Zoledronsyre Fresenius Kabi

Fresenius Kabi


Benresorpsjonshemmer, bisfosfonat.

M05B A08 (Zoledronsyre)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 4 mg/5 ml: Hvert hetteglass inneh.: Zoledronsyremonohydrat tilsv. zoledronsyre 4 mg, mannitol, natriumsitrat, vann til injeksjonsvæsker. 1 ml konsentrat inneholder zoledronsyre 0,8 mg.


Indikasjoner

Forebygging av skjelettrelaterte hendelser (patologiske frakturer, ryggmargskompresjon, ved bestråling eller kirurgisk behandling av skjelettet, eller tumorindusert hyperkalsemi) hos voksne pasienter med fremskredne maligniteter som involverer skjelettet. Behandling av voksne pasienter med tumorindusert hyperkalsemi (TIH).

Dosering

Skal kun forskrives og administreres av helsepersonell med erfaring i administrering av i.v. bisfosfonater. Pakningsvedlegg og pasientkort skal gis til pasienten. Pasienten må være godt hydrert før og etter administrering.
Forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved utbredt kreftsykdom som involverer skjelettet: Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 4 mg hver 3.-4. uke. Daglig oralt tilskudd av 500 mg kalsium og 400 IE D-vitamin bør gis. Behandlingseffekt inntrer etter 2-3 måneder.
Behandling av TIH: Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose ved hyperkalsemi (albuminkorrigert serumkalsium ≥12 mg/dl eller 3 mmol/liter) er 1 enkeltdose på 4 mg.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Se Forsiktighetsregler. Nedsatt nyrefunksjon ved forebygging av skjelettrelaterte hendelser ved utbredt kreftsykdom som involverer skjelettet: Serumkreatinin og ClCR bør bestemmes når behandling initieres ved multippelt myelom eller metastatiske benlesjoner fra solide tumorer. ClCR beregnes ut fra serumkreatinin med Cockcroft-Gault-formelen. Etter behandlingsstart bør serumkreatinin måles før hver dose, og behandlingen holdes tilbake hvis nyrefunksjonen forverres. Behandlingen bør kun gjenopptas når serumkreatinin igjen er innenfor en økning på 10% av verdien ved behandlingsstart, og da med samme dose som før avbrudd. Zoledronsyre anbefales ikke ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt). Ved benmetastaser og samtidig lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR 30-60 ml/minutt) anbefales reduserte doser, se Tilberedning/Håndtering. Nedsatt nyrefunksjon ved TIH: Anbefales ikke ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon og bør kun brukes etter nytte-/risikovurdering. Ingen dosejustering ved serumkreatinin <400 µmol/liter eller <4,5 mg/dl. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen doseringsanbefalinger kan gis.
Tilberedning/Håndtering: Aseptisk teknikk skal benyttes. Kun til engangsbruk. Nødvendig konsentratvolum (5 ml ved normal nyrefunksjon) trekkes opp fra hetteglasset og fortynnes med 100 ml kalsiumfri infusjonsvæske (natriumkloridoppløsning 9 mg/ml eller glukoseoppløsning 50 mg/ml). Skal ikke blandes med kalsium eller andre infusjonsvæsker som inneholder toverdige kationer. Kun klar oppløsning uten partikler eller misfarging skal benyttes. Tilberedning av redusert dose ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon hos pasienter med benmetastaser:

ClCR ved behandlingsstart
(ml/minutt)

Volum konsentrat
(ml)

Anbefalt dose
(mg)1

50-60

4,4

3,5

40-49

4,1

3,3

30-39

3,8

3

1Beregnet ut fra ønsket AUC på 0,66 (mg × timer/liter) (ClCR = 75 ml/minutt). De lavere dosene ved nedsatt nyrefunksjon forventes å gi samme AUC som ved ClCR på 75 ml/minutt.
Administrering: Romtempereres før bruk. Fortynnet oppløsning gis som 1 enkelt i.v. infusjon over ≥20 minutter. Gis i separat infusjonsslange.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre bisfosfonater. Amming.

Forsiktighetsregler

Ved risiko for hjertesvikt bør overhydrering unngås. Hyperkalsemirelaterte metabolske parametre, som serumnivå av kalsium, fosfat og magnesium, bør monitoreres nøye etter behandlingsstart. Hvis hypokalsemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi oppstår, kan tilleggsbehandling være nødvendig i en kort periode. Pasienter med ubehandlet hyperkalsemi har som regel en viss grad av nedsatt nyrefunksjon, og nøye monitorering av nyrefunksjonen bør vurderes. Behandlingseffekt inntrer etter 2-3 måneder og dette bør tas i betraktning før ev. behandlingsstart for pasienter med benmetastaser. Nedsatt nyrefunksjon: Zoledronsyre er forbundet med nedsatt nyrefunksjon. Faktorer som kan øke risikoen for forverring av nyrefunksjonen inkluderer dehydrering, allerede nedsatt nyrefunksjon, gjentatte behandlinger med zoledronsyre og andre bisfosfonater, samt bruk av andre nefrotoksiske legemidler. Selv om risikoen reduseres ved administrering >15 minutter, kan forverring av nyrefunksjonen fortsatt forekomme. Forverring av nyrefunksjon, utvikling til nyresvikt og dialyse er rapportert etter oppstart eller etter en enkeltdose. Økning i serumkreatinin kan også forekomme ved kronisk administrering med anbefalte doser til forebygging av skjelettrelaterte hendelser, men mindre hyppig. Se Dosering. Nedsatt leverfunksjon: Begrensede data. Spesifikke anbefalinger kan ikke gis. Osteonekrose i kjeven (ONJ): Sjeldne tilfeller av ONJ er sett. Ved åpne bløtvevslesjoner i munnen bør behandlingsstart eller nytt behandlingsforløp utsettes, med unntak av medisinske nødstilfeller. Før behandlingsstart anbefales tannundersøkelse med forebyggende tannbehandling og individuell nytte-/risikovurdering hos pasienter med samtidige risikofaktorer. Følgende risikofaktorer bør tas i betraktning ved vurdering av individuell risiko for utvikling av ONJ: Potens av bisfosfonat (høyere risiko for høypotente preparater), administreringsmåte (høyere risiko ved parenteral administrering) og kumulativ dose av bisfosfonater, kreft, komorbide tilstander (f.eks. anemi, koagulopati, infeksjon), røyking, kjemoterapi, strålebehandling mot hode og nakke, kortikosteroider, tidligere tannsykdom, dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, invasive tannbehandlinger (f.eks. tanntrekking) og dårlig tilpasset protese. Pasienten bør oppfordres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessig tannlegesjekk, og umiddelbart rapportere ev. orale symptomer som dental mobilitet, smerte, hevelse, eller sår som ikke gror eller væsker. Invasiv tannbehandling under behandling bør kun utføres etter nøye vurdering, og unngås ved nær tilknytning til zoledronsyrebehandling. Tannkirurgi kan forverre tilstanden ved utvikling av ONJ under bisfosfonatbehandling. Det er ikke vist at seponering av bisfosfonatet reduserer risikoen for ONJ når tannbehandling er nødvendig. Behandlende lege og tannlege/kjevekirurg med kompetanse i ONJ bør i samarbeid sette opp behandlingsplan for pasienter som utvikler ONJ. Midlertidig seponering bør vurderes inntil tilstanden bedres, og medvirkende risikofaktorer reduseres hvis mulig. Osteonekrose på andre anatomiske steder: Osteonekrose i ytre øregang er sett ved bruk av bisfosfonater, hovedsakelig ved langtidsbruk. Mulige risikofaktorer inkluderer bruk av steroider og kjemoterapi og/eller lokale risikofaktorer som infeksjon eller traume. Osteonekrose i ytre øregang bør vurderes ved øresymptomer, inkl. kronisk øreinfeksjon. Osteonekrose er også sett andre steder, inkl. hofte og lårben, hovedsakelig hos voksne kreftpasienter. Muskel- og skjelettsmerter: I sjeldne tilfeller er det sett alvorlige, og i enkelte tilfeller funksjonsnedsettende smerter i ben, ledd og/eller i muskulatur. Symptomer kan oppstå fra 1. dag til flere måneder etter behandlingsstart. De fleste opplever symptomlindring etter avsluttet behandling. Enkelte får tilbakefall når behandling gjenopptas. Atypiske lårbensfrakturer: Atypiske subtrokantære frakturer og frakturer i diafysen i lårbenet er sett, primært ved langtidsbehandling for osteoporose. Disse tverrgående eller korte, skrå frakturene kan oppstå hvor som helst langs lårbenet, gjerne etter lite/ingen forutgående traume. Noen har smerter i lår eller lyske, ofte knyttet til antatte symptomer på tretthetsbrudd, i uker/måneder før diagnostisert komplett lårbensbrudd. Frakturene er ofte bilaterale, derfor bør lårben på motsatt side undersøkes ved brudd i lårbensskaftet. Disse frakturene heles dårlig. Seponering ved mistanke om atypiske frakturer i lårbenet er tilrådelig i påvente av individuell nytte-/risikovurdering. Pasienten bør oppfordres til å si ifra ved smerter i lår, hofte eller lyske. Ved slike symptomer bør dette undersøkes med tanke på ufullstendig lårbensbrudd. Hypokalsemi: Er sett, også alvorlige tilfeller som krevde sykehusinnleggelse. Kan være livstruende. Hjertearytmi og nevrologiske bivirkninger (inkl. kramper, hypoestesi og tetani) er sett sekundært til alvorlig hypokalsemi. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium, dvs. praktisk talt natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Bivirkninger som svimmelhet og somnolens kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, og forsiktighet bør utvises.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Andre zoledronsyrepreparater eller andre bisfosfonater bør ikke brukes samtidig, da effekten av kombinasjon er ukjent. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av legemidler kjent for å gi hypokalsemi (aminoglykosider, kalsitonin eller loop‑diuretika). Synergistisk effekt kan gi alvorlig hypokalsemi. Serumkalsium bør måles og hypokalsemi må korrigeres før behandlingsstart med zoledronsyre. Se Dosering. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av andre potensielt nefrotoksiske legemidler. Vær oppmerksom på mulig utvikling av hypomagnesemi under behandlingen. Ved multippelt myelom kan risiko for svekket nyrefunksjon øke ved samtidig bruk av talidomid. ONJ er sett ved samtidig behandling med antiangiogene legemidler.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Reproduksjonsstudier hos dyr har vist reproduksjonstoksiske effekter. Data fra bruk hos gravide foreligger ikke. Mulig human risiko er ukjent. Skal ikke brukes under graviditet. Fertile kvinner bør frarådes å bli gravide.
Amming: Kontraindisert. Ukjent om zoledronsyre utskilles i human melk.
Fertilitet: Gir uønskede farmakologiske effekter hos rotte. Effekt på human fertilitet er ukjent.

 

Bivirkninger

En akuttfasereaksjon (skjelettsmerter, feber, fatigue, artralgi, myalgi, rigor og artritt med påfølgende hevelse i leddene) er hyppig sett i løpet av 3 dager etter administrering. Symptomene opphørte vanligvis i løpet av få dager.
Viktigste risikoer identifisert er: Nedsatt nyrefunksjon, kjeveosteonekrose, akuttfasereaksjon, hypokalsemi, atrieflimmer, anafylaktisk reaksjon, interstitiell lungesykdom.
OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi
Mindre vanligeLeukopeni, trombocytopeni
SjeldnePancytopeni
Gastrointestinale
VanligeKvalme, oppkast, redusert appetitt
Mindre vanligeAbdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, munntørrhet, stomatitt
Generelle
VanligeFeber, influensalignende syndrom (inkl. fatigue, rigor, malaise og flushing)
Mindre vanligeAnafylaktisk reaksjon/sjokk, asteni, brystsmerte, perifert ødem, reaksjoner på injeksjonsstedet (inkl. smerte, irritasjon, hevelse, indurasjon), urticaria, økt vekt
SjeldneArtritt og hevelse i ledd som et symptom på en akuttfasereaksjon
Hjerte
Mindre vanligeAtrieflimmer, hyper- og hypotensjon, hypotensjon som medfører synkope/sirkulatorisk kollaps
SjeldneArytmi (sekundært til hypokalsemi), bradykardi
Hud
Mindre vanligeHyperhidrose, kløe, utslett (inkl. erytematøst og makuløst)
Immunsystemet
Mindre vanligeOverfølsomhetsreaksjon
SjeldneAngioødem
Luftveier
Mindre vanligeBronkokonstriksjon, dyspné, hoste
SjeldneInterstitiell lungesykdom
Muskel-skjelettsystemet
VanligeArtralgi, generalisert smerte, myalgi, skjelettsmerter
Mindre vanligeKjeveosteonekrose, muskelkramper
SjeldneAtypiske subtrokantære frakturer, diafysefraktur i lårbenet
Svært sjeldneOsteonekrose i ytre øregang (klasseeffekt for bisfosfonater) og andre anatomiske steder inkl. lårben og hofte
Nevrologiske
VanligeHodepine
Mindre vanligeDysgeusi, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, somnolens, svimmelhet, tremor
Svært sjeldneKrampeanfall, hypoestesi og tetani (sekundært til hypokalsemi)
Nyre/urinveier
VanligeNedsatt nyrefunksjon
Mindre vanligeAkutt nyresvikt, hematuri, proteinuri
SjeldneErvervet Fanconis syndrom
Psykiske
Mindre vanligeAngst, søvnforstyrrelser
SjeldneForvirring
Undersøkelser
Svært vanligeHypofosfatemi
VanligeHypokalsemi, økt kreatinin og urinsyre i blod
Mindre vanligeHypokalemi, hypomagnesemi
SjeldneHyperkalemi, hypernatremi
Øye
VanligeKonjunktivitt
Mindre vanligeTåkesyn, skleritt og øyehuleinflammasjon
SjeldneUveitt
Svært sjeldneEpiskleritt
En akuttfasereaksjon (skjelettsmerter, feber, fatigue, artralgi, myalgi, rigor og artritt med påfølgende hevelse i leddene) er hyppig sett i løpet av 3 dager etter administrering. Symptomene opphørte vanligvis i løpet av få dager.
Viktigste risikoer identifisert er: Nedsatt nyrefunksjon, kjeveosteonekrose, akuttfasereaksjon, hypokalsemi, atrieflimmer, anafylaktisk reaksjon, interstitiell lungesykdom.
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
UndersøkelserHypofosfatemi
Vanlige
Blod/lymfeAnemi
GastrointestinaleKvalme, oppkast, redusert appetitt
GenerelleFeber, influensalignende syndrom (inkl. fatigue, rigor, malaise og flushing)
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, generalisert smerte, myalgi, skjelettsmerter
NevrologiskeHodepine
Nyre/urinveierNedsatt nyrefunksjon
UndersøkelserHypokalsemi, økt kreatinin og urinsyre i blod
ØyeKonjunktivitt
Mindre vanlige
Blod/lymfeLeukopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, dyspepsi, forstoppelse, munntørrhet, stomatitt
GenerelleAnafylaktisk reaksjon/sjokk, asteni, brystsmerte, perifert ødem, reaksjoner på injeksjonsstedet (inkl. smerte, irritasjon, hevelse, indurasjon), urticaria, økt vekt
HjerteAtrieflimmer, hyper- og hypotensjon, hypotensjon som medfører synkope/sirkulatorisk kollaps
HudHyperhidrose, kløe, utslett (inkl. erytematøst og makuløst)
ImmunsystemetOverfølsomhetsreaksjon
LuftveierBronkokonstriksjon, dyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemetKjeveosteonekrose, muskelkramper
NevrologiskeDysgeusi, hyperestesi, hypoestesi, parestesi, somnolens, svimmelhet, tremor
Nyre/urinveierAkutt nyresvikt, hematuri, proteinuri
PsykiskeAngst, søvnforstyrrelser
UndersøkelserHypokalemi, hypomagnesemi
ØyeTåkesyn, skleritt og øyehuleinflammasjon
Sjeldne
Blod/lymfePancytopeni
GenerelleArtritt og hevelse i ledd som et symptom på en akuttfasereaksjon
HjerteArytmi (sekundært til hypokalsemi), bradykardi
ImmunsystemetAngioødem
LuftveierInterstitiell lungesykdom
Muskel-skjelettsystemetAtypiske subtrokantære frakturer, diafysefraktur i lårbenet
Nyre/urinveierErvervet Fanconis syndrom
PsykiskeForvirring
UndersøkelserHyperkalemi, hypernatremi
ØyeUveitt
Svært sjeldne
Muskel-skjelettsystemetOsteonekrose i ytre øregang (klasseeffekt for bisfosfonater) og andre anatomiske steder inkl. lårben og hofte
NevrologiskeKrampeanfall, hypoestesi og tetani (sekundært til hypokalsemi)
ØyeEpiskleritt

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Begrenset klinisk erfaring med akutt overdosering. Feilbruk av doser >48 mg er rapportert. Pasienter som har fått høyere doser enn anbefalt, bør overvåkes nøye da nedsatt nyrefunksjon (inkl. nyresvikt) og unormale serumelektrolyttverdier (inkl. kalsium, fosfat og magnesium) er sett. Ved hypokalsemi bør kalsiumglukonatinfusjon gis, når klinisk indisert.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Hemmer osteoklastisk benresorpsjon. Høy affinitet til mineralisert ben, men nøyaktig mekanisme er uklar. Har også antitumoregenskaper.
Absorpsjon: Cmax oppnås mot slutten av infusjonsperioden, etterfulgt av et raskt fall til <10% av Cmax etter 4 timer og til <1% etter 24 timer, med en påfølgende lang periode med ≤0,1% av Cmax før 2. infusjon på dag 28. Økt infusjonstid fra 5 til 15 minutter gir 30% nedgang i konsentrasjonen på slutten av infusjonen, men har ingen effekt på AUC.
Proteinbinding: Lav (ca. 56%).
Halveringstid: Trefasisk prosess: Rask bifasisk eliminasjon med t1/2α på 0,24 timer og t1/2β på 1,87 timer, etterfulgt av en eliminasjonsfase med en terminal t1/2γ på 146 timer. Ingen akkumulering i plasma etter gjentatte doser gitt hver 28. dag.
Utskillelse: Uendret via nyrene. I løpet av de første 24 timene gjenfinnes 39 ± 16% av dosen i urin, resten er hovedsakelig bundet til benvev. Frigis svært langsomt fra benvev og utskilles via nyrene. Total clearance 5,04 ± 2,5 liter/time, uavhengig av dose, kjønn, alder, rase og kroppsvekt. Stor individuell variasjon mht. farmakokinetiske parametre.

Oppbevaring og holdbarhet

Bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart etter fortynning. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt bør være <24 timer ved 2-8°C.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Zoledronsyre Fresenius Kabi, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
4 mg/5 ml5 ml (hettegl.)
110222
-
Byttegruppe
1492,50C
4 × 5 ml (hettegl.)
380230
-
Byttegruppe
5861,20C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 21.09.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

22.08.2018