Dette er et søkefelt med autofullføringsforslag. Start å skrive og du vil få opp forslag på virkestoff, legemidler og bruksområder, som du kan velge mellom. Bruk Søke-knappen hvis autofullføringsforslagene ikke er relevante, eller Strekkode-knappen hvis du ønsker å skanne strekkoden på legemiddelpakningen.
TABLETTER, filmdrasjerte 150 mg/300 mg: Hver tablett inneh.: Lamivudin 150 mg, zidovudin 300 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Titandioksid (E 171).
Indikasjoner
Del av antiretroviral kombinasjonsbehandling for behandling av humant immunsviktvirus (hiv)-infeksjon.De regionale helseforetakenes anbefalinger
Dosering
Behandlingen bør initieres av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon.
Voksne og ungdom ≥30 kg
Anbefalt dosering er 1 tablett 2 ganger daglig.
Barn 21-30 kg
Anbefalt dosering er 1/2 tablett morgen og 1 tablett kveld. Ved gastrointestinal intoleranse anbefales 1/2 tablett 3 ganger daglig. Nøye sikkerhetsmonitorering anbefales, da overeksponering for zidovudin kan forekomme.
Barn 14-21 kg
Anbefalt dosering er 1/2 tablett 2 ganger daglig. Nøye sikkerhetsmonitorering anbefales, da overeksponering for zidovudin kan forekomme.
Barn <14 kg
Mikstur av lamivudin og zidovudin som separate preparater.
Dosejustering til pasienter med hematologiske bivirkninger
Det kan være nødvendig å justere dosen av zidovudin hvis hemoglobinnivået faller under 9 g/dl eller 5,59 mmol/liter, eller hvis nøytrofile granulocytter faller under 1 × 109/liter. Separate preparater av zidovudin og lamivudin må da benyttes.
Spesielle pasientgrupper
- Nedsatt leverfunksjon: Lamivudins farmakokinetikk endres ikke signifikant. Akkumulering av zidovudin kan oppstå pga. redusert glukuronidering. Ettersom dosejustering kan være nødvendig, anbefales separate preparater av lamivudin og zidovudin ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
- Nedsatt nyrefunksjon: Ved vedvarende moderat (ClCR 30-49 ml/minutt) og alvorlig (ClCR ≤30 ml/minutt) nedsatt nyrefunksjon bør det monitoreres for bivirkninger relatert til lamivudin, særlig hematologisk toksisitet. Dersom ny eller forverret nøytropeni eller anemi utvikles, bør dosejustering av lamivudin foretas, og lamivudin og zidovudin gis hver for seg. Se Felleskatalogtekstene for lamivudin og zidovudin.
- Eldre: Forsiktighet anbefales pga. aldersrelaterte forandringer som nedsatt nyrefunksjon og endring i hematologiske verdier.
Administrering Kan tas med eller uten mat. Bør svelges hele for å sikre administrering av hele dosen. Pasienter som ikke kan svelge tabletter kan knuse tablettene og tilsette i en liten mengde halvfast mat eller drikke. Dette skal svelges umiddelbart.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet for innholdsstoffene. Pasienter med unormalt lavt nivå av nøytrofile granulocytter (<0,75 × 109/liter), eller unormalt lavt hemoglobinnivå (<7,5 g/dl eller 4,65 mmol/liter).Forsiktighetsregler
Opportunistiske infeksjoner: Pasienten kan fortsatt utvikle opportunistiske infeksjoner og andre komplikasjoner som følge av hiv-infeksjon, og bør være under tett klinisk oppfølging av lege med erfaring i behandling av hiv-infeksjon. Hematologiske parametre: Bør følges nøye. Anemi, nøytropeni og leukopeni (vanligvis sekundært til nøytropeni) kan forekomme hos pasienter som behandles med zidovudin, oftere hos pasienter som har vært behandlet med høye zidovudin-doser (1200-1500 mg/dag) og hos pasienter med lite benmargsreserver før behandling, særlig ved fremskreden hiv-sykdom. Disse hematologiske effektene forekommer vanligvis først etter 4 til 6 ukers behandling. For pasienter med fremskreden hiv-sykdom, anbefales blodprøver minst hver 14. dag de første 3 månedene og deretter minst 1 gang i måneden. Hematologiske bivirkninger forekommer sjelden hos pasienter i tidlig stadium av hiv-sykdom. Avhengig av allmenntilstanden kan hematologiske parametre hos disse pasientene kontrolleres med lengre intervaller, f.eks. fra 1 gang i måneden til 1 gang hver 3. måned. Dosejustering av zidovudin kan være nødvendig dersom alvorlig anemi eller benmargshemming forekommer under behandling, eller til pasienter som har lite benmargsreserver f.eks. hemoglobin <9 g/dl (5,59 mmol/liter) eller nøytrofile granulocytter <1 × 109/liter. Da dosejustering ikke er mulig med Combivir, bør zidovudin og lamivudin gis separat. Pankreatitt: Er observert i sjeldne tilfeller. Det er imidlertid usikkert om dette skyldes antiretroviral behandling eller underliggende hiv-infeksjon. Behandlingen skal avsluttes umiddelbart dersom kliniske tegn, symptomer eller laboratorieverdier kan gi mistanke om pankreatitt. Laktacidose: Vanligvis assosiert med hepatomegali og hepatisk steatose, er rapportert ved bruk av zidovudin. Laktacidose har høy dødelighet, kan assosieres med pankreatitt, leversvikt eller nyresvikt og oppstår vanligvis etter noen få eller flere måneders behandling. Behandlingen bør avbrytes ved rask økning i aminotransferasenivå, progressiv hepatomegali eller ved symptomatisk hyperlaktatemi og metabolsk acidose/laktacidose. Milde fordøyelsessymptomer (kvalme, oppkast og magesmerter), uspesifikt illebefinnende, manglende appetitt, vekttap, respirasjonssymptomer (rask og/eller dyp pust) eller nevrologiske symptomer (inkl. motorisk svekkelse) kan være indikatorer for utvikling av laktacidose (symptomatisk hyperlaktatemi). Forsiktighet må utvises ved behandling med nukleosidanaloger til pasienter (spesielt overvektige kvinner) med hepatomegali, hepatitt eller andre kjente risikofaktorer for leversykdom og hepatisk steatose (inkl. visse legemidler og alkohol). Pasienter som samtidig er infisert med hepatitt C og som behandles med alfainterferon og ribavirin kan være særlig utsatt. Pasienter med økt risiko bør følges nøye. Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering in utero: Se Graviditet, amming og fertilitet. Lipoatrofi: Behandling med zidovudin er assosiert med tap av underhudsfett, satt i sammenheng med toksisk effekt på mitokondriene. Forekomst og alvorlighetsgrad er relatert til den kumulative eksponeringen. Tapet av fett tydeligst i ansikt, armer, ben og setemuskulatur, er ikke nødvendigvis reversibelt ved bytte til behandlingsregime som ikke inneholder zidovudin. Pasienten skal overvåkes regelmessig for tegn på lipoatrofi. Ved mistanke om begynnende lipoatrofi, bør det byttes til et annet behandlingsregime. Vekt og metabolske parametre: Vektøkning og økning i lipid- og glukosenivåene i blodet kan forekomme under antiretroviral behandling. For monitorering av lipidnivåer og glukose i blodet, vises det til etablerte retningslinjer for hiv-behandling. Lipidforstyrrelser skal behandles slik det anses klinisk hensiktsmessig. Immunt reaktiveringssyndrom: De første ukene eller månedene kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå hos pasienter med alvorlig immunsvikt. Dette kan medføre alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer f.eks. cytomegalovirus retinitt, generaliserte og/eller fokale mykobakterieinfeksjoner og Pneumocystis jirovecii-pneumonier (ofte referert til som PCP). Ethvert symptom på inflammasjon bør utredes ev. behandles. Autoimmune sykdommer (f.eks. Graves sykdom og autoimmun hepatitt) er rapportert i den immune reaktiveringsfasen. Tidspunkt for utbrudd er imidlertid variabelt, og kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart. Leversykdom: Sikkerheten og effekten av zidovudin er ikke blitt etablert hos pasienter med signifikant underliggende leversykdom. Pasienter med kronisk hepatitt B eller C og som behandles med antiretroviral kombinasjonsterapi, har økt risiko for alvorlige og potensielt fatale leverbivirkninger. Ved samtidig behandling med antivirale midler mot hepatitt B eller C, se preparatomtalen for disse. Ved seponering av Combivir hos pasienter med hepatitt B, anbefales periodisk monitorering av både leverfunksjonstester og markører for hepatitt B virus (HBV)-replikasjon, ettersom seponering av lamivudin kan resultere i en akutt forverring av hepatitt. Pasienter med tidligere leverdysfunksjon, inkl. kronisk aktiv hepatitt, har økt forekomst av unormal leverfunksjon under behandling med antiretroviral kombinasjonsterapi, og må monitoreres. Ved forverring av leversykdommen hos slike pasienter, må opphold eller avbrytelse av behandlingen vurderes. Osteonekrose: Rapportert i særlig grad ved fremskreden hiv-sykdom og/eller langtidseksponering overfor antiretroviral kombinasjonsbehandling. Pasienten bør rådes til å kontakte lege ved leddverk og smerte, leddstivhet eller bevegelsesproblemer. Skal ikke tas sammen med andre legemidler som inneholder lamivudin eller emtricitabin. Nedsatt nyrefunksjon: Se Dosering. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium (23 mg) pr. tablett, og er så godt som natriumfritt.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
GraviditetBruk av zidovudin hos gravide, med påfølgende behandling av det nyfødte barnet, har vist å redusere frekvens av maternal-føtal overføring av hiv. Lamivudin og zidovudin kan hemme cellulær DNA-replikasjon. Zidovudin har vist å være transplacentær karsinogen i en dyrestudie. Klinisk relevans er ukjent. Risikoen for medfødte misdannelser hos mennesker er ikke sannsynlig basert på en stor datamengde (>3000 gravide eksponert for lamivudin og/eller zidovudin fra 1. trimester). Hvis pasienter som samtidig er smittet med hepatitt og behandles med lamivudin, blir gravide, skal det tas hensyn til mulighet for tilbakefall av hepatitt ved seponering av lamivudin. Nukleosid- og nukleotidanaloger kan påvirke mitokondriefunksjonen i varierende grad, noe som er mest tydelig med stavudin, didanosin og zidovudin. Mitokondriell dysfunksjon har forekommet hos hiv-negative spedbarn eksponert in utero og/eller postnatalt for hovedsakelig regimer som inneholder zidovudin. Disse funnene påvirker ikke gjeldende nasjonale retningslinjer for bruk av antiretroviral behandling til gravide for å forhindre vertikal overføring av hiv.
AmmingBåde lamivudin og zidovudin utskilles i morsmelk i samme konsentrasjoner som i serum. Ingen tilgjengelige data angående sikkerhet ved bruk av lamivudin hos spedbarn <3 måneder. For å unngå at spedbarnet smittes anbefales det at hiv-smittede kvinner ikke ammer.
FertilitetDyrestudier indikerer ingen effekt på fertilitet. Zidovudin påvirker ikke antall sædceller, sædmorfologi eller -motilitet hos menn.
Bivirkninger
Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Sikkerhetsprofilen hos barn er lik den hos voksne.
Overdosering/Forgiftning
Egenskaper og miljø
KlassifiseringNukleosid revers transkriptasehemmere.
VirkningsmekanismePotente, selektive hemmere av hiv-1 og hiv-2. Lamivudin har i tillegg aktivitet mot HBV. Metaboliseres sekvensielt av intracellulære kinaser til 5-trifosfater (TP). Lamivudin-TP og zidovudin-TP er substrater for og kompetitive hemmere av hiv-revers transkriptase. Inkorporering av monofosfatformen i virusets DNA-kjede resulterer i kjedeterminering. Lamivudin i kombinasjon med zidovudin reduserer virusmengden av hiv-1 i blod og øker CD4-tallet. Studier indikerer at lamivudin i kombinasjon med zidovudin, og behandlingsregimer hvor lamivudin/zidovudin inngår, forsinker sykdomsutviklingen og gir forlenget overlevelse. Lamivudin- eller zidovudinbehandling gitt individuelt har resultert i kliniske hiv-isolater med redusert in vitro følsomhet for nukleosidanalogen som har vært gitt. Hiv-1-resistens mot lamivudin involverer utvikling av en M184V aminosyreforandring nær aktivitetssenteret for viral revers transkriptase (RT). Denne varianten oppstår in vitro og i hiv-1-infiserte pasienter som får antiretroviral behandling med lamivudin. M184V-mutanter viser sterkt redusert følsomhet for lamivudin og viser redusert viral replikasjonskapasitet in vitro. In vitro-data antyder at fortsatt lamivudinbehandling kan gi gjenværende antiretroviral aktivitet. Initiering av behandling med følsomme nukleosid revers transkriptasehemmere bør imidlertid alltid foretrekkes fremfor å opprettholde lamivudinbehandlingen. Fortsatt lamivudinbehandling bør kun vurderes i tilfeller der ingen andre aktive nukleosid revers transkriptasehemmere er tilgjengelige. In vitro-studier indikerer at zidovudinresistente virus kan bli zidovudinfølsomme når de samtidig utvikler resistens mot lamivudin. Videre er det tegn på at lamivudin sammen med zidovudin forsinker utvikling av zidovudinresistente isolater hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med antiretrovirale midler. Lamivudin har lav cytotoksisitet overfor perifere blodlymfocytter, etablerte lymfocytter og monocytt-makrofag cellelinjer og overfor flere benmargsstamceller in vitro.
AbsorpsjonBiotilgjengeligheten av lamivudin hos voksne er normalt 80-85% og for zidovudin 60-70%. Cmax for lamivudin og zidovudin er hhv. 1,6 μg/ml (32%) og 2 μg/ml (40%), og tilsvarende verdier for AUC er hhv. 6,1 μg/ml/time (20%) og 2,4 μg/ml/time (29%). Median Tmax-verdier er 0,75 timer for lamivudin og 0,5 timer for zidovudin. Kan tas med eller uten mat.
ProteinbindingLamivudin har <36% binding til serumalbumin. For zidovudin er plasmaproteinbinding 34-38%.
FordelingIntravenøse studier med lamivudin og zidovudin har vist at gjennomsnittlig Vd er hhv. 1,3 og 1,6 liter/kg. Lamivudin har lineær kinetikk innenfor det terapeutiske doseområdet. Lamivudin og zidovudin penetrerer sentralnervesystemet og går over i cerebrospinalvæsken (CSF). Gjennomsnittlig ratio for CSF/serum 2-4 timer etter peroral administrering er ca. 0,12 for lamivudin og ca. 0,5 for zidovudin.
Halveringstid18-19 timer for lamivudin. For i.v. zidovudin er terminal t1/2 1,1 time.
UtskillelseLamivudin utskilles hovedsakelig uforandret via nyrene. Gjennomsnittlig systemisk clearance av lamivudin er ca. 0,32 liter/time/kg, hovedsakelig renal utskillelse (>70%) via kationtransportsystemet. Gjennomsnittlig systemisk clearance for zidovudin er 1,6 liter/time/kg. Renal clearance for zidovudin er estimert til 0,34 liter/time/kg, hvilket indikerer glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon.
Pakninger, priser og refusjon
Combivir, TABLETTER, filmdrasjerte:
| Styrke | Pakning Varenr. |
Refusjon | Pris (kr) | R.gr. |
|---|---|---|---|---|
| 150 mg/300 mg | 60 stk. (blister) 509653 |
3 494,50 | C |
Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:
11.08.2022
Sist endret: 01.11.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)