Zelboraf

Roche


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01X E15 (Vemurafenib)



TABLETTER, filmdrasjerte 240 mg: Hver tablett inneh.: Vemurafenib 240 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Monoterapi til voksne pasienter med BRAF V600 mutasjonspositiv inoperabel eller metastaserende melanom.

Dosering

Behandling bør igangsettes og overvåkes av kvalifisert lege med erfaring i bruk av legemidler mot kreft. Før behandling må BRAF V600 mutasjonspositiv tumorstatus være bekreftet med en validert test. Anbefalt dose: 960 mg (4 tabletter à 240 mg) 2 ganger daglig (tilsv. 1920 mg døgndose). Behandlingen bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet. Behandling av bivirkninger eller QTC-forlengelse kan nødvendiggjøre dosereduksjon, midlertidig opphold og/eller permanent seponering. Dosejusteringer til <480 mg 2 ganger daglig anbefales ikke. Dersom pasienten utvikler kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), anbefales det å fortsette behandlingen uten dosejustering.
Glemt dose/Oppkast: Dersom en dose utelates eller glemmes, kan den tas inntil 4 timer før neste dose, slik at regimet med administrering 2 ganger daglig opprettholdes. Begge doser skal ikke tas samtidig. Ved oppkast etter administrering skal pasienten ikke ta en ekstra dose, men behandlingen skal fortsette som vanlig.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Begrensede data. Vemurafenib elimineres via lever og pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon kan oppleve økt eksponering, og bør overvåkes nøye. Nedsatt nyrefunksjon: Begrensede data. Risiko for økt eksponering ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan ikke utelukkes, og pasienten bør overvåkes nøye. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått, se SPC. Ingen doseringsanbefalinger kan gis. Eldre >65 år: Ingen spesiell dosejustering er nødvendig.
Administrering: Kan tas med eller uten mat, men konsekvent inntak av begge daglige doser på tom mage bør unngås. Skal svelges hele med vann. Skal ikke tygges. Skal ikke knuses.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Før behandling må BRAF V600 mutasjonspositiv tumorstatus være bekreftet med validert test. Sikkerhet og effekt ved sjeldne BRAF-mutasjoner, annet enn V600E og V600K, er ikke fastslått. Skal ikke brukes ved malignt melanom uten BRAF-mutasjon. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, deriblant anafylaksi, er rapportert og omfatter Stevens-Johnsons syndrom, generalisert utslett, erytem eller hypotensjon. Ved alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, skal behandlingen seponeres permanent. Alvorlige dermatologiske reaksjoner er rapportert, inkl. sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Legemiddelutløst reaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) er rapportert. Ved alvorlig dermatologisk reaksjon, skal behandlingen seponeres permanent. Forsinket strålereaksjon (radiation recall) og økt strålefølsomhet ved stråling før, under eller etter behandling med vemurafenib er rapportert. De fleste var kutane. Enkelte tilfeller som rammet indre organer hadde dødelig utfall. Utvis forsiktighet ved samtidig eller sekvensielt bruk med strålebehandling. QT-forlengelse kan føre til økt risiko for ventrikkelarytmi, deriblant torsades de pointes. Behandling anbefales ikke ved ukorrigerbare elektrolyttforstyrrelser (inkl. magnesium) eller langt QT-syndrom, eller ved bruk av legemidler som kan gi QT-forlengelse. EKG og elektrolytter (inkl. magnesium) må overvåkes hos alle pasienter før behandling med vemurafenib, etter 1 måneds behandling og etter dosejustering. Ytterligere overvåking hver måned i løpet av de første 3 behandlingsmånedene, deretter hver 3. måned eller oftere hvis klinisk indisert, anbefales særlig ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Behandlingsoppstart anbefales ikke ved QTC >500 msek. Ved QTC >500 msek under behandlingen, bør behandlingen seponeres midlertidig, elektrolyttforstyrrelser (inkl. magnesium) korrigeres og risikofaktorer for QT-forlengelse (f.eks. kongestiv hjertesvikt, bradyarytmier) kontrolleres. Behandlingen bør gjenopptas med lavere dose når QTC er redusert til <500 msek. Permanent seponering anbefales dersom QTC-økningen til >500 msek er >60 msek fra utgangsverdi før behandling. Alvorlige oftalmologiske reaksjoner, inkl. uveitt, iritt og retinal veneokklusjon er rapportert. Pasienten skal overvåkes rutinemessig for oftalmologiske reaksjoner. Tilfeller av cuSCC (deriblant undertypene keratoakantom eller blandet keratoakantom) er rapportert. Det anbefales at alle pasienter gjennomgår en dermatologisk undersøkelse før behandling, og at dette følges opp under behandlingen. Alle mistenkelige hudlesjoner bør fjernes kirurgisk, innsendes for histopatologisk undersøkelse og behandles iht. lokal standard. Forskrivende lege bør undersøke pasienten hver måned under behandlingen og i inntil 6 måneder etter avsluttet behandling, med tanke på cuSCC. Ved utvikling av cuSCC, anbefales fortsatt behandling uten dosejustering. Oppfølgingen bør fortsette i 6 måneder etter seponering av vemurafenib eller inntil igangsetting av annen antineoplastisk behandling. Pasienten bør anmodes om å informere lege ved ev. hudendringer. Tilfeller av ikke-kutant plateepitelkarsinom (non-cuSCC) er rapportert i kliniske studier. Hode og hals bør undersøkes, i det minste med visuell inspeksjon av munnslimhinnen samt lymfeknutepalpasjon av halsen, før igangsetting av behandlingen og hver 3. måned under behandlingen. I tillegg bør brystregionen undersøkes med CT-undersøkelse, før igangsetting av behandlingen og deretter hver 6. måned under behandlingen. Analundersøkelser og bekkenundersøkelser (av kvinner) anbefales før og etter behandling, eller når det vurderes som klinisk indisert. Oppfølging med tanke på non-cuSCC bør fortsette i 6 måneder etter seponering av vemurafenib eller inntil igangsetting av annen antineoplastisk behandling. Unormale funn skal håndteres iht. klinisk praksis. Nye primære melanomer er rapportert i kliniske studier, og disse ble fjernet kirurgisk, og pasientene fortsatte behandlingen uten dosejustering. Videre oppfølging med tanke på nye hudlesjoner bør skje som beskrevet for cuSCC. Vemurafenib kan, basert på virkningsmekanisme, forårsake progresjon av kreft forbundet med RAS-mutasjoner. Nytte/risiko vurderes nøye før administrering til pasienter med tidligere eller samtidig kreft forbundet med RAS‑mutasjon. Pankreatitt er rapportert. Uforklarlige magesmerter bør raskt undersøkes (inkl. måling av amylase og lipase i serum). Pasienten bør overvåkes nøye når behandlingen gjenopptas etter en episode med pankreatitt. Leverskade, inkl. tilfeller av alvorlig leverskade, er rapportert. Leverenzymer (transaminaser og alkalisk fosfatase) og bilirubin bør måles før igangsetting av behandlingen og deretter månedlig eller iht. klinisk indikasjon. Unormale testresultater bør korrigeres ved dosereduksjon, midlertidig seponering eller permanent seponering. Nyretoksisitet er rapportert, alt fra forhøyet serumkreatinin til akutt interstitiell nefritt og akutt tubulær nekrose. Serumkreatinin skal måles før oppstart og under behandling hvis klinisk relevant. Pasienter med lett nedsatt leverfunksjon pga. levermetastaser uten hyperbilirubinemi, kan overvåkes iht. de generelle anbefalingene. Svært begrensede data tilgjengelig ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon. Økt eksponering kan sees ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, og det er derfor særlig viktig med nøye overvåking, særlig etter de første 2 behandlingsukene da akkumulering kan forekomme over et forlenget tidsrom (flere uker). I tillegg anbefales EKG-overvåking under de første 3 månedene. Skal brukes med forsiktighet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon, og under nøye overvåkning. Lett til alvorlig lysfølsomhet er rapportert i kliniske studier, og pasienten bør unngå eksponering for sollys under behandlingen ved bruk av beskyttende klær, solkrem med bredspektret UVA-/UVB-beskyttelse og leppebalsam (SF ≥30). Dosejustering anbefales ved lysfølsomhetsreaksjoner grad 2 (intolerabel) eller høyere. Dupuytrens kontraktur og plantar fascial fibromatose er rapportert. Majoriteten av tilfellene var milde til moderate, men alvorlige, invalidiserende tilfeller av Dupuytrens kontraktur er også rapportert. Hendelser bør håndteres med dosereduksjon, behandlingsavbrudd eller seponering.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Legemiddelmetaboliserende enzymer: Vemurafenib er en moderat CYP1A2-hemmer og kan øke plasmaeksponeringen for substanser som hovedsakelig metaboliseres via CYP1A2. Samtidig bruk av CYP1A2-substrater med smalt terapeutisk vindu (f.eks. agomelatin, alosetron, duloksetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofyllin) anbefales ikke. Dosereduksjon av CYP1A2-substratet kan vurderes hvis klinisk relevant. Vemurafenib er en CYP3A4-induktor og kan redusere plasmaeksponeringen for substanser som hovedsakelig metaboliseres via CYP3A4. Effekten av p-piller kan derfor reduseres. Samtidig bruk av CYP3A4-substrater med smalt terapeutisk vindu anbefales ikke. Dosejustering kan vurderes hvis klinisk relevant. Forsiktighet skal utvises når vemurafenib brukes samtidig med warfarin (CYP2C9-substrat) pga. økt warfarineksponering (18%), og ytterligere INR-overvåkning bør vurderes. Vemurafenib hemmer CYP2C8 moderat (sett in vitro). Effekt på samtidig administrerte CYP2C8-substrater kan ikke utelukkes. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av CYP2C8-substrater med smalt terapeutisk vindu, da vemurafenib kan øke deres konsentrasjoner. Vemurafenib har lang t1/2, og fullstendig hemmende effekt på et annet legemiddel kan kanskje ikke observeres før etter 8 dager med vemurafenibbehandling. Etter avsluttet vemurafenibbehandling kan det være nødvendig med en utvaskingsperiode på 8 dager, for å unngå interaksjon med etterfølgende behandling. Strålebehandling: Vemurafenib kan forverre toksisitet ved strålebehandling, spesielt ved strålingsregimer ≥2 Gy/dag (hypofraksjonerte regimer). Transportsystemer: Kan øke eksponeringen av legemidler som transporteres med BCRP. Mange legemidler mot kreft er BCRP-substrater, og det er derfor en teoretisk risiko for interaksjon med vemurafenib. Vemurafenib kan øke plasmaeksponeringen for legemidler som er P-gp-substrater. Dosereduksjon og/eller ytterligere overvåkning av legemiddelnivåene bør vurderes ved samtidig bruk av P-gp-substrater med smalt terapeutisk vindu. Effekter av andre legemidler på vemurafenib: Vemurafenib er et substrat for P-gp og BCRP in vitro. Det er ukjent om vemurafenib er et substrat for andre transportproteiner. Det er ukjent hvilken effekt hemmere av P-gp og BCRP som ikke også er sterke CYP3A4-hemmere har, og påvirkning av vemurafenibs farmakokinetikk kan ikke utelukkes. Skal brukes med forsiktighet i kombinasjon med sterke hemmere av CYP3A4, glukuronidering og/eller transportproteiner. Pasienter som samtidig behandles med slike midler bør overvåkes nøye og dosen endres hvis klinisk indisert. Samtidig bruk av sterke induktorer av P-gp, glukuronidering og/eller CYP3A4 kan gi suboptimal eksponering for vemurafenib og bør unngås. Samtidig administrering med ipilimumab anbefales ikke pga. transaminaseøkning og bilirubinøkning.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Ingen evidens for at vemurafenib er teratogent hos embryo/fostre hos rotte eller kanin. Vemurafenib krysser placentabarrieren i dyrestudier. Basert på virkningsmekanismen kan vemurafenib forårsake fosterskade. Bør ikke brukes av gravide, såfremt ikke mulige fordeler for moren oppveier mulig risiko for fosteret.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, baseres på en nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon under og i minst 6 måneder etter behandlingen. Vemurafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler.

 

Bivirkninger

Vanligste (≥5%) grad 3-bivirkninger er kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), keratoakantom, utslett, artralgi og økt γ-GT. CuSCC behandles vanligvis ved lokal kirurgi. Eldre (≥65 år) kan ha større risiko for å oppleve bivirkninger, deriblant kutant plateepitelkarsinom, dårlig appetitt og hjertesykdom. Utslett, artralgi og økt lysfølsomhet er i kliniske studier rapportert hyppigere hos kvinner enn hos menn.

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeNøytropeni
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Mindre vanligePankreatitt
Generelle
Svært vanligeAsteni, fatigue, feber, perifert ødem
Hud
Svært vanligeAktinisk keratose, alopesi, erytem, fotosensitivitetsreaksjon, hyperkeratose, kløe, makulopapuløst utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, solbrenthet, tørr hud, utslett
VanligeKeratosis pilaris, pannikulitt (inkl. erythema nodosum), papuløst utslett
Mindre vanligeStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
SjeldneDRESS
Immunsystemet
SjeldneSarkoidose
Infeksiøse
VanligeFollikulitt
Kar
VanligeVaskulitt
Lever/galle
Mindre vanligeLeverskade
Luftveier
Svært vanligeHoste
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, muskel-skjelettsmerter, myalgi, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
VanligeArtritt
Mindre vanligeDupuytrens kontraktur, plantar fascial fibromatose
Nevrologiske
Svært vanligeEndret smaksopplevelse (dysgeusi), hodepine, svimmelhet
VanligeFacialisparalyse, perifer nevropati
Nyre/urinveier
SjeldneAkutt interstitiell nefritt, akutt tubulær nekrose
Skader/komplikasjoner
VanligePotensering av stråletoksisitet
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
Svulster/cyster
Svært vanligeHudpapillom, keratoakantom, SCC (plateepitelkarsinom) i hud, seboreisk keratose
VanligeBasalcellekarsinom, nytt primært melanom
Mindre vanligeIkke-kutant plateepitelkarsinom
SjeldneKronisk myelomonocytisk leukemi, progresjon av pre-eksisterende adenokarsinom i pankreas med KRAS-mutasjon
Undersøkelser
VanligeEKG-QT-forlengelse, redusert vekt, økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt bilirubin, økt serumkreatinin, økt γ-GT
Øye
VanligeUveitt
Mindre vanligeIridosyklitt, retinal veneokklusjon

Vanligste (≥5%) grad 3-bivirkninger er kutant plateepitelkarsinom (cuSCC), keratoakantom, utslett, artralgi og økt γ-GT. CuSCC behandles vanligvis ved lokal kirurgi. Eldre (≥65 år) kan ha større risiko for å oppleve bivirkninger, deriblant kutant plateepitelkarsinom, dårlig appetitt og hjertesykdom. Utslett, artralgi og økt lysfølsomhet er i kliniske studier rapportert hyppigere hos kvinner enn hos menn.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
GenerelleAsteni, fatigue, feber, perifert ødem
HudAktinisk keratose, alopesi, erytem, fotosensitivitetsreaksjon, hyperkeratose, kløe, makulopapuløst utslett, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, solbrenthet, tørr hud, utslett
LuftveierHoste
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskel-skjelettsmerter, myalgi, ryggsmerter, smerte i ekstremitet
NevrologiskeEndret smaksopplevelse (dysgeusi), hodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
Svulster/cysterHudpapillom, keratoakantom, SCC (plateepitelkarsinom) i hud, seboreisk keratose
Vanlige
Blod/lymfeNøytropeni
HudKeratosis pilaris, pannikulitt (inkl. erythema nodosum), papuløst utslett
InfeksiøseFollikulitt
KarVaskulitt
Muskel-skjelettsystemetArtritt
NevrologiskeFacialisparalyse, perifer nevropati
Skader/komplikasjonerPotensering av stråletoksisitet
Svulster/cysterBasalcellekarsinom, nytt primært melanom
UndersøkelserEKG-QT-forlengelse, redusert vekt, økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt bilirubin, økt serumkreatinin, økt γ-GT
ØyeUveitt
Mindre vanlige
GastrointestinalePankreatitt
HudStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Lever/galleLeverskade
Muskel-skjelettsystemetDupuytrens kontraktur, plantar fascial fibromatose
Svulster/cysterIkke-kutant plateepitelkarsinom
ØyeIridosyklitt, retinal veneokklusjon
Sjeldne
HudDRESS
ImmunsystemetSarkoidose
Nyre/urinveierAkutt interstitiell nefritt, akutt tubulær nekrose
Svulster/cysterKronisk myelomonocytisk leukemi, progresjon av pre-eksisterende adenokarsinom i pankreas med KRAS-mutasjon

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Det er ikke observert noen tilfeller med overdosering i kliniske studier.
Behandling: Pasienter som utvikler bivirkninger, bør få hensiktsmessig symptomatisk behandling. Ved mistenkt overdosering skal vemurafenib seponeres og støttebehandling igangsettes.

Egenskaper

Klassifisering: Hemmer av BRAF-serin-treoninkinase.
Virkningsmekanisme: Mutasjoner i BRAF-genet fører til konstitutivt aktiverte BRAF-proteiner, som kan forårsake celleproliferasjon i fravær av vekstfaktorer. Preklinikk viser kraftig hemmende virkning på BRAF-kinaser med aktiverende mutasjoner i kodon 600.
Absorpsjon: Estimert absorpsjonsgrad 0,19 t-1 (med 101% variasjon fra pasient til pasient). Enkeltdose på 960 mg, gir median Tmax på ca. 4 timer. Stor variasjon fra pasient til pasient. Mat (fettrikt måltid) øker relativ biotilgjengelighet av en enkelt 960 mg dose. Geometrisk gjennomsnittsratio med og uten matinntak for Cmax og AUC er hhv. 2,5 og 4,6 til 5,1. Median Tmax økes 4-7,5 timer når en enkelt dose tas med mat. Konsekvent inntak på tom mage kan medføre signifikant lavere steady state enn konsekvent inntak med mat eller inntak kort tid etter mat. Ved steady state er gjennomsnittlig plasmaeksponering stabil hele døgnet, hvilket er vist ved gjennomsnittsforholdet på 1,13 mellom plasmakonsentrasjonen før og 2-4 timer etter morgendosen.
Proteinbinding: >99%.
Fordeling: Vd ca. 91 liter (med 64,8% variasjon fra pasient til pasient). Absolutt biotilgjengelighet er ukjent.
Halveringstid: Estimert eliminasjons t1/2: 51,6 timer (29,8-119,5 timer).
Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4. Uendret legemiddel dominerer (95%) i plasma. Vemurafenib er substrat for og en hemmer av P-gp in vitro.
Utskillelse: Tilsynelatende clearance ca. 29,3 liter/dag (med 31,9% variasjon fra pasient til pasient). 95% av dosen gjenfinnes i løpet av 18 dager, 94% i feces og <1% i urin.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Zelboraf, TABLETTER, filmdrasjerte:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
240 mg56 stk. (blister)
438759
H-resept
-
18186,70C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 07.01.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

31.10.2019