Activelle

Novo Nordisk


Østrogen - progestogen kombinasjonspreparat.

G03F A01 (Noretisteron, Østradiol)



TABLETTER, filmdrasjerte: Hver tablett inneh.: Østradiolhemihydrat tilsv. østradiol 1 mg, noretisteronacetat 0,5 mg, laktosemonohydrat 37 mg, hjelpestoffer.


Indikasjoner

Hormonell substitusjonsbehandling (HRT) mot symptomer på østrogenmangel hos postmenopausale kvinner mer enn 1 år etter siste menstruasjon. Osteoporoseprofylakse hos postmenopausale kvinner som har høy risiko for fremtidige frakturer, og som ikke tåler andre legemidler godkjent for osteoporoseprofylakse eller der slike legemidler er kontraindisert. Erfaring med behandling av kvinner >65 år er begrenset.

Dosering

1 tablett daglig uten opphold. Ved oppstart og ved fortsatt behandling av postmenopausale symptomer bør den laveste effektive dose og den korteste varighet brukes. Hos kvinner med amenoré og som ikke får HRT eller kvinner som går over fra et annet kontinuerlig kombinasjons-HRT-preparat, kan behandlingen starte på en hvilken som helst passende dag. Kvinner som går over fra sekvensiell HRT-behandling bør starte behandlingen rett etter at bortfallsblødningen er opphørt. Overgang til et preparat med høyere dosekombinasjon kan være indisert hvis responsen etter 3 måneder ikke har gitt tilfredsstillende symptomlindring. Effekten på benmineraltettheten er doserelatert og beskyttelsen synes å være effektiv så lenge behandlingen fortsettes.
Glemt dose: Hvis pasienten har glemt å ta 1 tablett bør tabletten tas så snart som mulig innen de neste 12 timene. Hvis det har gått >12 timer bør tabletten kastes. Forglemmelse av en dose kan øke sannsynligheten for gjennombruddsblødning og sporblødning.
Administrering: Tas fortrinnsvis på samme tid hver dag. Tas med et glass vann. Kan tas med eller uten mat.

Kontraindikasjoner

Kjent, tidligere eller mistenkt brystkreft. Kjente, tidligere eller mistenkte østrogenavhengige maligne tumorer (f.eks. endometriekreft). Udiagnostisert genitalblødning. Ubehandlet endometriehyperplasi. Tidligere eller pågående venøs tromboembolisme (dyp venetrombose, lungeembolisme). Kjente trombofile sykdommer (f.eks. protein C-mangel, protein S-mangel eller antitrombinmangel). Aktiv eller tidligere arteriell tromboembolisk sykdom (f.eks. angina, hjerteinfarkt). Akutt eller tidligere leversykdom der leverfunksjonstester ikke er normalisert. Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. Porfyri.

Forsiktighetsregler

Ved behandling av postmenopausale symptomer, bør HRT bare startes hvis symptomene har negativ innvirkning på livskvaliteten. I alle tilfeller bør risiko kontra nytte vurderes grundig minst 1 gang pr. år og HRT bør bare fortsettes så lenge nytten oppveier risikoen. Bevis vedrørende risikoen knyttet til HRT i behandlingen av prematur menopause er begrenset. Pga. lav absolutt risiko hos yngre kvinner, kan likevel nytte/risiko-balansen være mer fordelaktig for yngre enn for eldre. En fullstendig anamnese (inkl. familieanamnese) og en nøye generell klinisk undersøkelse (inkl. underliv og bryst) bør foretas før behandlingen initieres eller gjeninnsettes. Under behandlingen bør pasienten følges opp rutinemessig. Kvinner bør rådes om hva slags forandringer i brystene som bør rapporteres til legen. Undersøkelser, inkl. egnet billeddiagnostikk, f.eks. mammografi, bør foretas iht. gjeldende screeningpraksis, og tilpasses den enkelte. Hvis noen av følgende tilstander er til stede, har forekommet tidligere og/eller forverret seg under svangerskap eller tidligere hormonbehandling bør pasienten overvåkes nøye: Leiomyomer (uterine fibroider), endometriose, risikofaktorer for tromboembolisk sykdom, risikofaktorer for østrogenavhengige tumorer, f.eks. 1. grads arvelig disposisjon for brystkreft, hypertensjon, leversykdom (f.eks. leveradenom), diabetes mellitus med eller uten karkomplikasjoner, cholelithiasis, migrene eller sterk hodepine, systemisk lupus erythematosus, tidligere endometriehyperplasi, epilepsi, astma, otosklerose. Behandlingen bør avsluttes umiddelbart hvis en kontraindikasjon oppdages og i følgende situasjoner: Gulsott eller forverring av leverfunksjon, signifikant økt blodtrykk, nye anfall av migrenelignende hodepine og graviditet. Endometriehyperplasi og karsinom: Langtidsbehandling med østrogener alene ved intakt uterus øker risikoen for endometriehyperplasi og karsinom. Tillegg av et progestogen syklisk i minst 12 dager pr. måned/28 dagers syklus eller kontinuerlig kombinert østrogen-progestogen-behandling hos ikke-hysterektomerte kvinner hindrer denne økte risikoen som er forbundet med HRT med østrogen alene. Gjennombruddsblødning og sporblødning kan forekomme i løpet av de første månedene av behandlingen. Hvis gjennombruddsblødning eller sporblødning fortsetter etter de første månedene med behandling, begynner etter en tid med behandling, eller hvis blødningen vedvarer etter seponering av behandlingen, bør årsaken avklares. Dette kan inkludere endometriebiopsi for å utelukke endometriemalignitet. Brystkreft: Samlet evidens viser økt risiko for brystkreft ved inntak av kombinert østrogen-progestogen eller østrogen gitt alene ved HRT, og at denne er avhengig av varighet av HRT. Studier er overensstemmende mht. økt risiko for brystkreft hos kvinner som får østrogen-progestogen-kombinasjoner som HRT. Den økte risikoen viser seg etter ca. 3 (1-4) år, og reduseres etter avsluttet behandling. Tid til baseline avhenger av varighet av tidligere HRT-bruk. Ved varighet >5 år kan risikoen vedvare i ≥10 år. HRT, spesielt østrogen-progestogen-kombinasjonsbehandling, øker tettheten på mammografibildene, noe som kan ha negativ påvirkning på den radiologiske påvisningen av brystkreft. Ovariekreft: Epidemiologiske funn fra en stor metaanalyse antyder noe økt risiko hos kvinner som bruker HRT med østrogen alene eller østrogen-progestogen i kombinasjon. Økt risiko vises innen 5 års bruk, og avtar over tid etter at behandlingen er avsluttet. Noen andre studier antyder at bruk av kombinasjons-HRT kan være forbundet med lik eller noe lavere risiko. Venøs tromboembolisme: HRT er forbundet med en høyere risiko (1,3-3 ganger høyere risiko) for å utvikle venøs tromboembolisme (VTE), dvs. dyp venetrombose eller lungeembolisme. Forekomsten av et slikt tilfelle er mer sannsynlig i det 1. året av behandlingen. Pasienter med kjente trombofile tilstander har en økt risiko for VTE, og HRT kan øke denne risikoen ytterligere. HRT er derfor kontraindisert hos disse. Hvis pasienten må immobiliseres i lengre tid etter elektiv kirurgi, anbefales det å avslutte HRT-behandlingen midlertidig i 4-6 uker før inngrepet. Behandlingen bør ikke gjenopptas før kvinnen er fullstendig mobil igjen. HRT er kontraindisert ved familiær trombofil tilstand som har gitt seg utslag i trombose hos et familiemedlem, eller hvis det foreligger en alvorlig koagulasjonsdefekt (f.eks antitrombin-mangel, protein S-mangel, protein C-mangel eller en kombinasjon av defekter). For kvinner som allerede får kronisk antikoagulasjonsbehandling kreves det grundig vurdering av nytte/risiko ved bruk av HRT. Pasienten bør rådes til umiddelbart å kontakte lege ved mulige symptomer på tromboemboli (f.eks. smertefull hevelse i et ben, plutselig brystsmerte, dyspné). Koronar arteriesykdom: Det foreligger ingen bevis fra studier mht. beskyttelse mot hjerteinfarkt hos kvinner med eller uten eksisterende koronar arteriell sykdom som fikk kombinerte østrogen-progerstogen HRT eller HRT med østrogen alene. Den relative risiko for koronar arteriesykdom ved bruk av kombinert østrogen-progestogen HRT er svakt økt. Da absolutt risiko for koronar arteriesykdom ved baseline er svært aldersavhengig, er antall ekstra tilfeller av koronar arteriesykdom pga. østrogen-progestogen-bruk svært lav hos friske kvinner nær menopausen, men vil øke med økende alder. Iskemisk slag: Kombinert østrogen-progestogen og behandling med østrogen alene er forbundet med en opptil 1,5 ganger økt risiko for iskemisk slag. Den relative risiko forandres ikke med alder eller tid siden menopause. Risiko for slag ved baseline er likevel svært aldersavhengig, og den totale risiko for slag ved bruk av HRT vil øke med alderen. Andre tilstander: Østrogener kan forårsake væskeretensjon, og pasienter med kardial eller renal dysfunksjon bør derfor overvåkes nøye. Kvinner med pre-eksisterende hypertriglyseridemi bør følges nøye, da sjeldne tilfeller av forhøyede plasmatriglyseridnivåer har ført til pankreatitt. Østrogener øker tyreoidbindende globulin (TBG) som gir økt sirkulerende totalt thyreoideahormon. Opptak av T3 resin reduseres, noe som reflekterer forhøyet TBG. Konsentrasjonene av fritt T4 og fritt T3 er uforandret. Andre bindende proteiner, som kortikoidbindende globulin (CBG) og kjønnshormonbindende globulin (SHBG), kan være forhøyet i serum, og gi økte konsentrasjoner av hhv. sirkulerende kortikosteroider og kjønnshormoner. Andre plasmaproteiner kan økes (angiotensinogen/renin substrat, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin). Bruk av HRT forbedrer ikke kognitiv funksjon. Det er noe evidens for økt risiko for sannsynlig demens hos kvinner som starter behandling med kontinuerlig kombinert HRT eller HRT med østrogen alene etter fylte 65 år. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (lapp-laktasemangel) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Metabolismen av østrogener og progestogener kan økes ved samtidig inntak av substanser som induserer legemiddelmetaboliserende enzymer, spesielt cytokrom P-450, slik som enkelte antiepileptika (f.eks. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) og antiinfektiver (f.eks. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Ritonavir, telaprevir og nelfinavir har induserende virkning på steroider. Urtepreparater inneholdende johannesurt (prikkperikum) kan indusere metabolismen av østrogener og progestogener. Klinisk kan en økt metabolisme av østrogener og progestogener gi nedsatt effekt og forandringer av den uterine blødningsprofil. Legemidler som hemmer aktiviteten til mikrosomale leverenzymer f.eks. ketokonazol, kan øke de sirkulerende nivåene av de aktive substansene i preparatet. Samtidig administrering av ciklosporin kan forårsake økte blodnivåer av ciklosporin, kreatinin og transaminaser pga. redusert metabolisme av ciklosporin i leveren.

Graviditet, amming og fertilitet

Ikke indisert ved graviditet eller amming. Blir kvinnen gravid skal behandlingen avsluttes umiddelbart.

 

Bivirkninger

Sett fra kliniske studier

Vanligst sett (10-20%) er vaginalblødning og smerter/ømhet i brystene. Vaginalblødning og smerter i brystene forekommer vanligvis i de første månedene av behandlingen.
Organklasse Bivirkning
Gastrointestinale
Vanlige Kvalme
Mindre vanlige Abdominal smerte, abdominal distensjon eller abdominalt ubehag, flatulens eller oppblåsthet
Generelle
Vanlige Perifert ødem
Mindre vanlige Ineffektivt legemiddel
Hud
Mindre vanlige Alopesi, hirsutisme eller akne, kløe eller urticaria
Immunsystemet
Mindre vanlige Overfølsomhet
Infeksiøse
Vanlige Genital candidiasis eller vaginitt
Kar
Mindre vanlige Overflatisk tromboflebitt
Sjeldne Dyp venøs tromboembolisme, lungeembolisme
Kjønnsorganer/bryst
Svært vanlige Smerter eller ømhet i brystene, vaginalblødning
Vanlige Brystødem eller brystforstørrelse, uterint leiomyom, forverring eller tilbakefall av uterint leiomyom
Muskel-skjelettsystemet
Vanlige Ryggsmerter
Mindre vanlige Kramper i underekstremitet
Nevrologiske
Vanlige Hodepine, migrene eller forverret migrene
Psykiske
Vanlige Depresjon eller forverring av depresjon
Mindre vanlige Nervøsitet
Stoffskifte/ernæring
Vanlige Væskeretensjon
Undersøkelser
Vanlige Økt vekt
Øvrige, sett i svært sjeldne tilfeller: Endometriekreft, overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. anafylaktisk reaksjon/sjokk), insomni, angst, redusert/økt libido, svimmelhet, hjerneslag, synsforstyrrelser, hjerteinfarkt, forverret hypertensjon, dyspepsi, oppkast, galleblæresykdom, gallestein, forverret gallestein, tilbakefall av gallestein, seboré, utslett, angioødem, endometriehyperplasi, vulvovaginal kløe, redusert vekt, økt blodtrykk.
Andre bivirkninger som er rapportert i forbindelse med østrogen/progestogen-behandlinger: Alopesi, kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura, mulig demens >65 år.

Sett fra kliniske studier

Vanligst sett (10-20%) er vaginalblødning og smerter/ømhet i brystene. Vaginalblødning og smerter i brystene forekommer vanligvis i de første månedene av behandlingen.
Frekvens Bivirkning
Svært vanlige
Kjønnsorganer/bryst Smerter eller ømhet i brystene, vaginalblødning
Vanlige
Gastrointestinale Kvalme
Generelle Perifert ødem
Infeksiøse Genital candidiasis eller vaginitt
Kjønnsorganer/bryst Brystødem eller brystforstørrelse, uterint leiomyom, forverring eller tilbakefall av uterint leiomyom
Muskel-skjelettsystemet Ryggsmerter
Nevrologiske Hodepine, migrene eller forverret migrene
Psykiske Depresjon eller forverring av depresjon
Stoffskifte/ernæring Væskeretensjon
Undersøkelser Økt vekt
Mindre vanlige
Gastrointestinale Abdominal smerte, abdominal distensjon eller abdominalt ubehag, flatulens eller oppblåsthet
Generelle Ineffektivt legemiddel
Hud Alopesi, hirsutisme eller akne, kløe eller urticaria
Immunsystemet Overfølsomhet
Kar Overflatisk tromboflebitt
Muskel-skjelettsystemet Kramper i underekstremitet
Psykiske Nervøsitet
Sjeldne
Kar Dyp venøs tromboembolisme, lungeembolisme
Øvrige, sett i svært sjeldne tilfeller: Endometriekreft, overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. anafylaktisk reaksjon/sjokk), insomni, angst, redusert/økt libido, svimmelhet, hjerneslag, synsforstyrrelser, hjerteinfarkt, forverret hypertensjon, dyspepsi, oppkast, galleblæresykdom, gallestein, forverret gallestein, tilbakefall av gallestein, seboré, utslett, angioødem, endometriehyperplasi, vulvovaginal kløe, redusert vekt, økt blodtrykk.
Andre bivirkninger som er rapportert i forbindelse med østrogen/progestogen-behandlinger: Alopesi, kloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulær purpura, mulig demens >65 år.

Økning i risiko

Brystkreft: Opptil dobling av risikoen ved bruk av kombinert østrogen-progestogen >5 år, risikonivået er avhengig av behandlingsvarighet. I gjennomsnitt vil 13-17 av 1000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 5-årsperiode. For kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 5 år er det sett 4-8 ekstra tilfeller. I gjennomsnitt vil 27 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 10-årsperiode. For kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 10 år er det sett 21 ekstra tilfeller. Se for øvrig SPC.
Endometriekreft: Risikoen er ca. 5 for hver 1000 kvinner med uterus, som ikke bruker HRT. Ved intakt uterus anbefales ikke bruk av østrogen alene pga. økt risiko for endometriekreft. Det er ikke sett økt risiko i studier ved bruk av kombinasjons-HRT i 5 år.
Ovariekreft: 2 av 2000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT kan få ovariekreft over en 5 års periode. Av 2000 kvinner (50-54 år) som bruker HRT er det sett 1 ekstra tilfelle over en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler.
Venøs tromboembolisme: 4-7 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT, kan få VTE over en periode på 5 år. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker østrogen-progestogen kombinasjons-HRT er det sett 5 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler.
Koronararteriesykdom: Risikoen er svakt økt hos brukere av østrogen-progestogen kombinasjons-HRT >60 år. Se Forsiktighetsregler.
Iskemisk slag: 8 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT kan få slag. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker HRT er det sett 3 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler.

Økning i risiko

Brystkreft: Opptil dobling av risikoen ved bruk av kombinert østrogen-progestogen >5 år, risikonivået er avhengig av behandlingsvarighet. I gjennomsnitt vil 13-17 av 1000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 5-årsperiode. For kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 5 år er det sett 4-8 ekstra tilfeller. I gjennomsnitt vil 27 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT få diagnosen brystkreft i løpet av en 10-årsperiode. For kvinner 50 år som bruker HRT med østrogen-progestogen i 10 år er det sett 21 ekstra tilfeller. Se for øvrig SPC.
Endometriekreft: Risikoen er ca. 5 for hver 1000 kvinner med uterus, som ikke bruker HRT. Ved intakt uterus anbefales ikke bruk av østrogen alene pga. økt risiko for endometriekreft. Det er ikke sett økt risiko i studier ved bruk av kombinasjons-HRT i 5 år.
Ovariekreft: 2 av 2000 kvinner (50-54 år) som ikke bruker HRT kan få ovariekreft over en 5 års periode. Av 2000 kvinner (50-54 år) som bruker HRT er det sett 1 ekstra tilfelle over en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler.
Venøs tromboembolisme: 4-7 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT, kan få VTE over en periode på 5 år. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker østrogen-progestogen kombinasjons-HRT er det sett 5 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler.
Koronararteriesykdom: Risikoen er svakt økt hos brukere av østrogen-progestogen kombinasjons-HRT >60 år. Se Forsiktighetsregler.
Iskemisk slag: 8 av 1000 kvinner (50-59 år) som ikke bruker HRT kan få slag. Av 1000 kvinner (50-59 år) som bruker HRT er det sett 3 ekstra tilfeller i løpet av en 5 års periode. Se Forsiktighetsregler.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Kvalme og oppkast.
Behandling: Symptomatisk.

Egenskaper

Klassifisering: Kontinuerlig østrogen-progestogen kombinasjonspreparat til bruk hos kvinner med intakt uterus. Preparatet består av 17-β-østradiol som er kjemisk og biologisk identisk med endogent humant østradiol og progestogenet noretisteronacetat.
Virkningsmekanisme: Substituerer redusert østrogenproduksjon, forebygger bentap etter menopausen. Tilsetning av noretisteronacetat reduserer sterkt risikoen for østrogenindusert endometriehyperplasi. Lindring av menopausale symptomer oppnås i løpet av de første få ukers behandling.
Absorpsjon: Mikronisert østradiol absorberes raskt, Tmax nås innen 5-8 timer. Noretisteronacetat absorberes raskt, Tmax nås etter 0,5-1,5 time.
Proteinbinding: Ca. 37% bindes til kjønnshormonbindende globulin (SHGB), 61% til albumin.
Halveringstid: Ca. 12-14 timer for 17-β-østradiol, terminal t1/2 for noretisteronacetat ca. 8-11 timer.
Metabolisme: Østradiol: Hovedsakelig i lever og tarm, men også i målorganene. Noretisteronacetat: Lever og tarm.
Utskillelse: Østrogener: Via galle (enterohepatisk sirkulasjon), hovedsakelig i urin (inaktiv form). Noretisteronacetat: I urin (som sulfat- eller glukuronidkonjugater).

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Activelle, TABLETTER, filmdrasjerte:

Styrke Pakning
Varenr.
SPC1 Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3 R.gr.4
3 × 28 stk. (kalenderpakn.)
540229
-
Byttegruppe
265,50 (trinnpris 197,60) C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 11.12.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

04.09.2020