Zykadia

Novartis


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E28 (Ceritinib)



Indikasjoner | Dosering | Legemiddelfoto | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Pakninger, priser, refusjon og SPC

TABLETTER, filmdrasjerte 150 mg: Hver tablett inneh.: Ceritinib 150 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Indigokarmin aluminiumlakk (E 132), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Førstelinjebehandling som monoterapi av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)‑positiv avansert ikke‑småcellet lungekreft (NSCLC). Monoterapibehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke‑småcellet lungekreft (NSCLC) tidligere behandlet med krizotinib.

Dosering

Behandling bør startes og følges opp av lege med erfaring i bruk av kreftlegemidler. ALK-positiv NSCLC-status bør avklares med en nøyaktig og validert ALK-test før behandlingsstart.
Voksne: Anbefalt dose er 450 mg 1 gang daglig, med mat. Anbefalt maks. dose er 450 mg daglig. Behandling bør kun fortsette ved klinisk nytte. Seponeres hvis 150 mg daglig tatt med mat ikke tolereres. Fastende inntak: Kun ved tilstander hvor ceritinib ikke kan tas med mat. Ved bruk av 450 mg eller 300 mg med mat, økes dosen til hhv. 750 mg eller 450 mg fastende. Seponeres ved bruk av 150 mg med mat. Maks. dose er 750 mg.
Dosejustering: Ved bivirkning: Reduser dose med 150 mg daglig hvis en bivirkning som ikke er oppført i tabellen nedenfor oppstår. Anbefalinger for doseavbrudd, -reduksjon eller seponering ved håndtering av utvalgte bivirkninger:

Bivirkning

 

Dosering

Alvorlig eller uakseptabel kvalme, oppkast eller diaré, til tross for optimal antiemetisk eller stoppende behandling

 

Avbryt behandling til bedring, gjenoppta deretter med en dose redusert med 150 mg.

 

 

 

Økning i ALAT eller ASAT >5 × ULN1 med samtidig totalbilirubin ≤2 × ULN

 

Avbryt behandling til ALAT/ASAT-verdien er tilbake til baseline eller ≤3 × ULN, gjenoppta deretter med en dose redusert med 150 mg.

 

 

 

Økning i ALAT eller ASAT >3 × ULN med samtidig økning i totalbilirubin >2 × ULN (i fravær av kolestase eller hemolyse)

 

Seponer permanent.

 

 

 

Enhver grad av behandlingsrelatert interstitiell lungesykdom/pneumonitt

 

Seponer permanent.

 

 

 

QTC >500 msek ved minst 2 separate EKG

 

Avbryt behandling til verdien er tilbake til baseline eller til QTC ≤480 msek, korriger elektrolytter om nødvendig, gjenoppta deretter med en dose redusert med 150 mg.

 

 

 

QTC >500 msek eller >60 msek endring fra baseline og torsades de pointes eller polymorf ventrikulær takykardi eller tegn/symptomer på alvorlig arytmi

 

Seponer permanent.

 

 

 

Bradykardi2 (symptomatisk, kan være alvorlig og av medisinsk betydning, medisinsk intervensjon påkrevd)

 

Avbryt behandling til bradykardien er asymptomatisk (grad ≤1) eller hjertefrekvens ≥60 slag/minutt. Vurder samtidig brukte legemidler kjent for å forårsake bradykardi og antihypertensiver. Identifiseres og avbrytes et medvirkende samtidig brukt legemiddel, eller dosen justeres, gjenoppta ceritinibbehandling med samme dose som tidligere etter at bradykardien er asymptomatisk eller hjertefrekvens ≥60 slag/minutt. Identifiseres ingen medvirkende legemidler, eller medvirkende legemidler ikke avbrytes eller dosen endres, gjenoppta ceritinibbehandling med en dose redusert med 150 mg, til bradykardien er asymptomatisk eller hjertefrekvens ≥60 slag/minutt.

 

 

 

Bradykardi2 (livstruende konsekvenser, umiddelbar intervensjon påkrevd)

 

Seponer permanent hvis ingen medvirkende legemidler identifiseres. Hvis et medvirkende legemiddel identifiseres og avbrytes, eller hvis dosen justeres, gjenoppta ceritinibbehandling med en dose redusert med 150 mg fram til bradykardien er asymptomatisk eller hjertefrekvens ≥60 slag/minutt, under hyppig overvåkning3.

 

 

 

Vedvarende hyperglykemi >250 mg/dl til tross for optimal antihyperglykemisk behandling

 

Avbryt behandling til hyperglykemien er tilfredsstillende kontrollert, gjenoppta deretter med en dose redusert med 150 mg. Oppnås ikke tilfredsstillende glukosekontroll med optimal medisinsk behandling, seponer permanent.

 

 

 

Økning av lipase eller amylase til grad ≥3

 

Avbryt behandling til lipase eller amylase er redusert til grad ≤1, gjenoppta deretter med en dose redusert med 150 mg.

1ULN = Øvre normalgrense. 2Hjertefrekvens <60 slag/minutt. 3Seponer permanent dersom hendelsen skjer igjen. Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere: Bør unngås. Hvis samtidig bruk er uunngåelig, reduser dosen med ca. 1/3 (ikke klinisk verifisert), avrund til nærmeste hele 150 mg tablett. Overvåk pasienten nøye mht. sikkerhet. Er langtidsbehandling med en sterk CYP3A-hemmer nødvendig, og den reduserte dosen tolereres godt, kan dosen økes igjen under nøye overvåkning. Etter at en sterk CYP3A-hemmer avsluttes, gjenoppta opprinnelig dose. Samtidig bruk av CYP3A-substrater: For anbefalinger om samtidig bruk av CYP3A-hemmere, se Felleskatalogteksten for det andre preparatet. Samtidig bruk av substrater primært metabolisert av CYP3A-, eller CYP3A-substrater kjent for lav terapeutisk indeks, bør unngås, og andre legemidler mindre følsom for CYP3A-hemming bør brukes. Hvis bruk er uunngåelig, bør dosereduksjon vurderes for CYP3A-substrater med lav terapeutisk indeks.
Glemt dose/Oppkast: Glemt dose tas dersom >12 timer til neste dose. Ved oppkast skal ikke en ekstra dose tas, men behandlingen fortsettes som planlagt.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon. Utvis særlig forsiktighet ved alvorlig nedsatt leverfunksjon, og reduser dosen med ca. 1/3, avrundet til nærmeste hele 150 mg tablett. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Utvis forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom ≤18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått, ingen data. Eldre ≥65 år: Begrensede data. Dosejustering ikke nødvendig. Eldre >85 år: Ingen data.
Administrering: Tas 1 gang daglig til samme tid. Skal tas med mat for å oppnå hensiktsmessig eksponering (biotilgjengeligheten øker i nærvær av mat). Kan variere fra et lett til et fullt måltid. Ved utvikling av medisinsk tilstand som umuliggjør samtidig inntak av ceritinib med mat, kan det tas på tom mage (dosejustering kreves, se over). I slike tilfeller skal ikke mat inntas senest 2 timer før og tidligst 1 time etter inntatt dose. Veksling mellom fastende inntak og inntak med mat bør unngås. Unngå grapefrukt/-juice i behandlingsperioden. Svelges hele med vann. Skal ikke tygges eller knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Levertoksisitet: Sees hos <1%. Økning til grad 3 eller 4 i ALAT-nivå sees hos 25%. Håndteres med doseavbrudd/seponering og/eller dosereduksjon. Overvåk leverfunksjonstester (inkl. ALAT, ASAT og totalbilirubin) før behandlingsstart, hver 2. uke den 1. måneden og deretter månedlig. Ved transaminaseøkning bør levertransaminaser og totalbilirubin overvåkes oftere. Interstitiell lungesykdom (ILS)/pneumonitt: Alvorlige, livstruende eller fatale tilfeller er sett. Behandlingsavbrudd førte oftest til delvis eller fullstendig bedring. Overvåkning for symptomer på pneumonitt anbefales. Utelukk andre mulige årsaker til pneumonitt. Bør seponeres permanent ved enhver grad av behandlingsrelatert ILS/pneumonitt. Forlenget QT-intervall: Kan gi økt risiko for ventrikulære takyarytmier, f.eks. torsades de pointes eller plutselig død. Bør unngås ved medfødt forlenget QT-syndrom. Vurder nytte/risiko før behandlingsstart hos pasienter som har preeksisterende bradykardi (hjertefrekvens <60 slag/minutt), tidligere har hatt eller er predisponert for QTC-forlengelse, tar legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet, og ved relevante preeksisterende hjertesykdommer og/eller elektrolyttforstyrrelser. Regelmessig EKG- og elektrolyttovervåkning anbefales. Bør seponeres permanent ved utvikling av QTC >500 msek eller >60 msek endring fra baseline, og torsades de pointes eller polymorf ventrikulær takykardi eller tegn/symptomer på alvorlig arytmi. Bør avbrytes midlertidig ved utvikling av QTC >500 msek ved minst 2 separate EKG, inntil bedring til baseline eller QTC ≤480 msek, og deretter gjenopptas med en dose redusert med 150 mg. Bradykardi: Asymptomatiske tilfeller (hjertefrekvens <60 slag/minutt) er sett hos 2,3%. Kombinasjon med legemidler kjent for å gi bradykardi unngås. Hjertefrekvens og blodtrykk bør overvåkes jevnlig. Ved ikke-livstruende symptomatisk bradykardi anbefales midlertidig seponering, til den er asymptomatisk eller hjertefrekvens ≥60 slag/minutt. Samtidig bruk av andre legemidler bør evalueres og ceritinibdosen justeres ved behov. Bør seponeres permanent ved livstruende bradykardi hvis ingen medvirkende legemidler brukt samtidig kan identifiseres. Relateres bradykardihendelsen til et legemiddel kjent for å gi bradykardi eller hypotensjon, bør ceritinibbehandlingen avbrytes midlertidig til bradykardien er asymptomatisk eller til hjertefrekvens ≥60 slag/minutt. Kan det samtidig brukte legemidlet justeres eller seponeres, bør ceritinibbehandlingen gjenopptas under hyppig overvåkning, med en dosereduksjon på 150 mg ved bedring til asymptomatisk bradykardi, eller til hjertefrekvens ≥60 slag/minutt. Gastrointestinale bivirkninger: Frekvens og alvorlighetsgrad av diaré, kvalme eller oppkast er høyere når preparatet tas fastende. Oppfølging og behandling etter standard praksis, inkl. stoppende midler, antiemetika og væskepåfyll, etter klinisk behov. Doseavbrudd og -reduksjon benyttes ved behov. Ved oppkast, se Dosering. Hyperglykemi: Er sett; inkl. grad 3‑4. Høyere risiko ved diabetes mellitus og/eller samtidig bruk av steroider. Overvåkning av fastende plasmaglukose før behandlingsstart anbefales, og deretter jevnlig etter klinisk behov. Antihyperglykemiske legemidler bør startes eller optimaliseres etter behov. Økning av lipase/amylase: Er sett. Pasienten bør overvåkes for økning av lipase og amylase før oppstart, og deretter regelmessig etter klinisk behov. Bilkjøring og bruk av maskiner: Forsiktighet bør utvises, da fatigue eller synsforstyrrelser kan forekomme.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen: Samtidig bruk med en sterk CYP3A-/P‑gp-hemmer kan gi økt AUCinf og Cmax, og bør unngås. Er samtidig bruk av sterke CYP3A‑hemmere uunngåelig, reduseres ceritinibdosen til ca. 1/3 (nærmeste hele 150 mg tablett). Etter at en sterk CYP3A‑hemmer avsluttes, gjenopptas opprinnelig ceritinibdose. Økt konsentrasjon ved samtidig bruk av P‑gp‑hemmere er sannsynlig, og forsiktighet bør utvises og bivirkninger overvåkes nøye. Legemidler som kan senke plasmakonsentrasjonen: Samtidig bruk av sterke CYP3A-/P‑gp‑induktorer kan senke AUCinf og Cmax. Samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer bør unngås. Utvis forsiktighet ved samtidig bruk av P‑gp‑induktorer. Magesyrenøytraliserende midler kan endre ceritinib sin oppløselighet og redusere biotilgjengeligheten. Samtidig bruk av en enkeltdose 750 mg ceritinib og en protonpumpehemmer (PPI) 40 mg (esomeprazol) daglig i 6 dager hos fastende friske frivillige, senket ceritinib sin AUC med 76% og Cmax med 79%. PPIs virkning på ceritinibeksponering er mindre uttalt i klinisk bruk. Effekten av syrenøytraliserende midler på biotilgjengeligheten av ceritinib under steady state er ukjent. Utvis forsiktighet ved samtidig bruk av PPI, da ceritinibeksponering kan reduseres. Ingen data ved samtidig bruk av H2-reseptorantagonister eller antacida. Risiko for en klinisk relevant reduksjon i ceritinib sin biotilgjengelighet er imidlertid muligens redusert ved samtidig bruk av H2-reseptorantagonister hvis de gis 10 timer før eller 2 timer etter ceritinibdosen, og for antacida hvis de gis 2 timer før eller 2 timer etter ceritinibdosen. Legemidler som kan få plasmakonsentrasjonen endret: CYP3A- og CYP2C9-substrater: Metabolismen av disse substratene kan hemmes via kompetitiv inhibering. Ceritinib kan gi økt serumnivå av legemidler metabolisert via CYP3A. Samtidig bruk med substrater primært metabolisert av CYP3A‑, eller CYP3A-substrater med lav terapeutisk indeks, bør unngås. Samtidig bruk med substrater primært metabolisert av CYP2C9- og CYP2C9‑substrater med lav terapeutisk indeks bør unngås. CYP2A6- og CYP2E1-substrater: Metabolismen av disse hemmes av ceritinib ved klinisk relevante konsentrasjoner, og plasmakonsentrasjonen av samtidig brukte legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP2A6 og CYP2E1 kan potensielt øke. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk, og bivirkninger overvåkes nøye. Risiko for induksjon av andre PXR-regulerte enzymer, unntatt CYP3A4, kan ikke utelukkes. Effekten av orale antikonseptiva gitt samtidig kan reduseres. Legemidler som er substrater for transportører: Hemmer ikke MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 eller OCT2 ved klinisk relevante konsentrasjoner. Interaksjoner med substrater for disse transportørene er derfor lite sannsynlig. Forventes å hemme intestinal P‑gp og BCRP ved klinisk relevante konsentrasjoner. Kan derfor potensielt øke plasmakonsentrasjonen av legemidler som transporteres av disse proteinene. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av BCRP‑ og P‑gp‑substrater, og bivirkninger overvåkes nøye. Farmakodynamiske interaksjoner: Forsiktighet utvises hos pasienter som har eller kan utvikle forlenget QT-intervall, inkl. pasienter som tar andre legemidler som kan gi QT-forlengelse. Overvåkning av QT-intervallet er indisert ved samtidig bruk av slike legemidler.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Begrensede data. Fertile kvinner tilrådes å bruke sikker prevensjon t.o.m. 3 måneder etter behandlingsslutt. Dyrestudier er utilstrekkelige mht. reproduksjonstoksisitet. Skal ikke brukes, med mindre kvinnens kliniske tilstand nødvendiggjør behandling.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Potensiell risiko for nyfødte. Beslutning om amming skal avbrytes eller behandling avstås fra baseres på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Ukjent påvirkning.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeAnemi
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte5, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, øsofagussykdom6
Mindre vanligePankreatitt
Generelle
Svært vanligeFatigue12
Hjerte
VanligeBradykardi3, perikarditt2
Hud
Svært vanligeUtslett
Lever/galle
VanligeHepatotoksisitet8, hyperbilirubinemi7, unormal leverfunksjon7, unormal leverfunksjonstest7
Luftveier
VanligePneumonitt4
Nyre/urinveier
VanligeNedsatt nyrefunksjon11, nyresvikt10
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
VanligeHyperglykemi, hypofosfatemi
Undersøkelser
Svært vanligeRedusert vekt, unormal leverfunksjonstest13, økt kreatinin i blod
VanligeForlenget QT-tid, økt amylase, økt lipase
Øye
VanligeSynsforstyrrelse1
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleAbdominalsmerte5, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast, øsofagussykdom6
GenerelleFatigue12
HudUtslett
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
UndersøkelserRedusert vekt, unormal leverfunksjonstest13, økt kreatinin i blod
Vanlige
HjerteBradykardi3, perikarditt2
Lever/galleHepatotoksisitet8, hyperbilirubinemi7, unormal leverfunksjon7, unormal leverfunksjonstest7
LuftveierPneumonitt4
Nyre/urinveierNedsatt nyrefunksjon11, nyresvikt10
Stoffskifte/ernæringHyperglykemi, hypofosfatemi
UndersøkelserForlenget QT-tid, økt amylase, økt lipase
ØyeSynsforstyrrelse1
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt

1Inkl. synssvekkelse, tåkesyn, fotopsi, mouches volantes, nedsatt synsskarphet, akkommodasjonsforstyrrelse, presbyopi.

2Inkl. perikardeffusjon.

3Inkl. sinusbradykardi.

4Inkl. interstitiell lungesykdom.

5Inkl. øvre abdominalsmerte, abdominalt ubehag, epigastrisk ubehag.

6Inkl. dyspepsi, gastroøsofageal reflukssykdom, dysfagi.

7Inkl. unormal leverfunksjon, hyperbilirubinemi.

8Inkl. legemiddelindusert leverskade, kolestatisk hepatitt, hepatocellulær skade, hepatotoksisitet.

9Inkl. akneiform dermatitt, makulopapuløst utslett.

10Inkl. akutt nyreskade.

11Inkl. azotemi.

12Inkl. asteni.

13Inkl. økt ASAT, økt ALAT, økt γ-GT, økt bilirubinnivå, transaminasestigning, forhøyede leverenzymverdier, økt leverfunksjonstest, økt alkalisk fosfatase.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Ingen erfaring.
Behandling: Generelle støttende tiltak bør igangsettes ved alle tilfeller av overdosering.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Svært selektiv og potent ALK‑hemmer. Hemmer autofosforylering av ALK, ALK-mediert fosforylering av nedstrøms signalproteiner og celledeling av ALK‑avhengige kreftceller. Translokasjon av ALK bestemmer uttrykket av det resulterende fusjonsproteinet og medfølgende forstyrret ALK-signalering i NSCLC. I de fleste tilfellene av NSCLC er EML4 translokasjonspartneren til ALK. Dette danner et EML4‑ALK fusjonsprotein, som inneholder proteinkinase‑domenet til ALK fusjonert med den N‑terminale delen av EML4.
Absorpsjon: Tmax ca. 4-6 timer. Økt systemisk eksponering ved samtidig matinntak. AUCinf ca. 58% og 73% høyere (Cmax ca. 43% og 41% høyere) ved samtidig inntak av hhv. et fettfattig og fettrikt måltid, sammenlignet med fastende tilstand.
Proteinbinding: Ca. 97% in vitro.
Halveringstid: 31‑41 timer. Tilsynelatende clearance 33,2 liter/time ved daglig dosering på 750 mg, og 88,5 liter/time etter en enkeltdose på 750 mg.
Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A.
Utskillelse: Primært i feces (68%), 1,3% i urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Zykadia, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.		SPC1Refusjon2
Byttegruppe		Pris (kr)3R.gr.4
150 mg84 stk. (blister)
557418		H-resept
-		36623,60C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 27.04.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

13.01.2020