvis gi additiv toksisk effekt. For pasienter med samtidig hjertesykdom som får strålebehandling mot mediastinum og/eller strålebehandling mot hjertet, pasienter som tidligere har fått behandling med alkylerende stoffer, og høyrisiko pasienter (arteriell hypertensjon i >5 år, tidligere hjerte-, kar- eller myokardial skade, eller eldre >70 år), skal maks. totaldose på 400 mg/m2 kroppsoverflate ikke overskrides, og hjertefunksjonen skal monitoreres. Dosering skal ikke gjentas ved benmargsdepresjon eller sår på bukkale slimhinner. Før sistnevnte kan en få en advarende sviende følelse i kinnet, og ved tilstedeværelse av dette symptomet frarådes repetisjon av dosen.
Intravenøs bruk: Doksorubicindosen avhenger av doseringsregimet, allmenntilstanden og tidligere behandling. Doseringsregimet kan være avhengig av indikasjon (f.eks. solid tumor eller akutt leukemi) eller bruk i et spesifikt behandlingsregime (brukt som eneste middel eller i kombinasjon med kjemoterapi, kirurgiske inngrep, strålebehandling eller hormonbehandling). Dosering beregnes vanligvis på grunnlag av kroppsoverflate (mg/m2). Monoterapi: Anbefalt dose 60-75 mg/m2 kroppsoverflate hver 3. uke. Kombinasjonsregime: I kombinasjon med andre cytostatika med overlappende toksisitet, f.eks. høy dose i.v. syklofosfamid eller relaterte antrasyklinforbindelser (f.eks. daunorubicin, idarubicin og/eller epirubicin), skal doksorubicindosen reduseres til 30-60 mg/m2 hver 3. eller 4. uke. Hos pasienter som ikke kan få full dose (f.eks. ved immunsuppresjon, alderdom), er alternativ dosering 15-20 mg/m2 pr. uke.
Intravesikal bruk: Kan brukes ved intravesikal instillasjon til behandling av overflatisk blærekarsinom eller som profylakse ved tilbakevendende tumor etter transuretral reseksjon (TUR) ved høy risiko for residiv. Anbefalt doksorubicindose for lokal intravesikal behandling av overflatisk blæretumor er én instillasjon på 30-50 mg i 25-50 ml natriumklorid injeksjonsvæske 0,9%. Optimal konsentrasjon er ca. 1 mg/ml. Oppløsningen skal som regel holdes intravesikalt i 1-2 timer. I løpet av denne perioden skal pasienten vendes 90° hvert kvarter. Pasienten skal ikke innta væske i 12 timer før behandlingen for å unngå uønsket fortynning med urin. Instillasjonen kan gjentas etter 1 uke-1 måned, avhengig av terapeutisk eller profylaktisk behandling.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Redusert eliminering ved nedsatt leverfunksjon eller obstruksjon i galleganger, hvilket kan føre til alvorlige sekundære effekter. Dosejustering er basert på konsentrasjonen av serumbilirubin:

Serumbilirubin

Anbefalt dose

20-50 µmol/liter

1/2 normal dose

>50 µmol/liter

1/4 normal dose

Kontraindisert ved alvorlig leverfunksjonsforstyrrelse. Nedsatt nyrefunksjon: Ved nedsatt nyrefunksjon (GFR <10 ml/minutt) gis 75% av planlagt dose. Barn: Redusert dose kan være nødvendig. Se behandlingsprotokoller og spesiallitteratur. Sykelig overvekt: Redusert startdose eller forlenget doseringsintervall bør overveises. Systemisk clearance er redusert hos sykelig overvektige.
Tilberedning/Håndtering: Personell skal læres opp i riktig håndteringsteknikk. Gravide skal utelukkes fra å arbeide med dette legemidlet. Rester av legemidlet samt avfall skal kasseres iht. lokale krav. Følg gjeldende forskrifter for håndtering av cytostatika. For ytterligere informasjon, se SPC og pakningsvedlegg. Skal ikke blandes med heparin eller 5-FU. Skal kun blandes med natriumklorid injeksjonsvæske 0,9% eller glukose injeksjonsvæske 5%.
Administrering: I.v. og intravesikalt. Skal ikke administreres peroralt, s.c., i.m. eller intratekalt. Kan administreres som i.v. bolusinjeksjon over noen minutter, som kort infusjon i opptil 1 time eller som kontinuerlig infusjon i opptil 96 timer. Oppløsningen gis via en slange med frittløpende i.v. infusjon (natriumklorid injeksjonsvæske 0,9% eller glukose injeksjonsvæske 5%) i løpet av 2-15 minutter. Dette minimerer risikoen for tromboflebitt eller perivenøs ekstravasasjon, som kan føre til alvorlig lokal cellulitt, vesikkeldannelse og vevsnekrose. Direkte i.v. injeksjon anbefales ikke pga. risiko for ekstravasasjon, som kan forekomme selv ved adekvat tilbakeløp av blodet etter nåleaspirasjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Graviditet og amming. Intravenøs bruk: Overfølsomhet for antrakinoner/antrasykliner. Uttalt vedvarende myelosuppresjon og/eller alvorlig stomatitt indusert av tidligere behandling med andre cytostatika og/eller strålebehandling. Tidligere antrasyklinbehandling opptil maks. kumulativ dose. Generell infeksjon. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alvorlig arytmi, hjertesvikt, tidligere myokardialt infarkt, akutt inflammatorisk hjertesykdom. Økt blødningstendens. Intravesikal bruk: Invasive tumorer som har penetrert blæren (utover T1). Blære- og/eller urinveisinfeksjon. Hematuri. Vanskelig innføring av urinkateter (f.eks. ved store intravesikale tumorer).

Forsiktighetsregler

Grundig kontroll av mulige kliniske komplikasjoner skal utføres, spesielt hos eldre, ved hjertesykdom i anamnesen, benmargssuppresjon, eller ved tidligere antrasyklinbehandling eller strålebehandling mot mediastinum. Initiell doksorubicinbehandling krever nøye overvåkning av pasienten og utstrakt monitorering med laboratorieprøver. Sykehusinnleggelse er derfor anbefalt, spesielt i 1. fase av behandlingen. Pasienten bør komme seg igjen etter akutt toksisitet fra tidligere cytostatikabehandling (f.eks. stomatitt, trombocytopeni og generelle infeksjoner) før initiering av doksorubicinbehandling. Følgende kontroller anbefales før og/eller under behandling (hyppighet avhenger av allmenntilstand, dosering og samtidig behandling med andre legemidler): Røntgenbilder av lunger og brystkasse og EKG. Regelmessig monitorering av hjertefunksjon (LVEF ved f.eks. EKG, ekkokardiografi (ECHO) og MUGA-skanning). Daglig undersøkelse av munnhule og svelg for endringer i mukosa. Blodprøver (hematokrit, blodplater, differensialtelling av hvite blodceller, ASAT, ALAT, LDH, bilirubin, urinsyre). Behandlingskontroll: Før behandlingsstart anbefales kontroll av leverfunksjon ved prøver som ASAT, ALAT, ALP og bilirubin, samt kontroll av nyrefunksjon. Kontroll av venstre ventrikkelfunksjon: Analyse av venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved bruk av ultralyd og hjertescintigrafi utføres for å optimalisere pasientens hjertetilstand. En slik kontroll skal gjøres før behandlingsstart, og etter hver kumulative dose på ca. 100 mg/m2. Hjertefunksjon: Kardiotoksisitet er en risiko ved antrasyklinbehandling som kan vise seg ved akutte eller utsatte hendelser. Akutt kardiotoksisitet består hovedsakelig av sinustakykardi og/eller unormal EKG, som f.eks. uspesifikke ST-T-forandringer. Takyarytmier, inkl. premature ventrikulære kontraksjoner og ventrikulær takykardi, bradykardi, samt AV-blokk og grenblokk er også rapportert. Symptomene tyder som regel på akutt, forbigående toksisitet. Flating og breddeøkning av QRS-komplekset kan tyde på kardiomyopati. Ved normal LVEF-baselineverdi (= 50%), vil en nedgang på 10% av absolutt verdi eller verdier <50% av terskelen, som regel tyde på hjertesvikt, og doksorubicinbehandlingen bør grundig vurderes. Forsinket utvikling av kardiotoksisitet skjer vanligvis sent i behandlingsregimet eller innen 2-3 måneder etter avsluttet behandling, men senere hendelser (flere måneder eller år) etter avsluttet behandling er også rapportert. Forsinket utvikling av kardiomyopati manifesteres ved redusert LVEF og/eller tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt (CHF), som f.eks. dyspné, lungeødem, perifert ødem, kardiomegali og hepatomegali, oliguri, ascites, pleural effusjon og galopperende hjerterytme. Subakutte effekter som f.eks. perikarditt/myokarditt er også rapportert. Livstruende CHF er alvorligste form for antrasyklinindusert kardiomyopati, og representerer legemidlets kumulative dosebegrensende toksisitet. Før behandlingsstart skal hjertefunksjon undersøkes, og denne skal monitoreres gjennom hele behandlingen for å minimere risikoen for alvorlig nedsatt hjertefunksjon. Risikoen kan reduseres ved regelmessig LVEF-monitorering under behandling, med umiddelbar seponering ved første tegn på nedsatt funksjon. Relevant kvantitativ metode for gjentatt evaluering av hjertefunksjon inkl. MUGA-skanning eller ECHO. En baselinjeevaluering av hjertet med EKG og enten MUGA-skanning eller ECHO anbefales, særlig ved risikofaktorer for økt kardiotoksisitet. Gjentatt MUGA-skanning eller ECHO for fastsettelse av LVEF bør utføres, særlig ved høyere, kumulative antrasyklindoser. Teknikken som brukes bør være konsekvent gjennom hele oppfølgingen. Hematologisk toksisitet: Doksorubicin kan gi myelosuppresjon, og hematologisk profil skal evalueres før og under hver behandlingssyklus, inkl. differensialtelling av hvite blodceller. Doseavhengig, reversibel leukopeni og/eller granulocytopeni (nøytropeni) er hovedmanifestasjonen på hematologisk toksisitet, og er vanligste, akutte, dosebegrensende toksisitet for doksorubicin. Leukopeni og nøytropeni når vanligvis bunnpunktet dag 10-14 etter administrering, og antallet hvite blodceller/nøytrofiler går i de fleste tilfeller tilbake til normale verdier innen dag 21. Dosereduksjon eller forlengelse av doseringsintervallet bør overveies dersom blodverdiene ikke normaliseres. Trombocytopeni og anemi kan også forekomme. Kliniske konsekvenser av alvorlig myelosuppresjon er bl.a. feber, infeksjoner, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødning, vevshypoksi eller dødsfall. Sekundær leukemi: Sekundær leukemi, med eller uten en såkalt preleukemisk fase, er rapportert ved antrasyklinbehandling (inkl. doksorubicin). Sekundær leukemi er vanligere når disse gis i kombinasjon med andre DNA-skadelige antineoplastiske midler, eller ved økte antrasyklindoser. Slike leukemier kan ha en latensperiode på 1-3 år. Intravesikal bruk: Intravesikal administrering kan gi opphav til symptomer på kjemisk cystitt (dvs. dysuri, hyppig urinering, nokturi, stranguri, hematuri, nekrose på blæreveggen). Vær spesielt oppmerksom på ev. problemer ved innsetting av kateter (f.eks. ved obstruksjon i urinrøret forårsaket av omfattende intravesikale tumorer). Se Kontraindikasjoner. Serumurinsyre: Nivået av serumurinsyre kan øke under behandlingen. Ev. hyperurikemi skal behandles. Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan dosejustering kreves. Gastrointestinal effekt: Antiemetisk profylakse anbefales. Doksorubicin skal ikke brukes ved inflammasjon, ulcerasjon eller diaré. Ekstravasasjon: En stikkende, sviende følelse på injeksjonsstedet kan være tegn på ekstravasasjon. Ved mistanke om ekstravasasjon skal injeksjonen avbrytes umiddelbart og fortsettes i en annen vene. Nålen skal bli sittende på plass en kort stund og deretter fjernes etter kort aspirasjon. Nedkjøling av området i 24 timer kan redusere ubehag. Pasienten skal monitoreres nøye i flere uker. Kirurgiske inngrep kan være nødvendig. Perivenøs feilinjeksjon fører til lokal nekrose og tromboflebitt. Ved ev. ekstravasasjon skal en i.v. infusjon av deksrazoksan igangsettes senest 6 timer etter ekstravasasjonen. Hvis deksrazoksan er kontraindisert anbefales lokal applikasjon av dimetylsulfoksid (DMSO) 99%. Se for øvrig SPC for ytterligere informasjon. Strålebehandling: Stråleindusert toksisitet (myokard, mukosa, hud og lever) er rapportert. Spesiell forsiktighet må utvises ved tidligere, samtidig eller planlagt fremtidig strålebehandling. Ved bruk av doksorubicin er disse pasientene utsatt for spesiell risiko for lokale reaksjoner i strålefeltet. Alvorlig, noen ganger fatal, hepatotoksisitet (leverskade) er rapportert. Tidligere strålebehandling mot mediastinum øker kardiotoksisiteten av doksorubicin. I slike tilfeller må en kumulativ dose på 400 mg/m² ikke overskrides. Hyperurikemi: Doksorubicin kan indusere hyperurikemi. Blodets nivå av urinsyre, kalium, kalsiumfosfat og kreatinin skal evalueres etter initiell behandling. Væsketilførsel, alkalisering av urin og profylakse med allopurinol for å forebygge hyperurikemi kan minimere mulige komplikasjoner ved tumorlysesyndrom. Rødfarging av urin: Doksorubicinhydroklorid kan gjøre urinen rødfarget. Pasienten skal informeres om at dette ikke utgjør noen helsefare. Bilkjøring og bruk av maskiner: Frarådes pga. hyppig forekomst av kvalme og brekninger.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Doksorubicin metaboliseres via CYP450 og er P-gp-substrat. Samtidig bruk av CYP- og/eller P-gp-hemmere, kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av doksorubicin, og derved økt toksisitet. Samtidig bruk av CYP-induktorer, f.eks. rifampicin og barbiturater, kan redusere plasmakonsentrasjonen av doksorubicin og derved redusere effekten. Ciklosporin, en CYP3A4- og P-gp-hemmer, øker doksorubicin og doksorubicinol AUC med hhv. 55% og 350%. Kombinasjonen kan kreve dosejustering. Cimetidin reduserer plasmaclearance og øker doksorubicin AUC. Administrering av paklitaksel kort tid før doksorubicin, kan gi redusert clearance og økt plasmakonsentrasjon av doksorubicin. Enkelte data tyder på at interaksjonen er mindre markert når doksorubicin administreres før paklitaksel. Barbiturater kan føre til hurtigere plasmaclearance av doksorubicin, mens samtidig administrering av fenytoin kan føre til lavere fenytoinnivåer i plasma. Økt doksorubicinkonsentrasjon i serum er rapportert etter samtidig administrering av ritonavir. Doksorubicinbehandling kan føre til økt serumurinsyre og dosejustering av legemidler som reduserer urinsyrenivået kan derfor være nødvendig. Doksorubicin kan redusere oral biotilgjengelighet av digoksin. Samtidig vaksinering med levende, svekkede vaksiner skal unngås. Unngå kontakt med personer som nylig er vaksinert mot polio. Toksiske effekter: Toksiske effekter av doksorubicin kan øke i kombinasjon med andre cytostatika (f.eks. cytarabin, cisplatin, syklofosfamid). Tykktarmnekroser med kraftig blødning og alvorlige infeksjoner kan oppstå ved kombinasjonsterapi med cytarabin. Doksorubicin kan forverre hemoragisk cystitt forårsaket av tidligere syklofosfamidbehandling. Kardiotoksisitet kan potenseres av tidligere eller samtidig bruk av andre antrasykliner eller andre potensielt kardiotoksiske midler (f.eks. 5-FU, syklofosfamid eller paklitaksel) eller av preparater som påvirker hjertefunksjonen (f.eks. kalsiumantagonister). Ved samtidig bruk av doksorubicin og ovennevnte stoffer skal hjertefunksjonen monitoreres nøye. Bruk av trastuzumab i kombinasjon med antrasykliner (doksorubicin) er forbundet med høy risiko for kardiotoksisitet. Trastuzumab og antrasykliner skal ikke brukes samtidig, unntatt i velkontrollerte kliniske studier hvor hjertefunksjonen monitoreres. Bruk av antrasykliner etter fullført trastuzumabbehandling kan gi økt risiko for kardiotoksisitet. Det bør, om mulig, være en tilstrekkelig lang periode (opptil 27 uker) mellom avsluttet trastuzumabbehandling og oppstart av antrasyklinbehandling. Grundig monitorering av hjertefunksjonen er nødvendig. Hepatotoksisitet kan potenseres av andre hepatotoksiske midler (f.eks. 6-merkaptopurin). Samtidig bruk av klozapin kan øke risikoen og intensiteten av hematologisk toksisitet. Uttalt nefrotoksisitet kan forekomme ved samtidig behandling med amfotericin B. Ettersom doksorubicin raskt metaboliseres og hovedsakelig skilles ut via galleveiene, kan samtidig administrering av kjente hepatotoksiske cytostatika (f.eks.merkaptopurin, metotreksat, streptozocin) potensielt øke toksisiteten av doksorubicin pga. redusert hepatisk clearance. Doksorubicindosen bør justeres dersom samtidig behandling er nødvendig. Doksorubicin er et potent radiosensibiliserende middel og kan indusere oppblussing av tidligere strålingsreaksjoner, som kan være livstruende. Tidligere, samtidig eller etterfølgende strålebehandling kan øke kardiotoksisiteten eller hepatotoksisiteten av doksorubicin. Dette gjelder også samtidig terapi med kardiotoksiske eller hepatotoksiske legemidler.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Doksorubicin er funnet i fostervev (lever, nyrer, lunger) i konsentrasjoner flere ganger større enn i morens plasma, et tegn på at det passerer placenta. Dyrestudier har vist embryo-føtotoksiske mutagene og teratogene effekter. Doksorubicin er kontraindisert under graviditet. Generelt skal cytostatika kun administreres under graviditet ved sterk indikasjon, og dersom nytte for moren oppveier risikoen for fosteret. Kvinner som kan bli gravide skal bruke sikker prevensjon under og i 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn skal bruke effektiv prevensjon, og bør ikke forårsake graviditet under og i opptil 6 måneder etter avsluttet behandling.
Amming: Doksorubicin går over i morsmelk. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Bruk under amming er kontraindisert, og amming skal derfor opphøre.
Fertilitet: Doksorubicin kan gi infertilitet under behandlingen. Kan gi amenoré hos kvinner. Selv om eggløsning og menstruasjon later til å komme tilbake etter avsluttet behandling, kan prematur menopause oppstå. Doksorubicin kan indusere kromosomskade i humane sædceller. Oligospermi eller azoospermi kan være permanent. Antall sædceller er imidlertid i noen tilfeller rapportert å gå tilbake til normalt nivå. Dette kan forekomme flere år etter avsluttet behandling. Menn bør søke råd om kryokonservering (fryselagring) av sæd før behandlingsstart, pga. muligheten for irreversibel infertilitet.

Bivirkninger

Benmargssuppresjon er akutt dosebegrensende bivirkning, men er for det meste forbigående. Kliniske konsekvenser av benmargs-/hematologisk toksisitet kan være feber, infeksjoner, sepsis/septikemi, septisk sjokk, blødninger, vevshypoksi eller dødsfall. Kvalme, brekninger og alopesi observeres hos nesten alle. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Benmargssuppresjon, leukopeni og nøytropeni. Gastrointestinale: Kvalme, brekninger, mukositt, anoreksi, diaré, hyperpigmentering av munnslimhinnen. Hjerte/kar: Kardiomyopati (f.eks. redusert LVEF, dyspné). Endringer i EKG (f.eks. sinus takykardi, takyarytmi, ventrikulær takykardi, bradykardi, grenblokk). Hud: Alopesi. Infeksiøse: Sepsis, septikemi. Nyre/urinveier: Lokale reaksjoner (kjemisk cystitt) kan forekomme ved intravesikal behandling (f.eks. dysuri, hyppighet av urinering, nokturi, stranguri, hematuri, nekrose i blæreveggen). Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Gastrointestinale: Gastrointestinale blødninger, abdominalsmerter; ulcerasjon av slimhinner i munn, svelg, spiserør og mage-tarmkanalen kan oppstå i kombinasjon med cytarabin, ulcerasjon og nekrose i kolon, spesielt caecum. Hjerte/kar: Flebitt. Hud: Kløe, lokal overfølsomhetsreaksjon i strålefeltet. Øvrige: Dehydrering. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Hud: Urticaria, eksantem, lokale erytematøse reaksjoner langs venen som ble brukt til injeksjon, hyperpigmentering av hud og negler, onykolyse, acral eytem og plantar-palmar dysestesi. Immunsystemet: Anafylaktiske reaksjoner. Svulster/cyster: Sekundær leukemi ved ev. kombinasjon med antineoplastiske legemidler som skader DNA. Tumorlysesyndrom. Øye: Konjunktivitt, keratitt, lakrimasjon. Øvrige: Anafylaktiske reaksjoner, skjelving, feber, svimmelhet. Ukjent frekvens: Blod/lymfe: Trombocytopeni, anemi. Endokrine: Hetetokter. Gastrointestinale: Øsofagitt, gastriske erosjoner, kolitt. Hjerte/kar: Hjertearytmi, hjertesvikt. Tromboflebitt, tromboembolisme. Hud: Vevshypoksi, fotosensitivitet. Kjønnsorganer/bryst: Amenoré, oligospermi, azoospermi. Lever/galle: Hepatotoksisitet, forbigående økning i leverenzymer. Luftveier: Bronkospasme, stråleindusert pneumoni. Nyre/urinveier: Akutt nyresvikt, hyperurikemi. Svulster/cyster: Akutt lymfatisk leukemi, akutt myelogen leukemi. Øvrige: Stikkende eller sviende følelse på injeksjonsstedet. Sykdomsfølelse, svakhet, asteni. Ekstravasasjon kan føre til alvorlig cellulitt, blæredannelse og lokal vevsnekrose som kan kreve kirurgiske inngrep (inkl. hudtransplantasjon).

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Akutt overdosering kan føre til myelosuppresjon (hovedsakelig leukopeni og trombocytopeni), vanligvis 10-15 dager etter overdosering, toksiske effekter i mage-tarmkanalen (særlig mukositt), og akutte hjerteforandringer, som kan oppstå innen 24 timer. Enkeltdoser på 250-500 mg doksorubicin har vist seg å være fatale. Kronisk overdosering med kumulativ dose >550 mg/m2 øker risikoen for kardiomyopati og kan føre til hjertesvikt. Forsinket hjertesvikt kan forekomme opptil 6 måneder etter overdosering.
Behandling: Antibiotika i.v., transfusjon av granulocytter og trombocytter og beskyttende isolasjon («reverse barrier nursing»), og symptomatisk behandling av hjerteproblemer. Det bør overveies å flytte pasienten til et sterilt rom, samt bruke hematopoetiske vekstfaktorer.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Utøver sin antineoplastiske effekt via cytotoksiske mekanismer, særlig interkalering i DNA, hemming av topoisomerase II, og dannelse av reaktive oksygenforbindelser (ROS). Dette skader DNA-syntesen: Interkalering av doksorubicinmolekylet fører til hemming av RNA- og DNA-polymeraser. Topoisomerase II-hemming gir brudd i DNA-heliksen. Splittelse av DNA stammer også fra den kjemiske reaksjonen med høyreaktive oksygenforbindelser. Konsekvenser av dette er mutagenese og kromosomavvik. Hos kreftpasienter reduseres doksorubicin til adriamycinol, som er et aktivt cytotoksisk middel. Reduksjonen ser ut til å katalyseres av cytoplasmatiske NADPH-avhengige aldo-keto-reduktaser som finnes i alle vev og spiller en viktig rolle i bestemmelsen av total farmakokinetikk for doksorubicin.
Proteinbinding: 60-70%.
Fordeling: Etter i.v. injeksjon fordeles doksorubicin raskt i vev inkl. lunger, lever, hjerte, milt, lymfeknuter, benmarg og nyrer. Vd: Ca. 25 liter.
Halveringstid: Trefasisk eliminering med gjennomsnittlig t1/2 på 12 minutter (distribusjon), 3,3 timer og ca. 30 timer.
Metabolisme: Raskt i lever. Hovedmetabolitten er farmakologisk aktivt doksorubicinol.
Utskillelse: Ca. 40-50% utskilles i gallen innen 7 dager. 5-15% utskilles i urin.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys. Holdbarhet åpnet hetteglass: Skal brukes umiddelbart. Holdbarhet tilberedt infusjonsvæske: Kjemisk og fysisk stabilitet er dokumentert for natriumklorid injeksjonsvæske 0,9% og glukose injeksjonsvæske 5% i opptil 28 dager ved 2-8°C, og opptil 7 dager ved 25°C når de er tilberedt i glassbeholdere og beskyttes mot lys. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør tilberedt infusjonsvæske brukes umiddelbart. Brukeren er selv ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold før bruk, som vanligvis ikke kan overstige 24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning ble utført under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Doxorubicin Accord, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
2 mg/ml5 ml (hettegl.)
537758
-
-
145,10C
10 ml (hettegl.)
461001
-
-
253,90C
25 ml (hettegl.)
169283
-
-
580,50C
100 ml (hettegl.)
127770
-
-
2213,10C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 11.09.2018
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

17.10.2018