TABLETTER 2,5 mg, 5 mg og 10 mg: Hver tablett inneh.: Everolimus 2,5 mg, resp. 5 mg og 10 mg, butylhydroksytoluen (E 321), laktose, hjelpestoffer.
Indikasjoner
Behandling av avansert hormonreseptorpositiv, HER2/neu-negativ brystkreft, i kombinasjon med eksemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom, etter tilbakefall eller progresjon med en ikke-steroid aromatasehemmer. Behandling av ikke-operable eller metastatiske, veldifferensierte eller moderat differensierte, pankreatiske nevroendokrine tumorer hos voksne med progressiv sykdom. Behandling av ikke-operable eller metastatiske, veldifferensierte (grad 1 eller 2) ikke-funksjonelle nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge hos voksne med progressiv sykdom. Behandling av langtkommet nyrecellekarsinom der sykdommen har progrediert under eller etter VEGF-rettet behandling.Dosering
Behandling bør initieres og følges opp av lege med erfaring i bruk av legemidler til kreftpasienter.Anbefalt dose: 10 mg 1 gang daglig til samme tid hver dag. Behandling bør pågå så lenge klinisk nytte sees eller inntil uakseptabel toksisitet oppstår.
Dosejustering ved bivirkninger: Gradering basert på NCI-kriterier. Ikke-infeksiøs pneumonitt: Grad 2: Vurder behandlingsopphør inntil symptombedring til grad ≤1. Gjenoppta behandlingen med 5 mg daglig. Seponeres ved manglende bedring innen 4 uker. Grad 3: Avbryt behandlingen inntil symptombedring til grad ≤1. Vurder å gjenoppta med 5 mg daglig. Seponering vurderes hvis toksisitet av grad 3 gjenoppstår. Grad 4: Seponer. Stomatitt: Grad 2: Avbryt behandlingen inntil bedring til grad ≤1. Gjenoppta med samme dose. Hvis stomatitten går tilbake til grad 2, avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 3: Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 4: Seponer. Andre ikke-hematologiske toksisiteter (unntatt metabolske hendelser): Grad 2: Ingen dosejustering nødvendig ved tolererbar toksisitet. Hvis toksisiteten blir utolererbar, avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med samme dose. Hvis toksisiteten går tilbake til grad 2, avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 3: Avbryt midlertidig til bedring til grad ≤1. Vurder å gjenoppta med 5 mg daglig. Seponering må vurderes hvis toksisitet av grad 3 gjenoppstår. Grad 4: Seponer. Metabolske hendelser (f.eks. hyperglykemi, dyslipidemi): Grad 2: Ingen dosejustering nødvendig. Grad 3: Midlertidig behandlingsopphør. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 4: Seponer. Trombocytopeni: Grad 2 (<75, ≥50 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1 (≥75 × 109/liter). Gjenoppta med samme dose. Grad 3 og 4 (<50 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤1. Gjenoppta med 5 mg daglig. Nøytropeni: Grad 2 (≥1 × 109/liter): Ingen dosejustering nødvendig. Grad 3 (<1, ≥0,5 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤2. Gjenoppta med samme dose. Grad 4 (<0,5 × 109/liter): Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤2. Gjenoppta med 5 mg daglig. Febril nøytropeni: Grad 3: Avbryt behandlingen til bedring til grad ≤2 (≥1,25 × 109/liter) og ingen feber. Gjenoppta med 5 mg daglig. Grad 4: Seponer.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A): Anbefalt dose 7,5 mg daglig. Moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B): Anbefalt dose 5 mg daglig. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C): Kun anbefalt hvis ønsket nytte oppveier risikoen. Dosen skal ikke overskride 2,5 mg. Dosejustering hvis levertilstanden endres under behandling. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig. Barn: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre >65 år: Dosejustering ikke nødvendig.
Administrering: Skal tas konsekvent med eller uten mat. Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses.
Forsiktighetsregler
Ikke-infeksiøs pneumonitt: Er sett hyppig, inkl. interstitiell lungesykdom, noen alvorlige og i sjeldne tilfeller fatale. Diagnosen bør vurderes ved uspesifikke luftveissymptomer som hypoksi, pleural effusjon, hoste eller dyspné, og der infeksjoner av neoplastiske eller andre ikke-medisinske årsaker er utelukket. Er ikke-infeksiøs pneumonitt en differensialdiagnose, bør opportunistiske infeksjoner, som pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP) utelukkes. Ved utvikling av radiologiske endringer som tyder på ikke-infeksiøs pneumonitt med få/ingen symptomer, kan behandling fortsette uten dosejustering. Ved moderate (grad 2) eller alvorlige (grad 3) symptomer, kan bruk av kortikosteroider være indisert inntil kliniske symptomer bedres. Infeksjoner: Everolimus kan predisponere for bakterie-, sopp-, virus- eller protozoinfeksjoner, inkl. infeksjoner med opportunistiske patogener. Lokale og systemiske infeksjoner, inkl. pneumoni, andre bakterielle infeksjoner, invasive soppinfeksjoner som aspergillose, candida eller PJP/PCP og virusinfeksjoner inkl. reaktivering av hepatitt B-virus, er sett. Noen infeksjoner var alvorlige, inkl. fatale tilfeller. Ved diagnostisering av en infeksjon må egnet behandling igangsettes umiddelbart, og pause eller seponering av everolimus vurderes. Pågående infeksjoner bør være ferdigbehandlet før initiering av everolimus. Ved invasiv systemisk soppinfeksjon bør everolimus umiddelbart seponeres permanent, og egnet antifungal behandling gis. PJP/PCP-profylakse bør vurderes ved samtidig bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressiver, da tilfeller av PJP/PCP er sett, inkl. fatale, som kan forbindes med samtidig bruk. Overfølsomhetsreaksjoner: Er sett. Stomatitt: Stomatitt, inkl. munnsår og oral mukositt, er vanligste rapporterte bivirkning, og oppstår normalt innen de første 8 ukene. En alkoholfri kortikosteroidmikstur gitt som munnskyll kan redusere forekomst og alvorlighetsgrad av stomatitt de første 8 behandlingsukene. Produkter med alkohol, hydrogenperoksid, jod og timianderivater bør imidlertid unngås, da disse kan forverre tilstanden. Overvåkning og behandling av soppinfeksjon anbefales, spesielt ved steroidbehandling. Antifungale midler bør ikke brukes med mindre soppinfeksjon er diagnostisert. Laboratorietester og overvåkning: Økning i serumkreatinin, vanligvis svak, og proteinuri er sett. Måling av nyrefunksjon, inkl. måling av blod-urea-nitrogen (BUN), protein i urin eller serumkreatinin anbefales før behandlingsstart og deretter jevnlig. Tilfeller av nyresvikt (inkl. akutt nyresvikt), inkl. fatale, er sett. Nyrefunksjonen bør overvåkes, spesielt ved tilleggsfaktorer som øker risiko for ytterligere nedsatt nyrefunksjon. Hyperglykemi er sett. Måling av fastende serumglukose anbefales før behandlingsstart og deretter jevnlig. Hyppigere måling anbefales ved samtidig bruk av andre legemidler som kan indusere hyperglykemi. Hvis mulig bør optimal glykemisk kontroll nås før behandlingsstart. Dyslipidemi (inkl. hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi) er sett. Måling av blodkolesterol og triglyserider før oppstart og deretter jevnlig, i tillegg til egnet medisinsk behandling, er anbefalt. Redusert hemoglobin, lymfocytter, nøytrofile granulocytter og blodplater er sett. Fullstendig blodtelling anbefales før behandlingsstart og deretter jevnlig. Nevroendokrine tumorer: Individuell nytte-/risikovurdering bør utføres før behandling ved ikke-funksjonelle nevroendokrine tumorer i mage-tarm eller lunge med gode prognostiske faktorer ved baseline, f.eks. ileum som primærtumor og normale kromogranin A-verdier med eller uten spredning til skjelettet. Sårheling: Forsiktighet utvises ved bruk av everolimus i perioden før og etter operasjon pga. svekket sårheling. Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha liten eller moderat påvirkning, og pasienter bør informeres om å utvise forsiktighet ved bilkjøring eller bruk av maskiner dersom de opplever fatigue.Interaksjoner
Graviditet, amming og fertilitet
Graviditet: Ikke anbefalt under graviditet. Sikkerhet er ikke fastslått. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter, inkl. embryo- og føtotoksisitet. Kvinner i fertil alder må bruke svært effektiv prevensjon under behandling, og i inntil 8 uker etter siste dose. Mannlige pasienter skal ikke nektes å forsøke å gjøre en kvinne gravid.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Utskilles i melk hos rotter. Skal ikke brukes under amming, og amming skal ikke startes før 2 uker etter siste dose.
Fertilitet: Ukjent om everolimus kan forårsake sterilitet. Amenoré (sekundær amenoré og andre menstruasjonsforstyrrelser) og assosiert ubalanse i LH/FSH er sett hos kvinnelige pasienter. Basert på ikke-kliniske funn kan mannlig og kvinnelig fertilitet reduseres ved bruk.
Bivirkninger
| Organklasse | Bivirkning |
| Blod/lymfe | |
| Svært vanlige | Anemi |
| Vanlige | Leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni |
| Mindre vanlige | Pancytopeni |
| Sjeldne | Erytroaplasi |
| Gastrointestinale | |
| Svært vanlige | Diaré, kvalme, stomatitt |
| Vanlige | Dysfagi, dyspepsi, magesmerte, mukositt, munntørrhet, oppkast, orale smerter |
| Generelle | |
| Svært vanlige | Asteni, fatigue, perifert ødem |
| Vanlige | Feber |
| Mindre vanlige | Ikke-kardiell brystsmerte, svekket sårtilheling |
| Hjerte | |
| Mindre vanlige | Kongestiv hjertesvikt |
| Hud | |
| Svært vanlige | Kløe, utslett |
| Vanlige | Akne, erytem, hudeksfoliasjon, hudlesjon, mild alopesi, neglesykdom, onykoklase, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud |
| Sjeldne | Angioødem |
| Immunsystemet | |
| Mindre vanlige | Overfølsomhet |
| Infeksiøse | |
| Svært vanlige | Infeksjon |
| Kar | |
| Vanlige | Blødning, hypertensjon |
| Mindre vanlige | Dyp venetrombose, flushing |
| Kjønnsorganer/bryst | |
| Vanlige | Menstruasjonsforstyrrelse |
| Mindre vanlige | Amenoré |
| Lever/galle | |
| Vanlige | Økt ALAT, økt ASAT |
| Luftveier | |
| Svært vanlige | Epistakse, hoste, pneumonitt |
| Vanlige | Dyspné |
| Mindre vanlige | Hemoptyse, lungeembolisme |
| Sjeldne | Akutt lungesviktsyndrom |
| Muskel-skjelettsystemet | |
| Vanlige | Artralgi |
| Nevrologiske | |
| Svært vanlige | Dysgeusi, hodepine |
| Mindre vanlige | Ageusi |
| Nyre/urinveier | |
| Vanlige | Nyresvikt, proteinuri, økt blodkreatinin |
| Mindre vanlige | Akutt nyresvikt, økt urinering på dagtid |
| Psykiske | |
| Vanlige | Insomni |
| Stoffskifte/ernæring | |
| Svært vanlige | Hyperglykemi, hyperkolesterolemi, redusert appetitt |
| Vanlige | Dehydrering, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi |
| Undersøkelser | |
| Svært vanlige | Redusert vekt |
| Øye | |
| Vanlige | Øyelokksødem |
| Mindre vanlige | Konjunktivitt |
| Frekvens | Bivirkning |
| Svært vanlige | |
| Blod/lymfe | Anemi |
| Gastrointestinale | Diaré, kvalme, stomatitt |
| Generelle | Asteni, fatigue, perifert ødem |
| Hud | Kløe, utslett |
| Infeksiøse | Infeksjon |
| Luftveier | Epistakse, hoste, pneumonitt |
| Nevrologiske | Dysgeusi, hodepine |
| Stoffskifte/ernæring | Hyperglykemi, hyperkolesterolemi, redusert appetitt |
| Undersøkelser | Redusert vekt |
| Vanlige | |
| Blod/lymfe | Leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni |
| Gastrointestinale | Dysfagi, dyspepsi, magesmerte, mukositt, munntørrhet, oppkast, orale smerter |
| Generelle | Feber |
| Hud | Akne, erytem, hudeksfoliasjon, hudlesjon, mild alopesi, neglesykdom, onykoklase, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, tørr hud |
| Kar | Blødning, hypertensjon |
| Kjønnsorganer/bryst | Menstruasjonsforstyrrelse |
| Lever/galle | Økt ALAT, økt ASAT |
| Luftveier | Dyspné |
| Muskel-skjelettsystemet | Artralgi |
| Nyre/urinveier | Nyresvikt, proteinuri, økt blodkreatinin |
| Psykiske | Insomni |
| Stoffskifte/ernæring | Dehydrering, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypertriglyseridemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalsemi |
| Øye | Øyelokksødem |
| Mindre vanlige | |
| Blod/lymfe | Pancytopeni |
| Generelle | Ikke-kardiell brystsmerte, svekket sårtilheling |
| Hjerte | Kongestiv hjertesvikt |
| Immunsystemet | Overfølsomhet |
| Kar | Dyp venetrombose, flushing |
| Kjønnsorganer/bryst | Amenoré |
| Luftveier | Hemoptyse, lungeembolisme |
| Nevrologiske | Ageusi |
| Nyre/urinveier | Akutt nyresvikt, økt urinering på dagtid |
| Øye | Konjunktivitt |
| Sjeldne | |
| Blod/lymfe | Erytroaplasi |
| Hud | Angioødem |
| Luftveier | Akutt lungesviktsyndrom |
Egenskaper
Virkningsmekanisme: Bindes til det intracellulære proteinet FKBP-12 og danner et kompleks som hemmer aktiviteten av mTOR-kompleks-1 (mTORC1). Dette reduserer aktiviteten til S6 ribosomal proteinkinase (S6K1) og eukaryot elongeringsfaktor 4E-bindingsprotein (4EBP-1), og påvirker dermed translasjon av proteiner involvert i cellesyklus, angiogenese og glykolyse. S6K1 antas å fosforylere «activation function domain 1» på østrogenreseptorer, som er ansvarlig for liganduavhengig reseptoraktivering. Nivået av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) som potenserer angiogene prosesser i tumoren reduseres.
Absorpsjon: Cmax nås 1-2 timer etter inntak. Steady state nås innen 2 uker. Fettrikt måltid reduserer AUC og Cmax med hhv. 22% og 54%. Lette fettmåltider reduserer AUC med 32% og Cmax med 42%.
Proteinbinding: Ca. 74%.
Fordeling: Blod/plasma-ratio er konsentrasjonsavhengig og varierer fra 17-73% i doseringsområdet 5-5000 ng/ml. Vd: 191 liter i sentralt kompartment og 517 liter i perifert kompartment.
Halveringstid: Ca. 30 timer.
Utskillelse: 80% via feces, 5% via urin.
Sist endret: 23.08.2019
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)
Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:
09.06.2020