Afinitor

Novartis


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E10 (Everolimus)



TABLETTER 2,5 mg, 5 mg og 10 mg: Hver tablett inneh.: Everolimus 2,5 mg, resp. 5 mg og 10 mg, butylhydroksytoluen (E 321), laktose, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Behandling av avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. Behandling av ikke-operable eller metastatiske, veldifferensierte eller moderat differensierte, pankreatiske nevroendokrine tumorer hos voksne med progressiv sykdom. Behandling av ikke-operable eller metastatiske, veldifferensierte (grad 1 eller 2) ikke-funksjonelle nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge hos voksne med progressiv sykdom. Behandling av langtkommet nyrecellekarsinom der sykdommen har progrediert under eller etter VEGF-rettet behandling.

Dosering

Behandling bør initieres og følges opp av lege med erfaring i bruk av legemidler til kreftpasienter.
Anbefalt dose: 10 mg 1 gang daglig til samme tid hver dag. Behandling bør pågå så lenge klinisk nytte sees eller inntil uakseptabel toksisitet oppstår.
Dosejustering ved bivirkninger: Gradering basert på NCI-kriterier. Ikke-infeksiøs pneumonitt: Grad 2: Vurder behandlingsopphør inntil symptombedring til grad ≤1. Gjenoppta behandlingen med 5 mg daglig. Seponeres ved manglende bedring innen 4 uker. Grad 3: Avbryt behandlingen inntil symptombedring til grad ≤1. Vurder å gjenoppta med 5 mg daglig. Seponering vurderes hvis toksisitet av grad 3 gjenoppstår. Grad 4: Seponer. Stomatitt: Grad 2: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1. Gjenoppta med samme dose. Hvis stomatitten går tilbake til grad 2, avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 3: Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 4: Seponer. Andre ikke-hematologiske toksisiteter (unntatt metabolske hendelser): Grad 2: Ingen dosejustering nødvendig ved tolererbar toksisitet. Hvis toksisiteten blir utolererbar, avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med samme dose. Hvis toksisiteten går tilbake til grad 2, avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 3: Avbryt midlertidig til bedring til grad ≤1. Vurder å gjenoppta med 5 mg daglig. Seponering må vurderes hvis toksisitet av grad 3 gjenoppstår. Grad 4: Seponer. Metabolske hendelser (f.eks. hyperglykemi, dyslipidemi): Grad 2: Ingen dosejustering nødvendig. Grad 3: Midlertidig behandlingsopphør. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 4: Seponer. Trombocytopeni: Grad 2 (<75, ≥50 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1 (≥75 × 109/liter). Gjenoppta med samme dose. Grad 3 og 4 (<50 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Nøytropeni: Grad 2 (≥1 × 109/liter): Ingen dosejustering nødvendig. Grad 3 (<1, ≥0,5 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤2. Gjenoppta med samme dose. Grad 4 (<0,5 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤2. Gjenoppta med 5 mg daglig. Febril nøytropeni: Grad 3: Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤2 (≥1,25 × 109/liter) og ingen feber. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 4: Seponer.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A): Anbefalt dose 7,5 mg daglig. Moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B): Anbefalt dose 5 mg daglig. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C): Kun anbefalt hvis ønsket nytte oppveier risikoen. Dosen skal ikke overskride 2,5 mg. Dosejustering hvis levertilstanden endres under behandling. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig. Barn: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre >65 år: Dosejustering ikke nødvendig.
Administrering: Skal tas konsekvent med eller uten mat. Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre rapamycinderivater.

Forsiktighetsregler

Ikke-infeksiøs pneumonitt: Er sett hyppig, inkl. interstitiell lungesykdom, noen alvorlige og i sjeldne tilfeller fatale. Diagnosen bør vurderes ved uspesifikke luftveissymptomer som hypoksi, pleural effusjon, hoste eller dyspné, og der infeksjoner av neoplastiske eller andre ikke-medisinske årsaker er utelukket. Er ikke-infeksiøs pneumonitt en differensialdiagnose, bør opportunistiske infeksjoner, som pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP) utelukkes. Ved utvikling av radiologiske endringer som tyder på ikke-infeksiøs pneumonitt med få/ingen symptomer, kan behandling fortsette uten dosejustering. Ved moderate (grad 2) eller alvorlige (grad 3) symptomer, kan bruk av kortikosteroider være indisert inntil kliniske symptomer bedres. Infeksjoner: Everolimus kan predisponere for bakterie-, sopp-, virus- eller protozoinfeksjoner, inkl. infeksjoner med opportunistiske patogener. Lokale og systemiske infeksjoner, inkl. pneumoni, andre bakterielle infeksjoner, invasive soppinfeksjoner som aspergillose, candida eller PJP/PCP og virusinfeksjoner inkl. reaktivering av hepatitt B-virus, er sett. Noen infeksjoner var alvorlige, inkl. fatale tilfeller. Ved diagnostisering av en infeksjon må egnet behandling igangsettes umiddelbart, og pause eller seponering av everolimus vurderes. Pågående infeksjoner bør være ferdigbehandlet før initiering av everolimus. Ved invasiv systemisk soppinfeksjon bør everolimus umiddelbart seponeres permanent, og egnet antifungal behandling gis. PJP/PCP-profylakse bør vurderes ved samtidig bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressiver, da tilfeller av PJP/PCP er sett, inkl. fatale, som kan forbindes med samtidig bruk. Overfølsomhetsreaksjoner: Er sett. Stomatitt: Stomatitt, inkl. munnsår og oral mukositt, er vanligste rapporterte bivirkning, og oppstår normalt innen de første 8 ukene. En alkoholfri kortikosteroidmikstur gitt som munnskyll kan redusere forekomst og alvorlighetsgrad av stomatitt de første 8 behandlingsukene. Produkter med alkohol, hydrogenperoksid, jod og timianderivater bør imidlertid unngås, da disse kan forverre tilstanden. Overvåkning og behandling av soppinfeksjon anbefales, spesielt ved steroidbehandling. Antifungale midler bør ikke brukes med mindre soppinfeksjon er diagnostisert. Laboratorietester og overvåkning: Økning i serumkreatinin, vanligvis svak, og proteinuri er sett. Måling av nyrefunksjon, inkl. måling av blod-urea-nitrogen (BUN), protein i urin eller serumkreatinin anbefales før behandlingsstart og deretter jevnlig. Tilfeller av nyresvikt (inkl. akutt nyresvikt), inkl. fatale, er sett. Nyrefunksjonen bør overvåkes, spesielt ved tilleggsfaktorer som øker risiko for ytterligere nedsatt nyrefunksjon. Hyperglykemi er sett. Måling av fastende serumglukose anbefales før behandlingsstart og deretter jevnlig. Hyppigere måling anbefales ved samtidig bruk av andre legemidler som kan indusere hyperglykemi. Hvis mulig bør optimal glykemisk kontroll nås før behandlingsstart. Dyslipidemi (inkl. hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi) er sett. Måling av blodkolesterol og triglyserider før oppstart og deretter jevnlig, i tillegg til egnet medisinsk behandling, er anbefalt. Redusert hemoglobin, lymfocytter, nøytrofile granulocytter og blodplater er sett. Fullstendig blodtelling anbefales før behandlingsstart og deretter jevnlig. Nevroendokrine tumorer: Individuell nytte-/risikovurdering bør utføres før behandling ved ikke-funksjonelle nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge med gode prognostiske faktorer ved baseline, f.eks. ileum som primærtumor og normale kromogranin A-verdier med eller uten spredning til skjelettet. Sårheling: Forsiktighet utvises ved bruk av everolimus i perioden før og etter operasjon pga. svekket sårheling. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha liten eller moderat påvirkning, og pasienter bør informeres om å utvise forsiktighet ved bilkjøring eller bruk av maskiner dersom de opplever fatigue.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Everolimus er CYP3A4-substrat og substrat og moderat hemmer av P-gp. Absorpsjon og eliminasjon kan påvirkes av substanser som påvirker CYP3A4 og/eller P-gp. Samtidig bruk av potente CYP3A4- eller P-gp-hemmere anbefales ikke. Forsiktighet må utvises når samtidig bruk av moderate CYP3A4- eller P-gp-hemmere ikke kan unngås. Dosereduksjon til 5 mg eller 2,5 mg daglig kan vurderes, men kliniske data mangler ved denne dosejusteringen. Nøye bivirkningsovervåkning anbefales. Dersom behandling med en moderat hemmer seponeres, skal en utvaskingsperiode på minst 2-3 dager vurderes, før everolimusdosen endres tilbake til tidligere dosering. Kombinasjon med grapefruktjuice eller annen mat som påvirker CYP3A4 eller P-gp bør unngås. Samtidig bruk av potente CYP3A4-induktorer bør unngås. Dersom samtidig bruk med potente CYP3A4-induktorer er nødvendig, bør doseøkning fra 10 mg til 20 mg daglig vurderes med økning på ≤5 mg av gangen. Økningen bør skje på dag 4 og dag 8 etter initiering av induktor. Denne dosen er ventet å justere AUC til det området som er observert uten induktor. Kliniske data mangler imidlertid for denne dosejusteringen. Dersom behandling med induktor avsluttes, skal en utvaskingsperiode på minst 3-5 dager (rimelig tid for signifikant enzym de-induksjon) vurderes, før everolimusdosen endres tilbake til tidligere dosering. Bør ikke kombineres med preparater som inneholder johannesurt (prikkperikum). Everolimus hemmer antageligvis intestinal CYP3A4, og kan dermed påvirke biotilgjengeligheten av samtidig administrerte orale CYP3A4- og/eller P-gp-substrater. Forsiktighet bør utvises ved samtidig oral bruk av CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu. En klinisk relevant effekt på eksponering av systemisk administrerte CYP3A4-substrater forventes imidlertid ikke. Samtidig bruk av ACE-hemmere kan gi økt risiko for angioødem (f.eks. opphovning i luftveier eller tunge, med eller uten pustevansker). Bruk av levende vaksiner bør unngås.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ikke anbefalt under graviditet. Sikkerhet er ikke fastslått. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter, inkl. embryo- og føtotoksisitet. Kvinner i fertil alder må bruke svært effektiv prevensjon under behandling, og i inntil 8 uker etter siste dose. Mannlige pasienter skal ikke nektes å forsøke å gjøre en kvinne gravid.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos rotter. Skal ikke brukes under amming, og amming skal ikke startes før 2 uker etter siste dose.
Fertilitet: Ukjent om everolimus kan forårsake sterilitet. Amenoré (sekundær amenoré og andre menstruasjonsforstyrrelser) og assosiert ubalanse i LH/FSH er sett hos kvinnelige pasienter. Basert på ikke-kliniske funn kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres ved bruk.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi
VanligeLeukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Mindre vanligePancytopeni
SjeldneErytroaplasi
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, stomatitt
VanligeDysfagi, dyspepsi, magesmerte, mukositt, munnsmerter, munntørrhet, oppkast
Generelle
Svært vanligeAsteni, fatigue, perifert ødem
VanligeFeber
Mindre vanligeIkke-kardiale brystsmerter, svekket sårtilheling
Hjerte
Mindre vanligeKongestiv hjertesvikt
Hud
Svært vanligeKløe, utslett
VanligeAkne, erytem, hudeksfoliasjon, hudlesjon, mild alopesi, neglesykdom, onykoklase, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud
SjeldneAngioødem
Immunsystemet
Mindre vanligeOverfølsomhet
Infeksiøse
Svært vanligeInfeksjon
Kar
VanligeBlødning, hypertensjon
Mindre vanligeDyp venetrombose, flushing
Kjønnsorganer/bryst
VanligeMenstruasjonsforstyrrelse
Mindre vanligeAmenoré
Lever/galle
VanligeØkt ALAT, økt ASAT
Luftveier
Svært vanligeEpistakse, hoste, pneumonitt
VanligeDyspné
Mindre vanligeHemoptyse, lungeembolisme
SjeldneAkutt lungesviktsyndrom
Muskel-skjelettsystemet
VanligeArtralgi
Nevrologiske
Svært vanligeDysgeusi, hodepine
Mindre vanligeAgeusi
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt, proteinuri, økt blodkreatinin
Mindre vanligeAkutt nyresvikt, økt urinering på dagtid
Psykiske
VanligeInsomni
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHyperglykemi, hyperkolesterolemi, redusert appetitt
VanligeDehydrering, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert vekt
Øye
VanligeØyelokksødem
Mindre vanligeKonjunktivitt
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleDiaré, kvalme, stomatitt
GenerelleAsteni, fatigue, perifert ødem
HudKløe, utslett
InfeksiøseInfeksjon
LuftveierEpistakse, hoste, pneumonitt
NevrologiskeDysgeusi, hodepine
Stoffskifte/ernæringHyperglykemi, hyperkolesterolemi, redusert appetitt
UndersøkelserRedusert vekt
Vanlige
Blod/lymfeLeukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDysfagi, dyspepsi, magesmerte, mukositt, munnsmerter, munntørrhet, oppkast
GenerelleFeber
HudAkne, erytem, hudeksfoliasjon, hudlesjon, mild alopesi, neglesykdom, onykoklase, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud
KarBlødning, hypertensjon
Kjønnsorganer/brystMenstruasjonsforstyrrelse
Lever/galleØkt ALAT, økt ASAT
LuftveierDyspné
Muskel-skjelettsystemetArtralgi
Nyre/urinveierNyresvikt, proteinuri, økt blodkreatinin
PsykiskeInsomni
Stoffskifte/ernæringDehydrering, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi
ØyeØyelokksødem
Mindre vanlige
Blod/lymfePancytopeni
GenerelleIkke-kardiale brystsmerter, svekket sårtilheling
HjerteKongestiv hjertesvikt
ImmunsystemetOverfølsomhet
KarDyp venetrombose, flushing
Kjønnsorganer/brystAmenoré
LuftveierHemoptyse, lungeembolisme
NevrologiskeAgeusi
Nyre/urinveierAkutt nyresvikt, økt urinering på dagtid
ØyeKonjunktivitt
Sjeldne
Blod/lymfeErytroaplasi
HudAngioødem
LuftveierAkutt lungesviktsyndrom

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Begrensede data. Støttende tiltak bør igangsettes.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Bindes til det intracellulære proteinet FKBP-12 og danner et kompleks som hemmer aktiviteten av mTOR-kompleks-1 (mTORC1). Dette reduserer aktiviteten til S6 ribosomal proteinkinase (S6K1) og eukaryot elongeringsfaktor 4E-bindingsprotein (4EBP-1), og påvirker dermed translasjon av proteiner involvert i cellesyklus, angiogenese og glykolyse. S6K1 antas å fosforylere «activation function domain 1» på østrogenreseptorer, som er ansvarlig for liganduavhengig reseptoraktivering. Nivået av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) som potenserer angiogene prosesser i tumoren reduseres.
Absorpsjon: Cmax nås 1-2 timer etter inntak. Steady state nås innen 2 uker. Fettrikt måltid reduserer AUC og Cmax med hhv. 22% og 54%. Lette fettmåltider reduserer AUC med 32% og Cmax med 42%.
Proteinbinding: Ca. 74%.
Fordeling: Blod/plasma-ratio er konsentrasjonsavhengig og varierer fra 17-73% i doseringsområdet 5-5000 ng/ml. Vd: 191 liter i sentralt kompartment og 517 liter i perifert kompartment.
Halveringstid: Ca. 30 timer.
Metabolisme: Everolimus er substrat for CYP3A4 og P-gp.
Utskillelse: 80% via feces, 5% via urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Afinitor, TABLETTER:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
2,5 mg30 stk. (blister)
548899
H-resept
-
15452,80C
5 mg30 stk. (blister)
044580
H-resept
-
24980,20C
10 mg30 stk. (blister)
044591
H-resept
-
34433,70C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 23.08.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09.06.2020