TABLETTER, filmdrasjerte 150/300: Hver tablett inneh.: Lamivudin 150 mg, zidovudin 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Del av antiretroviral kombinasjonsbehandling for behandling av humant immunsviktvirus (hiv)-infeksjon.

Dosering

Behandlingen bør initieres av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon.
Voksne og ungdom ≥30 kg: Anbefalt dosering er 1 tablett 2 ganger daglig.
Barn 21-30 kg: Anbefalt dosering er 1/2 tablett morgen og 1 tablett kveld. Ved gastrointestinal intoleranse anbefales 1/2 tablett 3 ganger daglig. Nøye sikkerhetsmonitorering anbefales, da overeksponering for zidovudin kan forekomme.
Barn 14-21 kg: Anbefalt dosering er 1/2 tablett 2 ganger daglig. Nøye sikkerhetsmonitorering anbefales, da overeksponering for zidovudin kan forekomme.
Barn <14 kg: Mikstur av lamivudin og zidovudin som separate preparater.
Dosejustering til pasienter med hematologiske bivirkninger: Det kan være nødvendig å justere dosen av zidovudin hvis hemoglobinnivået faller under 9 g/dl eller 5,59 mmol/liter, eller hvis nøytrofile granulocytter faller under 1 × 109/liter. Separate preparater av zidovudin og lamivudin må da benyttes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Lamivudins farmakokinetikk endres ikke signifikant. Akkumulering av zidovudin kan oppstå pga. redusert glukuronidering. Ettersom dosejustering kan være nødvendig, anbefales separate preparater av lamivudin og zidovudin ved alvorlig nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Konsentrasjon av lamivudin og zidovudin er forhøyet pga. redusert clearance. Ettersom dosejusteringer kan være nødvendig, anbefales separate preparater av lamivudin og zidovudin ved nedsatt nyrefunksjon (ClCR ≤50 ml/minutt). Eldre: Forsiktighet anbefales pga. aldersrelaterte forandringer som nedsatt nyrefunksjon og endring i hematologiske verdier.
Administrering: Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hele for å sikre administrering av hele dosen. Pasienter som ikke kan svelge tabletter kan knuse tablettene og tilsette i en liten mengde halvfast mat eller drikke. Dette skal svelges umiddelbart.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Pasienter med unormalt lavt nivå av nøytrofile granulocytter (<0,75 × 109/liter), eller unormalt lavt hemoglobinnivå (<7,5 g/dl eller 4,65 mmol/liter).

Forsiktighetsregler

Opportunistiske infeksjoner: Pasienten kan fortsatt utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som følge av hiv-infeksjon, og bør være under tett klinisk oppfølging av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon. Overføring av hiv: Selv om effektiv viral suppresjon med antiretroviral behandling har vist å redusere risikoen for seksuell overføring av hiv-infeksjon betraktelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler for å forhindre overføring bør tas iht. nasjonale retningslinjer. Hematologiske parametre: Bør følges nøye. Anemi, nøytropeni og leukopeni (vanligvis sekundært til nøytropeni) kan forekomme hos pasienter som behandles med zidovudin, oftere hos pasienter som har vært behandlet med høye zidovudin-doser (1200-1500 mg/dag) og hos pasienter med lite benmargsreserver før behandling, særlig ved fremskreden hiv-sykdom. Disse hematologiske effektene forekommer vanligvis først etter 4 til 6 ukers behandling. For pasienter med fremskreden hiv-sykdom, anbefales blodprøver minst hver 14. dag de første 3 månedene og deretter minst 1 gang i måneden. Hematologiske bivirkninger forekommer sjelden hos pasienter i tidlig stadium av hiv-sykdom. Avhengig av allmenntilstanden kan hematologiske parametre hos disse pasientene kontrolleres med lengre intervaller, f.eks. fra 1 gang i måneden til 1 gang hver 3. måned. Dosejustering av zidovudin kan være nødvendig dersom alvorlig anemi eller benmargshemming forekommer under behandling, eller til pasienter som har lite benmargsreserver f.eks. hemoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/liter) eller nøytrofile granulocytter <1 × 109/liter. Da dosejustering ikke er mulig med Combivir, bør zidovudin og lamivudin gis separat. Pankreatitt: Er observert i sjeldne tilfeller. Det er imidlertid usikkert om dette skyldes antiretroviral behandling eller underliggende hiv-infeksjon. Behandlingen skal avsluttes umiddelbart dersom kliniske tegn, symptomer eller laboratorieverdier kan gi mistanke om pankreatitt. Laktacidose: Vanligvis assosiert med hepatomegali og hepatisk steatose, er rapportert ved bruk av zidovudin. Laktacidose har høy dødelighet, kan assosieres med pankreatitt, leversvikt eller nyresvikt og oppstår vanligvis etter noen få eller flere måneders behandling. Behandlingen bør avbrytes ved rask økning i aminotransferasenivå, progressiv hepatomegali eller ved symptomatisk hyperlaktatemi og metabolsk acidose/laktacidose. Milde fordøyelsessymptomer (kvalme, oppkast og magesmerter), uspesifikt illebefinnende, manglende appetitt, vekttap, respirasjonssymptomer (rask og/eller dyp pust) eller nevrologiske symptomer (inkl. motorisk svekkelse) kan være indikatorer for utvikling av laktacidose (symptomatisk hyperlaktatemi). Forsiktighet må utvises ved behandling med nukleosidanaloger til pasienter (spesielt overvektige kvinner) med hepatomegali, hepatitt eller andre kjente risikofaktorer for leversykdom og hepatisk steatose (inkl. visse legemidler og alkohol). Pasienter som samtidig er infisert med hepatitt C og som behandles med alfainterferon og ribavirin kan være særlig utsatt. Pasienter med økt risiko bør følges nøye. Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero: Se Graviditet, amming og fertilitet. Lipoatrofi: Behandling med zidovudin er assosiert med tap av underhudsfett, satt i sammenheng med toksisk effekt på mitokondriene. Forekomst og alvorlighetsgrad er relatert til den kumulative eksponeringen. Tapet av fett tydeligst i ansikt, armer, ben og setemuskulatur, er ikke nødvendigvis reversibelt ved bytte til behandlingsregime som ikke inneholder zidovudin. Pasienten skal overvåkes regelmessig for tegn på lipoatrofi. Ved mistanke om begynnende lipoatrofi, bør det byttes til et annet behandlingsregime. Vekt og metabolske parametre: Vektøkning og økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for hiv-behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig. Immunt reaktiveringssyndrom: De første ukene eller månedene kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå hos pasienter med alvorlig immunsvikt. Dette kan medføre alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer f.eks. cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jirovecii-pneumonier (ofte referert til som PCP). Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes ev. behandles. Autoimmune sykdommer (f.eks. Graves sykdom og autoimmun hepatitt) er rapportert i den immune reaktiveringsfasen. Tidspunkt for utbrudd er imidlertid variabelt, og kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart. Leversykdom: Sikkerheten og effekten av zidovudin er ikke blitt etablert hos pasienter med signifikant underliggende leversykdom. Pasienter med kronisk hepatitt B eller C og som behandles med antiretroviral kombinasjonsterapi, har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale midler mot hepatitt B eller C, se preparatomtalen for disse. Ved seponering av Combivir hos pasienter med hepatitt B, anbefales periodisk monitorering av både leverfunksjonstester og markører for HBV-replikasjon, ettersom seponering av lamivudin kan resultere i en akutt forverring av hepatitt. Pasienter med tidligere leverdysfunksjon, inkl. kronisk aktiv hepatitt, har økt forekomst av unormal leverfunksjon under behandling med antiretroviral kombinasjonsterapi, og må monitoreres. Ved forverring av leversykdommen hos slike pasienter, må opphold eller avbrytelse av behandlingen vurderes. Osteonekrose: Rapportert i særlig grad ved fremskreden hiv-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling. Pasienten bør rådes til å kontakte lege ved leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Skal ikke tas sammen med andre legemidler som inneholder lamivudin eller emtricitabin.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Zidovudin metaboliseres primært av UGT-enzymer. Samtidig administrering av induktorer eller inhibitorer av UGT-enzymer kan endre eksponeringen av zidovudin. Lamivudin utskilles renalt. Aktiv renal sekresjon av lamivudin i urin skjer via organiske kationtransportører (OCT). Samtidig administrering av lamivudin og OCT-inhibitorer eller nefrotoksiske legemidler kan øke eksponeringen av lamivudin. Lamivudin og zidovudin metaboliseres ikke i betydelig grad via CYP450, og inhiberer eller induserer heller ikke dette enzymsystemet. Det er derfor liten risiko for interaksjoner med antiretrovirale proteasehemmere, ikke-nukleosider og andre legemidler som metaboliseres via de viktigste CYP450-enzymene. Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne. In vitro antagonisme av anti-hiv-aktivitet mellom stavudin og zidovudin kan resultere i nedsatt effekt av begge legemidlene, og kombinasjon anbefales ikke. Kombinasjon atovakvon/zidovudin gir 33% økning i AUC for zidovudin, klinisk signifikans er ukjent. Det bør gå minst 2 timer mellom administrering av Combivir og klaritromycin. Kombinasjon kotrimoksazol/lamivudin gir 40% økning i AUC for lamivudin, dosejustering av Combivir ved kombinasjon med kotrimoksazol ved nedsatt nyrefunksjon er derfor anbefalt. Når samtidig administrering av kotrimoksazol er nødvendig, må pasienten monitoreres klinisk. Høye doser av trimetoprim-sulfametoksazol til behandling av Pneumocystis jirovecii-pneumoni (PCP) og toksoplasmose er ikke undersøkt, og bør unngås. Kombinasjon flukonazol/zidovudin gir 74% økning i AUC for zidovudin, men klinisk signifikans er ukjent. Monitorer for tegn på zidovudintoksisitet. Kombinasjon valproinsyre/zidovudin gir 80% økning i AUC for zidovudin, men klinisk signifikans er ukjent. Monitorer for tegn på zidovudintoksisitet. Lamivudin hemmer intracellulær fosforylering av kladribin in vitro, og kan medføre en mulig risiko for effekttap av kladribin. Samtidig bruk er derfor ikke anbefalt. I kombinasjon med metadon øker AUC for zidovudin med 43%. Klinisk signifikans av kombinasjon med metadon er ukjent, men tegn på zidovudintoksisitet bør monitoreres. Dosejustering av metadon er primært ikke nødvendig, men hos enkelte kan det kan være nødvendig å retitrere. Klinisk signifikans av kombinasjon med probenecid er ukjent, men tegn på zidovudintoksisitet bør monitoreres da AUC øker med 106%. I kombinasjon med sorbitoloppløsning (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) og 300 mg enkeltdose av lamivudin mikstur, oppløsning synker AUC og Cmax for lamivudin med hhv. 14%, 32%, 36% og 28%, 52%, 55%. Unngå langvarig bruk sammen med legemidler som inneholder sorbitol eller andre osmotisk virkende sukkerholdige alkoholer (f.eks. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol) når det er mulig. Vurder hyppigere overvåkning av virusmengden av hiv-1 når samtidig langvarig bruk ikke kan unngås. Samtidig bruk av ribavirin med zidovudin er ikke anbefalt pga. økt risiko for anemi. Samtidig behandling, særlig akutt, med potensielt nefrotoksiske eller benmargshemmende midler kan også øke risikoen for bivirkninger av zidovudin. Nyrefunksjon og hematologiske verdier bør følges nøye dersom samtidig bruk av Combivir og noen av disse legemidlene er nødvendig, og ved behov bør dosen reduseres for ett eller flere av disse legemidlene. Se preparatomtalen for ytterligere informasjon om interaksjoner.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Bruk av zidovudin hos gravide, med påfølgende behandling av det nyfødte barnet, har vist å redusere frekvens av maternal-føtal overføring av hiv. Lamivudin og zidovudin kan hemme cellulær DNA-replikasjon. Zidovudin har vist å være transplacentær karsinogen i en dyrestudie. Klinisk relevans er ukjent. Risikoen for medfødte misdannelser hos mennesker er ikke sannsynlig basert på en stor datamengde (>3000 gravide eksponert for lamivudin og/eller zidovudin fra 1. trimester). Hvis pasienter som samtidig er smittet med hepatitt og behandles med lamivudin, blir gravide, skal det tas hensyn til mulighet for tilbakefall av hepatitt ved seponering av lamivudin. Nukleosid- og nukleotidanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad, noe som er mest tydelig med stavudin, didanosin og zidovudin. Mitokondriell dysfunksjon har forekommet hos hiv-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for hovedsakelig regimer som inneholder zidovudin. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling til gravide for å forhindre vertikal overføring av hiv.
Amming: Både lamivudin og zidovudin utskilles i morsmelk i samme konsentrasjoner som i serum. Ingen tilgjengelige data angående sikkerhet ved bruk av lamivudin hos spedbarn <3 måneder. Det anbefales generelt at hiv-infiserte kvinner ikke under noen omstendigheter ammer, for å unngå overføring av hiv til barnet.
Fertilitet: Dyrestudier indikerer ingen effekt på fertilitet. Zidovudin påvirker ikke antall sædceller, sædmorfologi og -motilitet hos menn.

Bivirkninger

Relatert til lamivudin: Vanlige (≥1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Kvalme, diaré, oppkast, magesmerter eller kramper. Hud: Alopesi, utslett. Luftveier: Hoste, nesesymptomer. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer. Nevrologiske: Hodepine, søvnløshet. Øvrige: Tretthet, utilpasshet, feber. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Nøytropeni og anemi (begge i noen tilfeller alvorlig), trombocytopeni. Lever/galle: Forbigående økning i leverenzymer (ASAT, ALAT). Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Gastrointestinale: Pankreatitt, økning i serumamylase. Hud: Angioødem. Lever/galle: Hepatitt. Muskel-skjelettsystemet: Rabdomyolyse. Svært sjeldne (<1/10 000): Blod/lymfe: Aplasi av røde blodlegemer. Nevrologiske: Perifer nevropati (eller parestesi). Stoffskifte/ernæring: Laktacidose. Relatert til zidovudin: Svært vanlige (≥1/10): Gastrointestinale: Kvalme. Nevrologiske: Hodepine. Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Anemi, leukopeni, nøytropeni. Høyere insidens av nøytropeni er observert hos pasienter med lave nivåer av nøytrofile granulocytter, hemoglobin- og serumvitamin B12 før behandling. Gastrointestinale: Diaré, magesmerter, oppkast. Lever/galle: Økte blodverdier av leverenzymer og bilirubin. Muskel-skjelettsystemet: Myalgi. Nevrologiske: Svimmelhet. Øvrige: Illebefinnende. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Trombocytopeni, pancytopeni (med benmargshypoplasi). Gastrointestinale: Flatulens. Hud: Utslett, pruritus. Luftveier: Dyspné. Muskel-skjelettsystemet: Myopati. Øvrige: Feber, generelle smerter, asteni. Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000): Blod/lymfe: Aplasi av røde blodlegemer. Gastrointestinale: Pigmentering av slimhinne i munnen, smaksforandring, dyspepsi, pankreatitt. Hjerte/kar: Kardiomyopati. Hud: Pigmentering av negler og hud, urticaria, svetting. Kjønnsorganer/bryst: Gynekomasti. Lever/galle: Leverforstyrrelse som alvorlig hepatomegali med steatose. Luftveier: Hoste. Nevrologiske: Søvnighet, søvnløshet, parestesier, konsentrasjonsvansker, kramper. Nyre/urinveier: Hyppig urinering. Psykiske: Angst, depresjon. Stoffskifte/ernæring: Anoreksi, laktacidose uten hypoksemi. Øvrige: Frysninger, brystsmerter, influensalignende symptomer. Svært sjeldne (<1/10 000): Blod/lymfe: Aplastisk anemi. Kvalme og andre hyppig rapporterte bivirkninger avtar konsekvent over tid i løpet av de første behandlingsukene. Utvalgte bivirkninger: Vær spesielt oppmerksom på følgende bivirkninger/parametre og se under Forsiktighetsregler hvordan disse skal håndteres: Hematologiske parametre, lactacidose, lipoatrofi, metabolske parametre, osteonekrose og immunt reaktiveringssyndrom. Sikkerhetsprofilen hos barn er lik den hos voksne.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Pasienten bør overvåkes og nødvendig støttebehandling gis. Da lamivudin kan dialyseres, kan kontinuerlig hemodialyse forsøkes, men denne behandlingen er ikke undersøkt. Hemodialyse og peritonealdialyse synes å ha begrenset effekt på eliminasjon av zidovudin, men øker eliminasjon av glukuronidmetabolitten.

Egenskaper

Klassifisering: Nukleosid revers transkriptasehemmere.
Virkningsmekanisme: Potente, selektive hemmere av hiv-1 og hiv-2. Lamivudin har i tillegg aktivitet mot hepatitt B-virus (HBV). Metaboliseres sekvensielt av intracellulære kinaser til 5-trifosfater (TP). Lamivudin-TP og zidovudin-TP er substrater for og kompetitive hemmere av hiv-revers transkriptase. Inkorporering av monofosfatformen i virusets DNA-kjede resulterer i kjedeterminering. Lamivudin i kombinasjon med zidovudin reduserer virusmengden av hiv-1 i blod og øker CD4-tallet. Studier indikerer at lamivudin i kombinasjon med zidovudin, og behandlingsregimer hvor lamivudin/zidovudin inngår, forsinker sykdomsutviklingen og gir forlenget overlevelse. Lamivudin- eller zidovudinbehandling gitt individuelt har resultert i kliniske hiv-isolater med redusert in vitro følsomhet for nukleosidanalogen som har vært gitt. Hiv-1-resistens mot lamivudin involverer utvikling av en M184V aminosyreforandring nær aktivitetssenteret for viral revers transkriptase (RT). Denne varianten oppstår in vitro og i hiv-1-infiserte pasienter som får antiretroviral behandling med lamivudin. M184V-mutanter viser sterkt redusert følsomhet for lamivudin og viser redusert viral replikasjonskapasitet in vitro. In vitro-data antyder at fortsatt lamivudinbehandling kan gi gjenværende antiretroviral aktivitet. Initiering av behandling med følsomme nukleosid revers transkriptasehemmere bør imidlertid alltid foretrekkes fremfor å opprettholde lamivudinbehandlingen. Fortsatt lamivudinbehandling bør kun vurderes i tilfeller der ingen andre aktive nukleosid revers transkriptasehemmere er tilgjengelige. In vitro-studier indikerer at zidovudinresistente virus kan bli zidovudinfølsomme når de samtidig utvikler resistens mot lamivudin. Videre er det tegn på at lamivudin sammen med zidovudin forsinker utvikling av zidovudinresistente isolater hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med antiretrovirale midler. Lamivudin har lav cytotoksisitet overfor perifere blodlymfocytter, etablerte lymfocytter og monocytt-makrofag cellelinjer og overfor flere benmargsstamceller in vitro.
Absorpsjon: Biotilgjengeligheten av lamivudin hos voksne er normalt 80-85% og for zidovudin 60-70%. Cmax for lamivudin og zidovudin er hhv. 1,6 μg/ml (32%) og 2,0 μg/ml (40%), og tilsvarende verdier for AUC er hhv. 6,1 μg/ml/time (20%) og 2,4 μg/ml/time (29%). Median Tmax-verdier er 0,75 timer for lamivudin og 0,5 timer for zidovudin. Kan tas med eller uten mat.
Proteinbinding: Lamivudin har <36% binding til serumalbumin. For zidovudin er plasmaproteinbinding 34-38%.
Fordeling: Intravenøse studier med lamivudin og zidovudin har vist at gjennomsnittlig Vd er hhv. 1,3 og 1,6 liter/kg. Lamivudin har lineær kinetikk innenfor det terapeutiske doseområdet. Lamivudin og zidovudin penetrerer sentralnervesystemet og går over i cerebrospinalvæsken (CSF). Gjennomsnittlig ratio for CSF/serum 2-4 timer etter peroral administrering er ca. 0,12 for lamivudin og ca. 0,5 for zidovudin.
Halveringstid: 5-7 timer for lamivudin. For i.v. zidovudin er terminal t1/2 1,1 time.
Metabolisme: Lamivudin metaboliseres i liten grad. Zidovudin-5`-glukuronid er hovedmetabolitt for zidovudin i plasma og urin, når ca. 50-80% av administrert dose elimineres via nyrene.
Utskillelse: Lamivudin utskilles hovedsakelig uforandret via nyrene. Gjennomsnittlig systemisk clearance av lamivudin er ca. 0,32 liter/time/kg, hovedsakelig renal utskillelse (>70%) via kationtransportsystemet. Gjennomsnittlig systemisk clearance for zidovudin er 1,6 liter/time/kg. Renal clearance for zidovudin er estimert til 0,34 liter/time/kg, hvilket indikerer glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Combivir, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
150/30060 stk. (blister)
509653
H-resept
Byttegruppe
3529,00C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 27.02.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

31.01.2019