Immunsuppressivt middel, sfingosin-1-fosfatreseptormodulator.

L04A A38 (Ozanimod)



KAPSLER, harde i startpakning 0,23 mg og 0,46 mg: Hver kapsel inneh.: Ozanimodhydroklorid tilsv. ozanimod 0,23 mg, resp. 0,46 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult, rødt og svart jernoksid (E 172), skjellakk (E 904), titandioksid (E 171).


KAPSLER, harde 0,92 mg: Hver kapsel inneh.: Ozanimodhydroklorid tilsv. ozanimod 0,92 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Gult, rødt og svart jernoksid (E 172), skjellakk (E 904), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Behandling av voksne med relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS) med aktiv sykdom definert ved kliniske funn eller bildediagnostiske funn.

Dosering

Behandling skal innledes under tilsyn av lege med erfaring innen behandling av multippel sklerose (MS). Anbefalte dose 0,92 mg 1 gang daglig. Doseøkningsregime dag 1-7 er nødvendig, se tabell 1. Etter 7 dagers doseøkning er vedlikeholdsdosen 0,92 mg 1 gang daglig, f.o.m. dag 8.

Tabell 1: Doseøkningsregime

Dag 1-4

0,23 mg 1 gang daglig

Dag 5-7

0,46 mg 1 gang daglig

F.o.m. dag 8

0,92 mg 1 gang daglig

Gjenopptatt behandling etter behandlingsavbrudd: Samme doseøkningsregime som beskrevet i tabell 1 anbefales dersom behandlingen avbrytes i ≥1 dag i løpet av de første 14 behandlingsdagene, i >7 påfølgende dager behandlingsdag 15-28, eller i >14 påfølgende dager etter behandlingsdag 28. Ved kortere behandlingsavbrudd fortsetter behandlingen med neste dose som planlagt.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig ved lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A og B). Ikke undersøkt ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C), og skal derfor ikke brukes. Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Ingen tilgjengelige data. Eldre >55 år: Begrensede data. Ingen dosejustering nødvendig, men forsiktighet skal utvises pga. økt bivirkningsrisiko, særlig ved langtidsbehandling.
Administrering: Kan tas med eller uten mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Immunsvikttilstander. Pasienter som de siste 6 månedene har hatt hjerteinfarkt, ustabil angina, slag, transitorisk iskemisk anfall (TIA), dekompensert hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse eller hjertesvikt av NYHA-klasse III/IV. Tidligere eller nåværende andregrads AV-blokk type II eller tredjegrads AV-blokk eller syk sinus-syndrom, med mindre pasienten har en fungerende pacemaker. Aktive alvorlige infeksjoner, aktive kroniske infeksjoner som hepatitt og tuberkulose. Aktiv malignitet. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Graviditet. Fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon.

Forsiktighetsregler

Bradyarytmi: Behandlingsoppstart: EKG skal tas av alle pasienter før behandlingsoppstart for å fastslå ev. underliggende hjerteforstyrrelser. Oppstart kan gi forbigående nedsatt hjertefrekvens, og doseøkningsregimet skal derfor følges. Hjertefrekvens <40 slag/minutt er ikke sett. Ved behov kan nedsatt hjertefrekvens reverseres med parenterale doser av atropin eller isoprenalin. Forsiktighet bør utvises ved oppstart hos pasienter som behandles med betablokker eller kalsiumantagonist (f.eks. diltiazem og verapamil), pga. additive hjertefrekvenssenkende effekter. Behandling med betablokkere eller kalsiumantagonister kan startes hos pasienter som får stabile doser av ozanimod. Samtidig bruk av ozanimod og betablokker i kombinasjon med kalsiumantagonist er ikke undersøkt. Overvåkning av pasienter med underliggende hjertetilstander: Pga. risikoen for forbigående nedsatt hjertefrekvens ved oppstart, anbefales 6 timers overvåkning etter 1. dose for tegn og symptomer på symptomatisk bradykardi hos pasienter med hvilepuls <55 slag/minutt, andregrads (Mobitz type I) AV-blokk eller sykehistorie med hjerteinfarkt eller hjertesvikt. Pasienten skal overvåkes med puls- og blodtrykksmåling hver time i 6-timersperioden. EKG anbefales før og på slutten av 6-timersperioden. Ytterligere overvåkning etter 6 timer anbefales ved hjertefrekvens <45 slag/minutt, hjertefrekvens som representerer laveste verdi målt etter dosering (som indikerer at maks. reduksjon av hjertefrekvens ennå ikke er nådd), tegn på et nytt AV-blokk av andregrad eller høyere på EKG tatt 6 timer etter dosering, eller QTC-intervall ≥500 millisekunder. I disse tilfellene bør relevant behandling iverksettes, og observasjonen bør fortsette til symptomene/funnene har opphørt. Ved behov for medisinsk behandling bør overvåkningen fortsette til neste dag, og en 6 timers overvåkningsperiode bør gjentas etter 2. ozanimoddose. Råd fra kardiolog mht. om det er trygt å starte med ozanimod og best egnet overvåkningsstrategi, bør innhentes før oppstart hos pasienter med sykehistorie med hjertestans, cerebrovaskulær sykdom, ukontrollert hypertensjon eller alvorlig ubehandlet søvnapné, sykehistorie med tilbakevendende synkope eller symptomatisk bradykardi, underliggende signifikant QT-forlengelse (QTC >500 millisekunder) eller annen risiko for QT-forlengelse, og ved bruk av andre legemidler enn betablokkere og kalsiumantagonister som kan forsterke bradykardi eller antiarytmika klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol), som har vært forbundet med tilfeller av torsades de pointes hos pasienter med bradykardi. Bruk av ozanimod er ikke undersøkt hos disse pasientene. Leverfunksjon: Aminotransferaseøkning kan oppstå. Før behandlingsoppstart skal det foreligge nylig (dvs. siste 6 måneder) utførte målinger av transaminase- og bilirubinnivåer. Ved fravær av kliniske symptomer skal levertransaminase- og bilirubinnivåer måles i behandlingsmåned 1, 3, 6, 9 og 12, og deretter regelmessig. Hyppigere målinger bør utføres hvis levertransaminasene øker til >5 × ULN. Ved bekreftet levertransaminaseverdi >5 × ULN, skal behandling avbrytes og først gjenopptas etter at levertransaminaseverdiene er normalisert. Leverenzymverdier skal måles ved symptomer som indikerer leverdysfunksjon, slik som uforklarlig kvalme, oppkast, abdominalsmerter, fatigue, anoreksi eller gulsott og/eller mørk urin, og ozanimod skal seponeres hvis signifikant leverskade bekreftes. Hvorvidt behandling kan gjenopptas vil avhenge av om annen årsak til leverskade fastslås, samt fordelene ved å gjenoppta behandlingen i forhold til risikoen for tilbakefall av leverdysfunksjon. Pasienter med underliggende leversykdom kan ha økt risiko for forhøyede leverenzymer. Ozanimod er kontraindisert ved alvorlig underliggende leverskade (Child-Pugh C). Immunsuppresjon og infeksjonsrisiko: Ozanimod har immunsuppressiv effekt som disponerer for infeksjonsrisiko, inkl. opportunistiske infeksjoner, og kan øke risiko for malignitet, inkl. i huden. Pasienten skal overvåkes nøye, spesielt ved samtidige tilstander eller kjente risikofaktorer, slik som tidligere immunsuppressiv behandling. Ved mistanke om slik risiko skal legen vurdere seponering på individuelt grunnlag. Neoplasmer i hud: Pasienten skal advares mot ubeskyttet eksponering for sollys, pga. risiko for malign hudvekst. Pasienten skal ikke få samtidig fototerapi med UVB-stråling eller PUVA-fotokjemoterapi. Immunsuppressive legemidler: Ozanimod skal ikke brukes samtidig med antineoplastiske midler, ikke-kortikosteroide immunsuppressiver eller immunmodulerende midler til behandling av MS, pga. økt risiko for immunsuppresjon. Ved bytte til ozanimod fra immunsuppressive legemidler skal halveringstiden og virkningsmekanismen vurderes for å unngå additiv effekt på immunsystemet, samtidig som risikoen for sykdomsreaktivering minimeres. Behandling med ozanimod kan vanligvis starte umiddelbart etter seponering av interferon. Infeksjoner: Ozanimod gir gjennomsnittlig reduksjon i absolutt antall lymfocytter i perifert blod til 45% av baseline, pga. reversibel opphopning av lymfocytter i lymfoide vev, og kan derfor øke infeksjonsrisikoen. Før oppstart skal det foreligge nylig (dvs. siste 6 måneder eller etter seponering av tidligere MS-behandling) utført fullstendig blodcelletelling (CBC), inkl. lymfocyttall. Vurdering av CBC anbefales også regelmessig under behandling. Bekreftet absolutt lymfocyttall <0,2 × 109/liter skal medføre behandlingsavbrudd. Gjenopptakelse av behandling kan vurderes ved lymfocyttall >0,5 × 109/liter. Behandlingsoppstart bør utsettes ved aktiv infeksjon. Pasienten skal instrueres til å rapportere symptomer på infeksjon til lege umiddelbart. Effektive diagnostiske og terapeutiske strategier skal iverksettes ved symptomer på infeksjon. Ved alvorlig infeksjon skal behandlingsavbrudd vurderes. Eliminasjon av ozanimod etter seponering kan ta inntil 3 måneder, og overvåkning for infeksjoner bør derfor fortsette i denne perioden. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): PML forårsaket av John Cunningham-virus (JCV) kan forekomme hos immunsupprimerte pasienter, og kan medføre dødsfall eller alvorlig funksjonshemming. JCV-infeksjon og PML er sett hos pasienter som har fått MS-behandling, og er forbundet med visse risikofaktorer (f.eks. polyterapi med immunsuppressiver, alvorlig immunsuppresjon). Symptomer på PML kan variere, forverres over dager til uker, og omfatter progressiv svakhet på én side av kroppen, eller fysisk klossethet, synsforstyrrelser og endringer i tanker, hukommelse og orienteringsevne, med forvirring og personlighetsendringer. Legen skal være oppmerksom på kliniske symptomer og MR-funn som kan indikere PML. MR‑funn kan vises før kliniske tegn eller symptomer. Ved mistanke om PML skal behandlingen utsettes til PML er utelukket. Ved bekreftet PML skal behandlingen seponeres. Vaksinasjon: Ingen kliniske data om effekt og sikkerhet. Bruk av levende svekkede vaksiner skal unngås under og i 3 måneder etter behandling. Ved behov for immunisering med levende svekkede vaksiner, skal disse administreres minst 1 måned før oppstart med ozanimod. Det anbefales at pasienter uten dokumentert immunitet mot varicella zoster-virus vaksineres før oppstart av behandling. Makulaødem: Er sett (med eller uten synlige symptomer) ved underliggende risikofaktorer eller komorbide tilstander. Økt risiko ved uveitt i anamnesen, diabetes mellitus eller underliggende/samtidig retinasykdom. Øyeundersøkelse før behandlingsstart og oppfølgingskontroller under behandling er anbefalt ved diabetes mellitus, uveitt eller sykehistorie med retinasykdom. Synlige symptomer på makulaødem skal utredes, og hvis tilstanden bekreftes skal behandling seponeres. Ved beslutning om behandling skal gjenopptas etter bedring av makulaødem, skal det skal det gjøres en individuell nytte-/risikovurdering. Posterior reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): Syndrom som kjennetegnes ved plutselig innsettende sterk hodepine, forvirring, krampeanfall og synstap. Symptomer på PRES er vanligvis reversible, men kan utvikle seg til iskemisk slag eller hjerneblødning. Ved mistanke om PRES skal behandlingen seponeres. Blodtrykkspåvirkning: Hypertensjon er sett, og blodtrykket skal overvåkes regelmessig under behandlingen. Luftveier: Skal brukes med forsiktighet ved alvorlig respiratorisk sykdom, lungefibrose og kronisk obstruktiv lungesykdom. Tilbakefall av sykdomsaktivitet etter seponering: Alvorlig sykdomsforverring, inkl. tilbakefall, er sett etter seponering av en annen sfingosin 1-fosfat (S1P)-reseptormodulator. Muligheten for alvorlig sykdomsforverring etter seponering av ozanimod skal tas i betraktning. Etter seponering skal pasienten observeres for aktuelle tegn på alvorlig forverring eller tilbakefall av høy sykdomsaktivitet, og nødvendig behandling skal igangsettes ved behov. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen/ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Samtidig bruk av BCRP-hemmere (som ciklosporin og eltrombopag), CYP2C8-induktorer (dvs. rifampicin) eller MAO-hemmere (som selegilin, fenelzin) er ikke anbefalt. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av sterke CYP2C8-hemmere (som gemfibrozil, klopidogrel). Forsiktighet utvises ved oppstart med ozanimod hos pasienter som behandles med betablokker eller kalsiumantagonist. Bruk hos pasienter som bruker andre legemidler med hjertefrekvenssenkende effekt eller antiarytmika (forbundet med tilfeller av torsades de pointes ved bradykardi) er ikke undersøkt. Bruk av levende svekkede vaksiner kan gi infeksjonsrisiko, og bør derfor unngås under og inntil 3 måneder etter behandling med ozanimod. Antineoplastiske midler, immunmodulerende midler eller ikke-kortikosteroide immunsuppressiver skal ikke brukes samtidig pga. risiko for additive immunsystemeffekter. Interaksjonsstudier er kun utført hos voksne.

Graviditet, amming og fertilitet

Kontraindisert hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Før oppstart av behandling hos fertile kvinner skal negativ graviditetstest foreligge, og veiledning skal gis om risikoen for foster. Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under behandling og i 3 måneder etter seponering. Spesifikke tiltak finnes også i sjekklisten for helsepersonell. Disse tiltakene skal implementeres før forskrivning til kvinner og under behandling. Ved seponering for planlegging av graviditet skal det tas hensyn til mulig tilbakefall av sykdomsaktivitet.
Graviditet: Ingen/begrensede data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkl. fostertap og -avvik, spesielt misdannelser av blodkar, generalisert ødem (anasarka) og feilplasserte testikler og feilstilling av ryggvirvler. Det er kjent at sfingosin-1-fosfatreseptoren er involvert i kardannelse under embryogenese. Kontraindisert under graviditet. Skal seponeres 3 måneder før planlagt graviditet. Hvis en kvinne blir gravid under behandling, må preparatet seponeres. Medisinsk rådgivning om risikoen for skadelige effekter på fosteret skal gis, og ultralydundersøkelser skal foretas.
Amming: Ozanimod/metabolitter skilles ut i melk hos behandlede dyr ved diegivning. Amming skal unngås pga. risiko for alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.
Fertilitet: Ingen humane data. I dyrestudier ble ingen negative effekter på fertilitet observert.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeLymfopeni
Hjerte
VanligeBradykardi1
Immunsystemet
Mindre vanligeOverfølsomhet (inkl. utslett og urticaria)1
Infeksiøse
Svært vanligeNasofaryngitt
VanligeFaryngitt, urinveisinfeksjon1, viral luftveisinfeksjon
Mindre vanligeHerpes zoster
Kar
VanligeHypertensjon1, ortostatisk hypotensjon
Undersøkelser
VanligeUnormale lungefunksjonstester2, økt ALAT, økt bilirubin i blod, økt γ-GT
Øye
Mindre vanligeMakulaødem2

1Minst én av disse bivirkningene er rapportert som alvorlig.

2For pasienter med underliggende risikofaktorer.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeLymfopeni
InfeksiøseNasofaryngitt
Vanlige
HjerteBradykardi1
InfeksiøseFaryngitt, urinveisinfeksjon1, viral luftveisinfeksjon
KarHypertensjon1, ortostatisk hypotensjon
UndersøkelserUnormale lungefunksjonstester2, økt ALAT, økt bilirubin i blod, økt γ-GT
Mindre vanlige
ImmunsystemetOverfølsomhet (inkl. utslett og urticaria)1
InfeksiøseHerpes zoster
ØyeMakulaødem2

1Minst én av disse bivirkningene er rapportert som alvorlig.

2For pasienter med underliggende risikofaktorer.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Behandling: Ved overdosering skal pasienten overvåkes for tegn og symptomer på bradykardi, noe som kan omfatte overvåkning over natten til neste dag. Regelmessig måling av hjertefrekvens og blodtrykk er nødvendig, og det bør tas EKG. Reduksjonen i hjertefrekvens kan reverseres med parenteralt atropin eller isoprenalin.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Sfingosin-1-fosfat (S1P)-reseptormodulator som bindes selektivt til sfingosin-1‑fosfatreseptor subtype 1 og 5. Ozanimod gir opphopning av lymfocytter i lymfoide vev. Mekanismen bak ozanimods terapeutiske effekter ved MS er ukjent, men kan omfatte reduksjon av lymfocyttmigrasjon til CNS.
Absorpsjon: Tmax for ozanimod ca. 6-8 timer. Tmax for CC112273 ca. 10 timer.
Proteinbinding: For ozanimod ca. 98,2%, for CC112273 ca. 99,8% og for CC1084037 99,3%.
Gjennomsnittlig Vz/F 5590 liter.
Halveringstid: Gjennomsnittlig ca. 21 timer for ozanimod, og for CC112273 ca. 11 dager hos RMS-pasienter, med gjennomsnittlig tid til steady state på ca. 45 dager.
Metabolisme: I høy grad via flere biotransformasjonsveier, inkl. aldehyddehydrogenase og alkoholdehydrogenase (ALDH/ADH), CYP3A4 og CYP1A1 og tarmens mikroflora, men ingen av de enkelte enzymsystemene dominerer samlet metabolisme.
Etter en enkeltdose gjenfinnes ca. 26% og 37% i hhv. urin og feces, hovedsakelig som inaktive metabolitter. Konsentrasjonen av ozanimod, CC112273 og CC1084037 i urin var ubetydelig, noe som indikerer at nyreclearance ikke er en viktig eliminasjonsvei.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 25°C.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Zeposia, KAPSLER, harde i startpakning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
0,23 mg og 0,46 mg4 stk. à 0,23 mg + 3 stk. à 0,46 mg (blister)
090034
H-resept
-
5458,00C

Zeposia, KAPSLER, harde:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
0,92 mg28 stk. (blister)
165072
H-resept
-
21723,10C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 03.11.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

09.10.2020