Dette er et søkefelt med autofullføringsforslag. Start å skrive og du vil få opp forslag på virkestoff, legemidler og bruksområder, som du kan velge mellom. Bruk Søke-knappen hvis autofullføringsforslagene ikke er relevante, eller Strekkode-knappen hvis du ønsker å skanne strekkoden på legemiddelpakningen.

Caelyx pegylated liposomal

Baxter (Baxter AS)


Cytostatikum, antrasyklin.

L01D B01 (Doksorubicin)



Indikasjoner | Nye metoder | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml: 1 ml inneh.: Pegylert liposomalt doksorubicinhydroklorid 2 mg, fullhydrogenert soyafosfatidylkolin, kolesterol, ammoniumsulfat, sukrose, histidin, saltsyre​/​natriumhydroksid (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Monoterapi for pasienter med metastaserende brystkreft hvor det er økt risiko for hjertekomplikasjoner. Fremskreden ovarialkreft hos kvinner der førstehånds platinumbasert kjemoterapi har sviktet. I kombinasjon med bortezomib for behandling av progredierende myelomatose (multippelt myelom) hos pasienter som tidligere har fått minst én behandling og som har gjennomgått eller ikke er egnet til benmargstransplantasjon. Aids-relatert Kaposis sarkom (KS) hos pasienter med omfattende mukokutan eller visceral sykdom.

Dosering

Skal kun administreres under tilsyn av onkolog eller lege spesialisert på administrering av cytotoksiske midler. Preparatet har unike farmakokinetiske egenskaper og skal ikke byttes ut med andre formuleringer av doksorubicinhydroklorid.
Brystkreft/Ovarialkreft
50 mg​/​m2 gis i.v. 1 gang hver 4. uke, så sant sykdommen ikke forverres og pasienten tolererer behandlingen.
Progredierende myelomatose (multippelt myelom)
30 mg​/​m2 gis som 60-minutters i.v. infusjon umiddelbart etter bortezomib-infusjonen (på dag 4 i det 3 uker lange bortezomib-regimet). Bortezomib-regimet består av 1,3 mg​/​m2 på dag 1, 4, 8 og 11 hver 3. uke. Dosen skal gjentas så lenge pasienten responderer tilfredsstillende og tolererer behandlingen. Dosen på dag 4, for begge legemidlene, kan utsettes opp til 48 timer, om medisinsk nødvendig. Det bør gå minst 72 timer mellom 2 bortezomibdoser.
Aids-relatert KS
20 mg​/​m2 gis i.v. hver 2.-3. uke. Kortere intervall enn 10 dager bør unngås ettersom legemiddelakkumulering og økt toksisitet ikke kan utelukkes. Pasienten bør behandles i 2-3 måneder for å oppnå terapeutisk respons, og om nødvendig forlenges behandlingen.
Dosejustering som følge av toksisitet
Dosen kan reduseres eller utsettes for å håndtere bivirkninger som palmar-plantar erytrodysestesi (PPE), stomatitt, hematologisk toksisitet, eller for pasienter med multippelt myelom i kombinasjon med bortezomib. Se tabeller nedenfor for dosejustering basert på grad av toksisitet (NCI-CTC). Tabellene for PPE (tabell 1) og stomatitt (tabell 2) viser tidsskjemaet som ble fulgt for dosejustering i kliniske studier ved behandling av bryst- eller ovarialkreft (justering av den anbefalte behandlingssyklusen på 4 uker). Dersom disse toksisitetene oppstår hos pasienter med aids-relatert KS, kan den anbefalte behandlingssyklusen på 2 til 3 uker justeres på lignende måte. Tabellen for hematologisk toksisitet (tabell 3) viser tidsskjemaet som ble fulgt i kliniske studier ved behandling av pasienter med kun bryst- eller ovarialkreft. Dosejustering for pasienter med aids-relatert KS angis etter tabell 4.
Tabell 1. Dosejustering ved Palmar-Plantar erytrodysestesi (PPE):

 

 

Uke etter forrige dose av Caelyx pegylated liposomal

Grad av toksisitet ved nåværende vurdering

 

Uke 4

 

Uke 5

 

Uke 6

Grad 1 (lett erytem, hevelse eller flassing som ikke påvirker daglige aktiviteter)

 

Gjenta dosering såfremt ikke pasienten tidligere har hatt en hudtoksisitet grad 3 eller 4. I så fall venter man ytterligere 1 uke

 

Gjenta dosering såfremt ikke pasienten tidligere har hatt en hudtoksisitet grad 3 eller 4. I så fall venter man ytterligere 1 uke

 

Reduser dosen med 25% og gå tilbake til 4-ukers intervall

Grad 2 (erytem, flassing eller hevelse som påvirker, men ikke hindrer normale fysiske aktiviteter. Små blemmer eller sår med en diameter <2 cm)

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Reduser dosen med 25% og gå tilbake til 4-ukers intervall

Grad 3 (blemmer, sår eller hevelse som påvirker gange eller vanlige, daglige aktiviteter; kan ikke bruke vanlige klær)

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Avslutt behandlingen

Grad 4 (utbredt eller lokal prosess som forårsaker infeksiøse komplikasjoner eller som gjør pasienten sengeliggende eller hospitalisert)

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Avslutt behandlingen
Tabell 2. Dosejustering ved stomatitt:

 

 

Uke etter forrige dose av Caelyx pegylated liposomal

Grad av toksisitet ved nåværende vurdering

 

Uke 4

 

Uke 5

 

Uke 6

Grad 1 (smertefrie sår, erytem eller lett ømhet)

 

Gjenta doseringen såfremt ikke pasienten tidligere har hatt stomatitt grad 3 eller 4. I så fall venter man ytterligere 1 uke

 

Gjenta doseringen såfremt ikke pasienten tidligere har hatt stomatitt grad 3 eller 4. I så fall venter man ytterligere 1 uke

 

Reduser dosen med 25% og gå tilbake til 4-ukers intervall eller avslutt behandlingen etter legens vurdering

Grad 2 (smertefullt erytem, ødem eller sår, men kan spise)

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Reduser dosen med 25% og gå tilbake til 4-ukers intervall eller avslutt behandlingen etter legens vurdering

Grad 3 (smertefullt erytem, ødem eller sår, men kan ikke spise)

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Avslutt behandlingen

Grad 4 (trenger næringstillegg parenteralt eller enteralt)

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Vent ytterligere 1 uke

 

Avslutt behandlingen
Tabell 3. Dosejustering ved hematologisk toksisitet (absolutt nøytrofiltall (ANC) eller trombocytter) - håndtering av pasienter med bryst- eller ovarialkreft:

Grad

ANC

Trombocytter

Dosejustering

Grad 1

1500-1900

75 000-150 000

Gjenoppta behandling uten reduksjon av dose.

Grad 2

1000-<1500

50 000-<75 000

Vent til ANC ≥1500 og trombocyttene er ≥75 000 og gjenta dosering uten reduksjon av dosen.

Grad 3

500-<1000

25 000-<50 000

Vent til ANC ≥1500 og trombocyttene er ≥75 000 og gjenta dosering uten reduksjon av dosen.

Grad 4

<500

<25 000

Vent til ANC ≥1500 og trombocyttene er ≥75 000 og reduser dosen med 25% eller fortsett full dosering sammen med tillegg av vekstfaktor.
For pasienter med multippelt myelom behandlet med Caelyx pegylated liposomal i kombinasjon med bortezomib som får PPE eller stomatitt, bør Caelyx pegylated liposomal-dosen justeres som beskrevet i hhv. tabell 1 og 2 over. Tabell 4 under viser skjemaet som ble fulgt for andre dosejusteringer i den kliniske studien i behandling av pasienter med multippelt myelom som fikk Caelyx pegylated liposomal og bortezomib kombinasjonsterapi. For mer detaljert informasjon om bortezomibdosering og dosejusteringer, se preparatomtalen for bortezomib.
Tabell 4. Dosejusteringer for Caelyx pegylated liposomal + bortezomib kombinasjonsterapi - pasienter med multippelt myelom:

Pasientstatus

 

Caelyx pegylated liposomal

 

Bortezomib

Feber ≥38°C og ANC <1000​/​mm3

 

Dersom før dag 4: Ikke gi legemidlet denne syklusen.
Dersom etter dag 4: Reduser neste dose med 25%.

 

Reduser neste dose med 25%.

Til enhver tid under legemiddeladministrering etter dag 1 i hver syklus:
Blodplater <25 000​/​mm3
Hemoglobin <8 g​/​dl
ANC <500​/​mm3

 

Dersom før dag 4: Ikke gi legemidlet denne syklusen.
Dersom etter dag 4: Reduser neste dose med 25% i de påfølgende syklusene dersom bortezomib er redusert for hematologisk toksisiteta.

 

Ikke gi legemidlet. Dersom 2 eller flere doser ikke er gitt i en syklus reduser dosen med 25% i påfølgende sykluser.

Grad 3 eller 4 ikke-hematologisk legemiddelrelatert toksisitet

 

Ikke gi legemidlet før bedring til grad 2. Reduser dosen med 25% for alle påfølgende doser.

 

Ikke gi legemidlet før bedring til grad 2. Reduser dosen med 25% for alle påfølgende doser.

Nevropatisk smerte eller perifer nevropati

 

Ingen dosejusteringer.

 

Se preparatomtalen for bortezomib.
aFor mer informasjon om bortezomibdosering og dosejusteringer, se preparatomtalen for bortezomib. For AIDS-KS pasienter kan hematologisk toksisitet føre til at dosen må reduseres, eller at behandlingen må opphøre eller utsettes. Behandling skal midlertidige avbrytes hos pasienter med ANC verdi <1000​/​mm3 og​/​eller trombocyttverdi <50 000​/​mm3. G CSF (eller GM CSF) kan gis som samtidig støttebehandling i de påfølgende sykluser ved ANC verdi <1000​/​mm3.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Før administrering skal leverfunksjonen undersøkes vha. vanlige kliniske laboratorietester som ALAT/ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin. Pga. liten erfaring med disse pasientene, skal dosen reduseres. Bilirubin 1,2-3,0 mg​/​dl ved behandlingsstart: 1. dose reduseres med 25%. Bilirubin >3 mg​/​dl ved behandlingsstart: 1. dose reduseres med 50%. Tolereres 1. dose uten økning av bilirubin eller leverenzymer i serum, kan 2. dose (syklus 2) øke til neste dosenivå. Dvs. dersom 1. dose reduseres med 25%, kan 2. dose økes til full dose, eller dersom 1. dose reduseres til 50%, kan 2. dose økes til 75% av full dose. Tolereres dosen kan den økes til full dose ved neste syklus. Preparatet kan gis til pasienter med levermetastaser med bilirubin- og leverenzymnivåer opptil 4 × ULN.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosereduksjon.
  • Barn og ungdom ≤18 år: Sikkerhet og effekt er ikke undersøkt.
  • Eldre ≤75 år: Ingen påviste endringer i farmakokinetikken.
  • Splenektomi hos aids-KS-pasienter: Anbefales ikke ved operativt fjernet milt.
Tilberedning​/​Håndtering Se pakningsvedlegget. Oppløsning med synlig utfelling eller andre forandringer skal ikke benyttes. Inneholder ikke konserveringsmiddel og fortynningen skal utføres aseptisk. Bruk av andre fortynningsvæsker eller nærvær av bakteriostatiske midler som benzylalkohol kan gi utfelling. Doser <90 mg og ved aids-relatert KS: Fortynnes i 250 ml glukose 5% infusjonsvæske. Doser ≥90 mg: Fortynnes i 500 ml glukose 5% infusjonsvæske.
Administrering Fortynnet oppløsning skal gis i.v. Skal ikke gis som bolusdose eller ufortynnet oppløsning. Det anbefales at infusjonsslangen kobles via sideporten til en i.v. infusjon av glukose 50 mg/ml (5%) for videre fortynning. Dette reduserer risikoen for trombose og ekstravasasjon. Infusjonen kan gis i en perifer vene. Skal ikke brukes sammen med in-line-filtre. Skal ikke gis i.m. eller s.c. Infusjonshastighet: Brystkreft/Ovarialkreft​/​Multippelt myelom: For å minimere risikoen for infusjonsreaksjoner gis initial dose med hastighet ≤1 mg​/​minutt. Dersom ingen infusjonsreaksjoner observeres kan påfølgende infusjoner gis i løpet av 60 minutter. Ved infusjonsreaksjoner bør infusjonen endres som følges; 5% av total dose infunderes sakte i løpet av de første 15 minuttene. Dersom dette tolereres uten reaksjon, kan infusjonshastigheten dobles i de etterfølgende 15 minuttene. Hvis dette også tolereres, kan infusjonen fullføres i løpet av den neste timen med en total infusjonstid på 90 minutter. Aids-relatert KS: Gis via i.v. infusjon i løpet av 30 minutter.

Kontraindikasjoner

Skal ikke gis til pasienter med overfølsomhet for doksorubicin, peanøtter, soya eller noen av innholdsstoffene. Skal ikke brukes for å behandle aids-KS som kan behandles effektivt med lokalbehandling eller systemisk alfa-interferon.

Forsiktighetsregler

Caelyx pegylated liposomal og andre formuleringer av doksorubicinhydroklorid skal ikke brukes om hverandre, pga. forskjeller i farmakokinetikk og dosering. Hjertepåvirkning: EKG bør overvåkes hos alle pasienter. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med nedsatt hjertefunksjon. Pasienter med behandlingstrengende kardiovaskulær sykdom bør bare behandles med Caelyx pegylated liposomal dersom fordelene oppveier mulig risiko. Evalueringstester og metoder for overvåkning av hjertefunksjonen under antrasyklinbehandling bør anvendes i følgende rekkefølge: EKG-overvåkning, LVEF, endomyokardbiopsi. Det eksisterer ingen kumulativ dose der behandlingen må avbrytes. Ved kumulativ livslang antrasyklindose på 450 mg​/​m2 er imidlertid vurdering av venstre ventrikkelfunksjon obligatorisk før administrering av hver ytterligere dose. Pasienter som får andre antrasykliner bør overvåkes nøye. Den totale dosen av doksorubicinhydroklorid skal være summen av doser fra tidligere eller samtidig administrerte kardiotoksiske forbindelser, f.eks. andre antrasykliner​/​antrakinoner eller 5-FU. Dersom LVEF-verdier indikerer en mulig hjerteskade, bør fordelene ved behandlingen veies opp mot risikoen for skade på myokard. Ved mistanke om kardiomyopati bør endomyokardbiopsi vurderes. Hjertesvikt pga. kardiomyopati kan opptre plutselig, uten forutgående EKG-forandringer, eller den kan også utvikles flere uker etter avsluttet behandling. Myelosuppresjon: Studier med ovarialkreftpasienter behandlet med 50 mg​/​m2, viser at myelosuppresjonen generelt er mild til moderat, reversibel og ikke forbundet med tilfeller av nøytropen infeksjon eller sepsis. En lignende lav insidens av myelosuppresjon er sett hos pasienter med brystkreftmetastaser. Myelosuppresjon synes å være dosebegrensende bivirkning hos aids-KS-pasienter. Pga. potensialet for benmargssuppresjon skal blodtelling utføres jevnlig, minimum før hver dosering. Ved ANC-tall <1000​/​mm3 og​/​eller ved platetall <50 000​/​mm3 bør behandlingen midlertidig stoppes. Støttebehandling i form av G-CSF eller GM-CSF kan gis i påfølgende sykluser dersom ANC-tallet er <500​/​mm3 for bryst- og ovarialkreftpasienter eller dersom ANC-tallet er <1000​/​mm3 for aids-KS-pasienter. Vedvarende alvorlig myelosuppresjon kan føre til superinfeksjoner og blødning. Sekundære orale neoplasmer: Svært sjeldne tilfeller av sekundær oralkreft er rapportert ved langtidseksponering (>1 år) og ved kumulativ dose >720 mg​/​m2. Diagnosen ble stilt både under behandling og inntil 6 år etter siste dose. Pasienten bør undersøkes regelmessig for sår i munnen eller oralt ubehag som kan indikere sekundær oralkreft. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Alvorlige og iblant livstruende infusjonsrelaterte reaksjoner kan oppstå få minutter etter infusjonsoppstart. Ved tidlige symptomer​/​tegn på infusjonsreaksjoner, skal infusjonen avbrytes umiddelbart. Et midlertidig avbrudd opphever vanligvis symptomene uten ytterligere behandling. Infusjonen gjenopptas deretter med lavere hastighet, se Administrering. Legemidler til behandling av infusjonsrelaterte symptomer og førstehjelpsutstyr skal være tilgjengelig. Hos de fleste kan behandlingen fortsette etter at alle symptomene er opphørt, uten at reaksjonen kommer tilbake. Infusjonsreaksjoner oppstår sjelden etter 1. behandlingssyklus. Palmar-plantar erytrodysestesi (PPE): PPE karakterisert ved smertefullt, rødflekket hudutslett, kan opptre. Sees vanligvis etter 2-3 behandlingssykluser. Forbedring inntrer vanligvis i løpet av 1-2 uker, og det kan i enkelte tilfeller ta opptil 4 uker eller lenger før reaksjonene forsvinner fullstendig. Pyridoksin 50-150 mg pr. dag og kortikosteroider er brukt som profylakse og behandling av PPE. Andre måter å forebygge og behandle PPE inkluderer å holde hender og føtter kalde ved å ha dem i kaldt vann, unngå overdreven hete​/​varmt vann og ha hender og føtter bare. PPE synes primært å være relatert til doseringsregime og kan reduseres ved å utvide doseintervallet 1-2 uker. For noen pasienter kan reaksjonen imidlertid være alvorlig og svekkende, og behandlingen må stoppes. Interstitiell lungesykdom (ILD): ILD, inkl. fatale tilfeller, er sett. Ved forverring av luftveissymptomer som dyspné, tørrhoste og feber, skal behandlingen avbrytes og pasienten undersøkes umiddelbart. Hvis ILD bekreftes, skal preparatet seponeres og hensiktsmessig behandling gis. Ekstravasasjon: Ved symptomer på ekstravasasjon (f.eks. smerter, erytem) skal infusjonen umiddelbart avsluttes og gjenstartes i en annen vene. Lokal reaksjon kan dempes ved å legge is på det ekstravasale området i ca. 30 minutter. Diabetikere: Det bør tas hensyn til at legemidlet inneholder sukrose og administreres i glukose 50 mg/ml (5%) infusjonsvæske. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. dose, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen​/​ubetydelig påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Ved bivirkninger som svimmelhet og somnolens bør pasienten unngå å kjøre bil eller bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Bør brukes med forsiktighet ved samtidig behandling med legemidler som er kjent for å interagere med doksorubicinhydroklorid. Kan potensere den toksiske effekten av andre antineoplastiske midler. Det er rapportert om forverret syklofosfamidindusert hemoragisk cystitt og økt hepatotoksisitet av 6-merkaptopurin ved bruk av doksorubicinhydroklorid. Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av andre cytotoksiske midler, spesielt myelotoksiske midler.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetMistenkes å forårsake alvorlige misdannelser ved bruk under graviditet og skal derfor ikke brukes dersom det ikke er helt nødvendig. Kvinner i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon under og i 8 måneder etter avsluttet behandling. Menn anbefales å bruke effektiv prevensjon og å ikke få barn under og i 6 måneder etter fullført behandling.
AmmingOvergang i morsmelk er ukjent. Pga. risikoen for alvorlige bivirkninger hos barnet som ammes skal mødre avslutte ammingen før behandlingsoppstarten. Hiv-infiserte kvinner skal ikke under noen omstendigheter amme sine spedbarn.
FertilitetEffekt på human fertilitet er ikke undersøkt.

 

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.
Hyppigst (≥20%) er nøytropeni, kvalme, leukopeni, anemi og fatigue.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerAkutt overdosering forverrer den toksiske effekten av mukositt, leukopeni og trombocytopeni.
BehandlingStøttebehandling skal iverksettes, og omfatter ev. antibiotikabehandling, blodtransfusjoner og symptomatisk behandling av mukositt.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeIkke nøyaktig klarlagt. En antar at inhibering av DNA-, RNA- og proteinsyntesen ved å interferere med baseparing i DNA dobbelhelix, og dermed forhindre replikasjon, er årsaken til legemidlets cytotoksiske effekt.
FordelingDen pegylerte (MPEG-beskyttede) liposomtilberedningen av doksorubicinhydroklorid sirkulerer lengre i plasma enn doksorubicin standardformulering. Formuleringen gir en høyere konsentrasjon av doksorubicin i Kaposis sarkomtumorer enn i normalt vev. Doksorubicin viser stor grad av distribusjon til vev (Vd 700-1100 liter​/​m2), rask elimineringsclearance (24-73 liter​/​time​/​m2). Caelyx pegylated liposomal derimot er stort sett begrenset til vaskulært væskevolum og clearance av doksorubicin fra blod er avhengig av den liposomale bæreren. Doksorubicin frigjøres etter at liposomene lekker ut til det omliggende vevet. Pegylert liposomalt doksorubicin gir redusert kardiotoksisitet både i form av redusert LVEF og tegn eller symptomer på kongestiv hjertesvikt i forhold til standardformulering.
Terapeutisk serumkonsentrasjonVed ekvivalente doser gir Caelyx pegylated liposomal signifikant høyere plasmakonsentrasjon og AUC-verdier enn doksorubicin som standardformulering.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares kaldt (2-8°C). Skal ikke fryses. Etter rekonstituering med glukose 50 mg/ml (5%) infusjonsvæske bør oppløsningen brukes umiddelbart. Fortynnede oppløsninger som ikke brukes umiddelbart skal oppbevares kjølig og brukes innen 24 timer. Restinnhold skal kasseres.

 

Pakninger, priser og refusjon

Caelyx pegylated liposomal, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke Pakning
Varenr.		 Refusjon Pris (kr) R.gr.
2 mg/ml 10 ml (hettegl.)
508682

-

 4 699,20 C

SPC (preparatomtale)

Caelyx pegylated liposomal KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 2 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

25.08.2023


Sist endret: 18.09.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)