Antineoplastisk middel, humant anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff (IgG1κ).

L01X C11 (Ipilimumab)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Ipilimumab 5 mg, trishydroklorid, natriumklorid, mannitol (E 421), dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid og saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Melanom: Monoterapi: Behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne og ungdom >12 år (se Forsiktighetsregler). Kombinasjonsterapi: Behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom i kombinasjon med nivolumab hos voksne. Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor, se SPC. Nyrecellekarsinom (RCC): I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert nyrecellekarsinom med intermediær/høy risiko.

Dosering

Behandling må innledes og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Leverfunksjonstester og thyreoideafunksjonstester bør utføres før behandling og før hver dose. Dessuten skal ethvert tegn på immunrelaterte bivirkninger, inkl. diaré og kolitt, vurderes under behandlingen.
Melanom, monoterapi: Voksne og ungdom >12 år: Anbefalt induksjonsregime er ipilimumab 3 mg/kg gitt i.v. i løpet av en 90 minutters periode hver 3. uke, totalt 4 doser. Pasienten bør få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Vurdering av tumorrespons skal kun gjøres etter at induksjonsbehandlingen er fullført.
Melanom, kombinasjonsbehandling med nivolumab: Ved kombinasjonsbehandling bør nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab på samme dag, se Administrering. Voksne: Anbefalt dose er ipilimumab 3 mg/kg i kombinasjon med nivolumab 1 mg/kg, gitt i.v. hver 3. uke, for de første 4 dosene. Dette følges av en monoterapifase der kun nivolumab gis i.v. som monoterapi, enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke, som vist i tabell 1. For monoterapifasen med nivolumab bør 1. nivolumabdose gis 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab + ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller gis 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab + ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke.
Tabell 1: Anbefalt dose og infusjonstid for i.v. administrering av ipilimumab i kombinasjon med nivolumab:

 

Kombinasjonsfase,
hver 3. uke i 4 doseringssykluser

Monoterapifase

Nivolumab

1 mg/kg i løpet av 30 minutter

240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter

Ipilimumab

3 mg/kg i løpet av 90 minutter

-


Nyrecellekarsinom: Anbefalt dose er 1 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med 3 mg/kg nivolumab gitt i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi gis i.v. som enten 240 mg annenhver uke eller som 480 mg hver 4. uke, se tabell 2. For monoterapifasen bør 1. dose nivolumab gis enten 3 uker etter siste dose med kombinasjonen ipilimumab og nivolumab (hvis det gis 240 mg annenhver uke), eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen ipilimumab og nivolumab (hvis det gis 480 mg hver 4. uke). Tabell 2: Anbefalt dose og infusjonstid for i.v. administrering av ipilimumab i kombinasjon med nivolumab:

 

Kombinasjonsfase,
hver 3. uke i 4 doseringssykluser

Monoterapifase

Nivolumab

3 mg/kg i løpet av 30 minutter

240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter

Ipilimumab

1 mg/kg i løpet av 30 minutter

-

Behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab bør fortsette med de 4 dosene med kombinasjonsbehandling så lenge det observeres en klinisk fordel eller til behandlingen ikke lenger tolereres. Atypisk respons (dvs. en initiell forbigående økning av tumorstørrelse eller små, nye lesjoner innen de første månedene etterfulgt av reduksjon i tumorstørrelse) er sett. Det anbefales å fortsette behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab hos klinisk stabile pasienter med tidlige tegn på sykdomsprogresjon inntil bekreftelse av sykdomsprogresjon.
Permanent seponering av behandling eller tilbakeholdelse av doser: Behandling av immunrelaterte bivirkninger kan kreve tilbakeholdelse av en dose eller permanent seponering, og innføring av systemisk høydosebehandling med kortikosteroider. I noen tilfeller kan en annen immunsuppressiv behandling vurderes. Doseeskalering eller -reduksjon anbefales ikke. Basert på individuell sikkerhet og toleranse, kan doseutsettelse eller seponering være nødvendig. Retningslinjer for permanent seponering, tilbakeholdelse og dosejustering: Ipilimumab skal seponeres permanent hvis bivirkninger oppstår iht. tabell 3A (monoterapi), tilbakeholdes/seponeres hvis bivirkninger oppstår iht. tabell 3B (monoterapi), og dosejusteres/tilbakeholdes/seponeres iht. tabell 3C ved kombinasjon med nivolumab eller administrering av 2. behandlingsfase (nivolumab som monoterapi). Behandling av disse bivirkningene kan også kreve systemisk høydosebehandling med kortikosteroider hvis de påvises eller mistenkes å være immunrelaterte.
Tabell 3A: Når ipilimumab gitt som monoterapi skal seponeres permanent:

Alvorlige eller livstruende bivirkninger

 

NCI-CTCAE v4 grada

Gastrointestinale: Alvorlige symptomer (abdominalsmerter, alvorlig diaré eller signifikant endring i antall avføringer, blod i avføring, gastrointestinal blødning, gastrointestinal perforasjon).

 

Grad 3 eller 4 diaré eller kolitt.

Lever: Alvorlig forhøyede verdier av ASAT, ALAT, eller total bilirubin eller symptomer på levertoksisitet.

 

Grad 3 eller 4 økning i ASAT, ALAT eller total bilirubin.

Hud: Livstruende hudutslett (inkl. Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN)) eller alvorlig utbredt kløe, som hemmer daglige aktiviteter eller krever medisinsk intervensjon.

 

Grad 4 utslett eller grad 3 kløe.

Nevrologiske: Nyoppstått eller forverret alvorlig motorisk eller sensorisk nevropati.

 

Grad 3 eller 4 motorisk eller sensorisk nevropati.

Andre organsystemerb: (F.eks. nefritt, pneumonitt, pankreatitt, ikke-infeksiøs myokarditt).

 

Grad ≥3 immunrelaterte reaksjonerc.
Grad ≥2 for immunrelaterte øyesykdommer som IKKE responderer på topisk immunsuppressiv behandling.

aToksisitetsgraderingen er iht. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 3 (NCI-CTCAE v3). bEv. andre bivirkninger som er påvist eller mistenkt å være immunrelaterte skal graderes iht. CTCAE. Avgjørelse om seponering av preparatet skal baseres på alvorlighetsgrad. cPasienter med alvorlig (grad 3 eller 4) endokrinopati kontrollert med hormonerstatningsbehandling kan fortsette behandlingen.Retningslinjer for tilbakeholdelse av doser: Hold tilbake en ipilimumabdosed hos pasienter med følgende immunrelaterte bivirkninger (se Forsiktighetsregler for detaljerte retningslinjer for håndtering):
Tabell 3B: Når ipilimumabdoser gitt som monoterapi skal tilbakeholdes:

Milde til moderate immunrelaterte bivirkninger

 

Handling

Gastrointestinale: Moderat diaré eller kolitt, som enten ikke kan kontrolleres medisinsk eller som vedvarer (5-7 dager) eller kommer tilbake.

 

1. Hold tilbake dose inntil bivirkningen går tilbake til grad 1 eller grad 0 (eller tilbake til baseline).
2. Dersom bedring inntreffer, gjenoppta behandlingen.
3. Dersom bedring ikke har inntruffet, fortsett med å holde tilbake doser inntil bedring inntreffer. Behandlingen kan deretter gjenopptasg.
4. Avbryt behandlingen dersom ikke bedring til grad 1 eller grad 0, eller til baseline inntreffer.

Lever: Grad 2 økning i ASAT, ALAT eller total bilirubin.

 

Hud: Moderat til alvorlig (grad 2)e hudutslett eller utbredt/intens kløe uavhengig av etiologi.

 

Endokrine: Alvorlige bivirkninger i endokrine kjertler, slik som hypofysitt og tyreoiditt som ikke er adekvat kontrollert med hormonsubstitusjonsbehandling eller immunsuppressiv høydosebehandling.

 

Nevrologiske: Moderat (grad 2)e uforklarlig motorisk nevropati, muskelsvakhet eller sensorisk nevropati (som varer >4 dager).

 

Andre moderate bivirkningerf.

 

 

dDosereduksjon av ipilimumab anbefales ikke. eToksisitetsgraderingen er iht. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (NCI-CTCAE v4). fEv. andre bivirkninger i organsystemer som anses som immunrelaterte skal graderes iht. CTCAE. Avgjørelse om å holde tilbake en dose skal baseres på alvorlighetsgrad. gInntil alle 4 dosene er administrert eller 16 uker fra 1. dose, avhengig av hva som inntreffer tidligst.Tabell 3C: Anbefalte behandlingsjusteringer for ipilimumab gitt i kombinasjon med nivolumab eller ved administrering av 2. behandlingsfase (nivolumab som monoterapi) etter kombinasjonsbehandling:

Immunrelaterte
bivirkninger

Alvorlighetsgrad

 

Behandlingsjustering

Immunrelatert
pneumonitt

Grad 2 pneumonitt.

 

Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake, radiografiske unormaliteter bedres og behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 3 eller 4 pneumonitt.

 

Seponer behandlingen permanent.

Immunrelatert
kolitt

Grad 2 diaré eller kolitt.

 

Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført.

 

Grad 3 eller 4 diaré eller kolitt.

 

Seponer behandlingen permanent.

Immunrelatert
hepatitt

Grad 2 økt ASAT, ALAT eller total bilirubin.

 

Hold tilbake dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført.

 

Grad 3 eller 4 økt ASAT, ALAT eller total bilirubin.

 

Seponer behandlingen permanent.

Immunrelatert
nefritt og nyresykdom

Grad 2 eller 3 økt kreatinin.

 

Hold tilbake dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline og behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 4 økt kreatinin.

 

Seponer behandlingen permanent.

Immunrelatert
endokrinopati

Symptomatisk grad 2 eller 3 hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, hypofysitt.
Grad 2 binyreinsuffisiens.
Grad 3 diabetes.

 

Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider (hvis nødvendig ved symptomer på akutt inflammasjon) er fullført. Ved hormonsubstitusjonsbehandlingh bør behandlingen opprettholdes så lenge ingen symptomer er til stede.

 

Grad 4 hypotyreoidisme.
Grad 4 hypertyreoidisme.
Grad 4 hypofysitt.
Grad 3 eller 4 binyreinsuffisiens.
Grad 4 diabetes.

 

Seponer behandlingen permanent.

Immunrelaterte
hudbivirkninger

Grad 3 utslett.

 

Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført.

 

Grad 4 utslett.

 

Seponer behandlingen permanent.

 

Stevens-Johnsons syndrom
(SJS) eller toksisk epidermal
nekrolyse (TEN).

 

Seponer behandlingen permanent, se Forsiktighetsregler.

Immunrelatert myokarditt

Grad 2 myokarditt

 

Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullførti.

 

Grad 3 eller 4 myokarditt

 

Seponer behandlingen permanent.

Andre immun-
relaterte bivirkninger

Grad 3 (1. hendelse).

 

Hold tilbake dosen(e).

 

Grad 4 eller tilbakevendende grad 3, vedvarende grad 2 eller 3 til tross for behandlingsjustering, eller når kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.

 

Seponer behandlingen permanent.

Toksisitetsgraderingene er iht. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (NCI-CTCAE v4). hAnbefaling for bruk av hormonsubstitusjonsbehandling er beskrevet under Forsiktighetsregler. iSikkerheten ved å gjenoppta behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab hos pasienter som tidligere har hatt immunrelatert myokarditt er ukjent.Ipilimumab i kombinasjon med nivolumab skal seponeres permanent ved grad 4- eller tilbakevendende grad 3-bivirkninger og ved vedvarende grad 2- eller 3-bivirkninger, til tross for håndtering. Når ipilimumab gis i kombinasjon med nivolumab og et av legemidlene holdes tilbake, bør det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold, bør enten kombinasjonsbehandlingen eller nivolumab som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den enkelte pasient.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet og effekt ikke undersøkt ved nedsatt leverfunksjon. Basert på populasjonsfarmakokinetiske resultater, er ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Må administreres med forsiktighet ved transaminasenivåer ≥5 × ULN eller bilirubinnivå >3 × ULN ved baseline. Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt ikke undersøkt ved nedsatt nyrefunksjon. Ikke nødvendig med dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon. Barn <12 år: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Svært begrensede data. Bør ikke brukes. Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering nødvendig. Data fra eldre ≥75 år med førstelinje RCC er utilstrekkelige for konklusjoner.
Tilberedning/Håndtering: For informasjon om doseberegning og aseptisk tilberedning av infusjonen, se pakningsvedlegg.
Administrering: Gis i.v. Kan gis uten fortynning, eller kan fortynnes i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske, til konsentrasjoner mellom 1-4 mg/ml, se pakningsvedlegget. Anbefalt infusjonsperiode er 30 eller 90 minutter, avhengig av dosen. Skal ikke gis som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Ved administrering i kombinasjon med nivolumab, bør nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab samme dag. Bruk separate infusjonsposer og -filtre for hver infusjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Før behandlingsstart, når ipilimumab gis i kombinasjon med nivolumab, og for ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler forbundet med nivolumabbehandling, se preparatomtalen for nivolumab. Immunrelaterte bivirkninger forekommer hyppigere ved kombinasjonsbehandling enn når nivolumab gis alene. Kardiale og pulmonale bivirkninger, inkl. lungeemboli, er også sett ved kombinasjonsbehandling. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig for kardiale og pulmonale bivirkninger, symptomer og unormale laboratoriefunn, som indikerer elektrolyttforstyrrelser og dehydrering før, og regelmessig, under behandlingen. Kombinasjonsbehandling bør seponeres ved livstruende eller tilbakevendende alvorlige kardiale og pulmonale bivirkninger. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig (minimum opptil 5 måneder etter siste dose) ettersom en bivirkning kan oppstå når som helst i løpet av eller etter seponering av kombinasjonsbehandlingen. Immunrelaterte bivirkninger: Ipilimumab er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdreven immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan inkludere mage-tarmkanalen, lever, hud, det nevrologiske og endokrine systemet, eller andre organsystemer. De fleste immunrelaterte bivirkninger oppstår i løpet av induksjonsperioden, men oppstart er også rapportert flere måneder etter siste dose. Diaré, økt avføringsfrekvens, blod i avføringen, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati må anses å være inflammatoriske og relatert til ipilimumab, med mindre alternativ etiologi er identifisert. Cytomegalovirus (CMV)-infeksjoner/reaktivering er sett hos pasienter med kortikosteroid‑refraktær immunrelatert kolitt. Ved diaré eller kolitt bør avføringen undersøkes for å ekskludere infeksiøs eller annen alternativ etiologi. Tillegg av et annet immunsuppressivt middel til kortikosteroidregimet bør vurderes ved kortikosteroid‑refraktær immunrelatert kolitt dersom andre årsaker er utelukket (inkl. cytomegalovirus (CMV)-infeksjon/reaktivering vurdert med viral PCR av biopsi, og annen viral, bakteriell eller parasittær etiologi). Tidlig diagnose og hensiktsmessig behandling er avgjørende for å minimere livstruende komplikasjoner. Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling kan være nødvendig for å behandle alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Ipilimumab-spesifikke retningslinjer for håndtering av immunrelaterte bivirkninger ved bruk som monoterapi og i kombinasjon med nivolumab, er beskrevet i SPC. Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger, bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på bivirkningens alvorlighetsgrad, bør ipilimumab, eller ipilimumab i kombinasjon med nivolumab holdes tilbake og kortikosteroider gis. Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning som oppstår som følge av kombinasjonsbehandling og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes. En rask nedtrapping kan gi forverring eller tilbakefall av bivirkningen. Immunsuppressiv behandling uten kortikosteroider bør legges til hvis ved forverring eller ingen bedring til tross for bruk av kortikosteroider. Kombinasjonsbehandling med nivolumab bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. Profylaktiske antibiotika bør benyttes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling. Kombinasjonsbehandling med nivolumab skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Immunrelatert kolitt: Kombinasjonbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt, som abdominalsmerter og slim eller blod i avføring. Infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 4 diaré eller kolitt, skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Grad 3 diaré eller kolitt sett ved kombinasjonsbehandling krever permanent seponering av behandlingen og oppstart av kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Ved grad 2 diaré eller kolitt skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake. Vedvarende diaré eller kolitt bør behandles med kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 0,5-1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandling med nivolumab gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent. Immunrelatert pneumonitt: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for symptomer på pneumonitt slik som radiografiske endringer (f.eks. fokale mattglassfortetninger, flekkvise fortetninger), dyspné og hypoksi. Infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 3 eller 4 pneumonitt skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 2-4 mg/kg/dag. Ved grad 2 (symptomatisk) pneumonitt skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider. Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 2-4 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen må seponeres permanent. Immunrelatert levertoksisitet: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for symptomer på hepatitt (økninger i transaminase og totalbilirubin). Infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 3 eller 4 økning av transaminase eller totalbilirubin, skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Ved grad 2 økning av transaminase eller total bilirubin, skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake. Vedvarende økning av disse laboratorieverdiene bør behandles med kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 0,5-1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen må seponeres permanent. Immunrelaterte bivirkninger i huden: Forsiktighet bør utvises når ipilimumab, eller ipilimumab i kombinasjon med nivolumab, vurderes brukt hos en pasient som tidligere har opplevd bivirkning i form av alvorlig eller livstruende hudreaksjon under en tidligere immunstimulerende kreftterapi. Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Kombinasjonsbehandlingen skal holdes tilbake ved grad 3 utslett og seponeres ved grad 4 utslett. Alvorlig utslett bør behandles med kortikosteroider i høye doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), noen med dødelig utfall, er sett. Dersom symptomer eller tegn på SJS eller TEN oppstår, bør kombinasjonsbehandlingen seponeres og pasienten henvises til et spesialistsenter for utredning og behandling. Immunrelatert nefritt og nyresykdom: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for symptomer på nefritt eller nyresykdom. De fleste pasientene har asymptomatiske økninger i serumkreatinin. Sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 4 økt serumkreatinin, skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Ved grad 2 eller 3 økt serumkreatinin, skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 0,5-1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider. Dersom det oppstår forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent. Immunrelatert endokrinopati: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Alvorlige endokrinopatier, inkl. hypotyreoidisme, hypertyreoidisme, binyreinsuffisiens (inkl. sekundær binyrebarksvikt), hypofysitt (inkl. hypopituitarisme), diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose er sett ved kombinasjonsbehandling. Pasienten bør overvåkes for symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og endringer i thyreoideafunksjon (ved behandlingsoppstart, periodisk under behandling, og som indisert basert på klinisk evaluering). Pasienten kan oppleve fatigue, hodepine, endringer i mental status, magesmerter, uvanlig avføringsmønster og hypotensjon, eller uspesifikke symptomer som kan ligne andre årsaker, som f.eks. hjernemetastaser eller underliggende sykdom. Med mindre en alternativ etiologi er identifisert, bør symptomer på endokrinopatier anses som immunrelaterte. Ved symptomatisk hypotyreoidisme skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og hormonsubstitusjon for thyreoidea innledes, hvis nødvendig. Ved symptomatisk hypertyreoidisme skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake, og antityreoide midler bør innledes, hvis nødvendig. Kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag bør også vurderes ved mistanke om akutt inflammasjon i thyreoidea. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Overvåkning av thyreoideafunksjon bør fortsette for å sikre at riktig hormonsubstitusjon benyttes. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved livstruende hypertyreoidisme eller hypotyreoidisme. Ved symptomatisk grad 2 binyreinsuffisiens skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og fysiologisk kortikosteroidsubstitusjon innledes, hvis nødvendig. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved alvorlig (grad 3) eller livstruende (grad 4) binyreinsuffisiens. Overvåkning av binyrefunksjon og hormonnivåer bør fortsette for å sikre at riktig kortikosteroidsubstitusjon benyttes. Ved symptomatisk grad 2 eller 3 hypofysitt skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og hormonsubstitusjon innledes, hvis nødvendig. Kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag bør vurderes ved mistanke om akutt inflammasjon i hypofysen. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved livstruende (grad 4) hypofysitt. Overvåkning av hypofysefunksjonen og hormonnivåer bør fortsette for å sikre at riktig hormonsubstitusjon benyttes. Ved symptomatisk diabetes skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og insulinbehandling innledes, hvis nødvendig. Overvåkning av blodsukker bør fortsette for å sikre at riktig insulinbehandling blir gitt. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved livstruende diabetes. Infusjonsreaksjon: Ipilimumab som monoterapi eller i kombinasjon med nivolumab: Ved tilfelle av alvorlig eller livstruende infusjonsreaksjon, skal infusjonen i monoterapi eller i kombinasjonsbehandling avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få ipilimumab, eller ipilimumab i kombinasjon med nivolumab, med tett oppfølging og premedisinering iht. lokale retningslinjer for profylakse av infusjonsreaksjoner. Andre immunrelaterte bivirkninger: Ipilimumab som monoterapi: Ved ipilimumab-relatert uveitt, iritt, serøs netthinneløsning eller episkleritt bør øyedråper med topikale kortikosteroider vurderes, hvis medisinsk indisert. Forbigående synstap er sett ved ipilimumab-relatert okulær inflammasjon. Ipilimumab som monoterapi eller i kombinasjon med en PD-1 eller PD-L1-hemmer: Hematofagisk histiocytose er rapportert. Forsiktighet bør utvises når ipilimumab gis etter eller i kombinasjon med PD‑1- eller PD‑L1-hemmer. Ipilimumab i kombinasjon med nivolumab: Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger, bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen, bør kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og kortikosteroider gis. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Tilfeller av myotoksisitet (myositt, myokarditt og rabdomyolyse), noen med fatalt utfall, er sett ved kombinasjonsbehandling. Vogt-Koyanagi-Harada-syndrom og serøs netthinneløsning er sett. Forbigående synstap er sett ved ipilimumab-relatert okulær inflammasjon. Ved symptomer på myotoksisitet, skal nøye overvåkning igangsettes og pasienten umiddelbart henvises til spesialist for vurdering og behandling. En grundig vurdering må gjøres dersom diagnosen myokarditt mistenkes. Pasienter med hjerte- eller hjerte-lungesymptomer bør utredes for potensiell myokarditt. Ved mistanke om myokarditt, bør behandling med en høy dose steroider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag) raskt igangsettes, og en kardiologisk konsultasjon med diagnostisk undersøkelse iht. gjeldende kliniske retningslinjer skal raskt utføres. Så snart en myokardittdiagnose er fastslått, skal behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab holdes tilbake eller seponeres permanent (se Dosering). Sykdomsspesifikke forholdsregler: Bruk av ipilimumab i kombinasjon med nivolumab hos melanompasienter med raskt progredierende sykdom: Legen bør vurdere den forsinkede innsettende effekten av kombinasjonsbehandlingen før behandling startes opp hos pasienter med raskt progredierende sykdom. Nyrecellekarsinom: Pasienter med tidligere eller samtidige hjernemetastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon ble eksludert fra de kliniske studiene med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab. Pga. manglende data bør kombinasjonen brukes med forsiktighet hos disse pasientene, og nytte/risiko vurderes nøye. Pasienter med autoimmune sykdommer: Ipilimumab er en T-celleforsterker som muliggjør immunrespons, og kan derfor interferere med immunsuppressiv behandling og resultere i forverring av underliggende sykdom eller økt risiko for organavstøting. Ipilimumab bør unngås ved alvorlig aktiv autoimmun sykdom hvor ytterligere immunaktivering er potensielt livstruende, og brukes med forsiktighet hos andre pasienter med autoimmune sykdommer i anamnesen, etter nøye vurdering av potensiell nytte-risiko. Barn og ungdom: Begrensede, men ingen langsiktige, sikkerhetsdata er tilgjengelig for bruk hos ungdom >12 år. Kun svært begrensede data for barn <12 år, og preparatet bør derfor ikke brukes. Før oppstart av ipilimumabbehandling som monoterapi hos ungdom >12 år, rådes legen til å nøye undersøke den individuelle pasienten og ta hensyn til de begrensede dataene, observert nytte og toksisitet av ipilimumab som monoterapi hos barn og ungdom. Hjelpestoffer: 1 ml inneholder 0,1 mmol (eller 2,3 mg) natrium, og dette skal vurderes ved kontrollert natriumdiett. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pga. potensielle bivirkninger som fatigue (tretthet) bør pasienter rådes til å vise forsiktighet ved kjøring og bruk av maskiner, inntil de med sikkerhet opplever at ipilimumab ikke påvirker dem.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Metaboliseres ikke av CYP450-enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer. Kortikosteroider: Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av ipilimumab, bør unngås pga. deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten av ipilimumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med ipilimumab, for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart med ipilimumab ser ikke ut til å ha noen innvirkning på effekten av ipilimumab. Antikoagulanter: Antikoagulanter øker risikoen for gastrointestinal blødning. Gastrointestinal blødning er en bivirkning av ipilimumab, og pasienter med behov for samtidig behandling med antikoagulanter bør derfor overvåkes nøye. Vemurafenib: Det er vist transaminaseøkning (ALAT/ASAT >5 × ULN) og bilirubinøkning (total bilirubin >3 × ULN) ved samtidig bruk av ipilimumab (3 mg/kg) og vemurafenib (inntil 960 mg 2 × daglig). Samtidig bruk med vemurafenib anbefales derfor ikke.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Ingen data fra bruk til gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Humant IgG1 krysser placenta. Potensiell risiko for fosterutvikling er ukjent. Anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, med mindre klinisk nytte veier tyngre enn potensiell risiko.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Ipilimumab har vist seg å være til stede i svært lave konsentrasjoner i melk fra aper som ble behandlet under drektighetsforløpet. Utskillelse av IgG i morsmelk hos mennesker er generelt begrenset, og IgG har lav peroral biotilgjengelighet. Det forventes ikke signifikant systemisk eksponering og effekt hos diende nyfødte. Pga. muligheten for bivirkninger må det tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.
Fertilitet: Effekten av ipilimumab på mannlig og kvinnelig fertilitet er ukjent.

 

Bivirkninger

Bivirkninger er oftest forbundet med økt eller overdreven immunaktivitet. De fleste av disse, inkl. alvorlige hendelser, opphørte etter initiering av adekvat medisinsk behandling eller seponering av ipilimumab.

Sett for ipilimumab som monoterapi

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, lymfopeni
Mindre vanligeEosinofili, hemolytisk anemi, nøytropeni, trombocytopeni
Ukjent frekvensHematofagisk histiocytose
Endokrine
VanligeHypopituitarisme (inkl. hypofysitt), hypotyreoidisme
Mindre vanligeBinyreinsuffisiens, hypertyreoidisme, hypogonadisme, sekundær adrenokortikal svikt
SjeldneAutoimmun tyreoiditt, tyreoiditt
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, oppkast
VanligeAbdominalsmerte, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastroøsofageal reflukssykdom, kolitt, mukositt
Mindre vanligeDivertikulose, enterokolitt, gastroenteritt, gastrointestinal perforasjon, ileus, intestinal perforasjon, magesår, pankreatitt, peritonitt, stomatitt, tykktarmsperforasjon, tykktarmssår, øsofagitt
SjeldneProktitt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber, reaksjon på injeksjonsstedet
VanligeAsteni, frysninger, influensalignende sykdom, smerte, ødem
Mindre vanligeInfusjonsrelaterte reaksjoner, multiorgansvikt, systemisk inflammatorisk responssyndrom
Hjerte
Mindre vanligeArytmi, atrieflimmer
Hud
Svært vanligeKløe, utslett
VanligeAlopesi, dermatitt, eksem, erytem, nattesvette, tørr hud, urticaria, vitiligo
Mindre vanligeEndret hårfarge, hudeksfoliasjon, leukocytoklastisk vaskulitt, toksisk epidermal nekrolyse
SjeldneDRESS, erythema multiforme, psoriasis
Ukjent frekvensPemfigoid
Immunsystemet
Mindre vanligeOverfølsomhet
Svært sjeldneAnafylaktisk reaksjon
Infeksiøse
Mindre vanligeLuftveisinfeksjon, sepsis, septisk sjokk, urinveisinfeksjon
Kar
VanligeFlushing, hetetokter, hypotensjon
Mindre vanligeAngiopati, ortostatisk hypotensjon, perifer iskemi, vaskulitt
SjeldneTemporalarteritt
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanligeAmenoré
Lever/galle
VanligeUnormal leverfunksjon
Mindre vanligeGulsott, hepatitt, hepatomegali, leversvikt
Luftveier
VanligeDyspné, hoste
Mindre vanligeAkutt lungesviktsyndrom, allergisk rhinitt, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemet
VanligeArtralgi, muskel-skjelettsmerter1, muskelkramper, myalgi
Mindre vanligeArtritt, muskelsvakhet, myositt, polymyalgia revmatika
SjeldnePolymyositt
Nevrologiske
VanligeHodepine, letargi, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet
Mindre vanligeAtaksi, autoimmun sentral nevropati (encefalitt), dysartri, Guillain-Barrés syndrom, hjerneødem, kranial nevropati, meningitt (aseptisk), myoklonus, perifer nevropati, synkope, tremor
SjeldneMyasthenia gravis
Nyre/urinveier
Mindre vanligeAutoimmun nefritt, glomerulonefritt, hematuri, nyresvikt, renal tubulær acidose
SjeldneProteinuri
Psykiske
VanligeForvirring
Mindre vanligeDepresjon, endringer i mentaltilstand, redusert libido
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
VanligeDehydrering, hypokalemi
Mindre vanligeAlkalose, hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi, tumorlysesyndrom
Svulster/cyster
VanligeSvulstsmerte
Mindre vanligeParaneoplastisk syndrom
Undersøkelser
VanligeRedusert vekt, økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt bilirubin i blod
Mindre vanligePositiv ANA-test, redusert ACTH i blod, redusert kortisol i blod, redusert testosteron i blod, økt TSH i blod, økt amylase i blod, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt γ-GT
SjeldneRedusert TSH i blod, redusert tyroksin, unormal prolaktin i blod
Øye
VanligeTåkesyn, øyesmerte
Mindre vanligeBlefaritt, følelse av fremmedlegeme i øyet, glasslegemeblødning, iritt, konjunktivitt, redusert synsskarphet, uveitt, øyeødem
SjeldneSerøs netthinneløsning, Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom

1Muskel-skjelettsmerter er en sammensatt betegnelse som inkluderer ryggsmerter, skjelettsmerter, muskel-skjelettsmerter i brystet, muskel-skjelettubehag, myalgi, nakkesmerter, smerter i ekstremitetene og ryggradssmerter.

Sett for ipilimumab som monoterapi

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber, reaksjon på injeksjonsstedet
HudKløe, utslett
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, lymfopeni
EndokrineHypopituitarisme (inkl. hypofysitt), hypotyreoidisme
GastrointestinaleAbdominalsmerte, forstoppelse, gastrointestinal blødning, gastroøsofageal reflukssykdom, kolitt, mukositt
GenerelleAsteni, frysninger, influensalignende sykdom, smerte, ødem
HudAlopesi, dermatitt, eksem, erytem, nattesvette, tørr hud, urticaria, vitiligo
KarFlushing, hetetokter, hypotensjon
Lever/galleUnormal leverfunksjon
LuftveierDyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskel-skjelettsmerter1, muskelkramper, myalgi
NevrologiskeHodepine, letargi, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet
PsykiskeForvirring
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hypokalemi
Svulster/cysterSvulstsmerte
UndersøkelserRedusert vekt, økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt bilirubin i blod
ØyeTåkesyn, øyesmerte
Mindre vanlige
Blod/lymfeEosinofili, hemolytisk anemi, nøytropeni, trombocytopeni
EndokrineBinyreinsuffisiens, hypertyreoidisme, hypogonadisme, sekundær adrenokortikal svikt
GastrointestinaleDivertikulose, enterokolitt, gastroenteritt, gastrointestinal perforasjon, ileus, intestinal perforasjon, magesår, pankreatitt, peritonitt, stomatitt, tykktarmsperforasjon, tykktarmssår, øsofagitt
GenerelleInfusjonsrelaterte reaksjoner, multiorgansvikt, systemisk inflammatorisk responssyndrom
HjerteArytmi, atrieflimmer
HudEndret hårfarge, hudeksfoliasjon, leukocytoklastisk vaskulitt, toksisk epidermal nekrolyse
ImmunsystemetOverfølsomhet
InfeksiøseLuftveisinfeksjon, sepsis, septisk sjokk, urinveisinfeksjon
KarAngiopati, ortostatisk hypotensjon, perifer iskemi, vaskulitt
Kjønnsorganer/brystAmenoré
Lever/galleGulsott, hepatitt, hepatomegali, leversvikt
LuftveierAkutt lungesviktsyndrom, allergisk rhinitt, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemetArtritt, muskelsvakhet, myositt, polymyalgia revmatika
NevrologiskeAtaksi, autoimmun sentral nevropati (encefalitt), dysartri, Guillain-Barrés syndrom, hjerneødem, kranial nevropati, meningitt (aseptisk), myoklonus, perifer nevropati, synkope, tremor
Nyre/urinveierAutoimmun nefritt, glomerulonefritt, hematuri, nyresvikt, renal tubulær acidose
PsykiskeDepresjon, endringer i mentaltilstand, redusert libido
Stoffskifte/ernæringAlkalose, hypofosfatemi, hypokalsemi, hyponatremi, tumorlysesyndrom
Svulster/cysterParaneoplastisk syndrom
UndersøkelserPositiv ANA-test, redusert ACTH i blod, redusert kortisol i blod, redusert testosteron i blod, økt TSH i blod, økt amylase i blod, økt kreatinin i blod, økt lipase, økt γ-GT
ØyeBlefaritt, følelse av fremmedlegeme i øyet, glasslegemeblødning, iritt, konjunktivitt, redusert synsskarphet, uveitt, øyeødem
Sjeldne
EndokrineAutoimmun tyreoiditt, tyreoiditt
GastrointestinaleProktitt
HudDRESS, erythema multiforme, psoriasis
KarTemporalarteritt
Muskel-skjelettsystemetPolymyositt
NevrologiskeMyasthenia gravis
Nyre/urinveierProteinuri
UndersøkelserRedusert TSH i blod, redusert tyroksin, unormal prolaktin i blod
ØyeSerøs netthinneløsning, Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom
Svært sjeldne
ImmunsystemetAnafylaktisk reaksjon
Ukjent frekvens
Blod/lymfeHematofagisk histiocytose
HudPemfigoid

1Muskel-skjelettsmerter er en sammensatt betegnelse som inkluderer ryggsmerter, skjelettsmerter, muskel-skjelettsmerter i brystet, muskel-skjelettubehag, myalgi, nakkesmerter, smerter i ekstremitetene og ryggradssmerter.

Sett for ipilimumab 3 mg/kg i kombinasjon med nivolumab 1 mg/kg (for de første 4 dosene, fulgt av nivolumab som monoterapi ved melanom)

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeEosinofili
Endokrine
Svært vanligeHypotyreoidisme
VanligeBinyreinsuffisiens, hypertyreoidisme, hypofysitt, hypopituitarisme, tyreoiditt
Mindre vanligeDiabetes mellitus, diabetisk ketoacidose
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte, diaré, kolitt, kvalme, oppkast
VanligeForstoppelse, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt
Mindre vanligeDuodenitt, gastritt, intestinal perforasjon
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber
VanligeSmerte, ødem (inkl. perifert ødem)
Mindre vanligeBrystsmerte
Hjerte
VanligeTakykardi
Mindre vanligeArytmi (inkl. ventrikkelarytmi), atrieflimmer, myokarditt
Ukjent frekvensPerikardsykdommer
Hud
Svært vanligeKløe, utslett
VanligeAlopesi, erytem, tørr hud, vitiligo
Mindre vanligePsoriasis
SjeldneStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
Immunsystemet
VanligeInfusjonsrelatert reaksjon, overfølsomhet
Mindre vanligeSarkoidose
Ukjent frekvensTransplantatavstøtning av solide organer
Infeksiøse
VanligePneumoni, øvre luftveisinfeksjon
Mindre vanligeBronkitt
Kar
VanligeHypertensjon
Lever/galle
VanligeHepatitt
Luftveier
Svært vanligeDyspné
VanligeHoste, lungeembolisme, pneumonitt
Mindre vanligePleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi
VanligeMuskel-skjelettsmerter
Mindre vanligeArtritt, myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse, Sjøgrens syndrom, spondylartropati
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine
VanligePerifer nevropati, svimmelhet
Mindre vanligeAutoimmun nevropati (inkl. facialisparese og parese i 6. hjernenerven), encefalitt, Guillain-Barrés syndrom, nevritt, peroneusparese, polynevropati
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt (inkl. akutt nyreskade)
Mindre vanligeTubulointerstitiell nefritt
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
VanligeDehydrering
Ukjent frekvensTumorlysesyndrom
Undersøkelser
Svært vanligeAnemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni, økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt amylase, økt kreatinin, økt lipase, økt total bilirubin
VanligeHyperkalsemi, hypermagnesemi, hypernatremi, redusert vekt
Øye
VanligeTåkesyn, uveitt
SjeldneSerøs netthinneløsning
Ukjent frekvensVogt-Koyanagi-Haradas syndrom

Sett for ipilimumab 3 mg/kg i kombinasjon med nivolumab 1 mg/kg (for de første 4 dosene, fulgt av nivolumab som monoterapi ved melanom)

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
EndokrineHypotyreoidisme
GastrointestinaleAbdominalsmerte, diaré, kolitt, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber
HudKløe, utslett
LuftveierDyspné
Muskel-skjelettsystemetArtralgi
NevrologiskeHodepine
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
UndersøkelserAnemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni, økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt amylase, økt kreatinin, økt lipase, økt total bilirubin
Vanlige
Blod/lymfeEosinofili
EndokrineBinyreinsuffisiens, hypertyreoidisme, hypofysitt, hypopituitarisme, tyreoiditt
GastrointestinaleForstoppelse, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt
GenerelleSmerte, ødem (inkl. perifert ødem)
HjerteTakykardi
HudAlopesi, erytem, tørr hud, vitiligo
ImmunsystemetInfusjonsrelatert reaksjon, overfølsomhet
InfeksiøsePneumoni, øvre luftveisinfeksjon
KarHypertensjon
Lever/galleHepatitt
LuftveierHoste, lungeembolisme, pneumonitt
Muskel-skjelettsystemetMuskel-skjelettsmerter
NevrologiskePerifer nevropati, svimmelhet
Nyre/urinveierNyresvikt (inkl. akutt nyreskade)
Stoffskifte/ernæringDehydrering
UndersøkelserHyperkalsemi, hypermagnesemi, hypernatremi, redusert vekt
ØyeTåkesyn, uveitt
Mindre vanlige
EndokrineDiabetes mellitus, diabetisk ketoacidose
GastrointestinaleDuodenitt, gastritt, intestinal perforasjon
GenerelleBrystsmerte
HjerteArytmi (inkl. ventrikkelarytmi), atrieflimmer, myokarditt
HudPsoriasis
ImmunsystemetSarkoidose
InfeksiøseBronkitt
LuftveierPleuraeffusjon
Muskel-skjelettsystemetArtritt, myopati, myositt (inkl. polymyositt), rabdomyolyse, Sjøgrens syndrom, spondylartropati
NevrologiskeAutoimmun nevropati (inkl. facialisparese og parese i 6. hjernenerven), encefalitt, Guillain-Barrés syndrom, nevritt, peroneusparese, polynevropati
Nyre/urinveierTubulointerstitiell nefritt
Sjeldne
HudStevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse
ØyeSerøs netthinneløsning
Ukjent frekvens
HjertePerikardsykdommer
ImmunsystemetTransplantatavstøtning av solide organer
Stoffskifte/ernæringTumorlysesyndrom
ØyeVogt-Koyanagi-Haradas syndrom

Sett for ipilimumab 1 mg/kg i kombinasjon med nivolumab 3 mg/kg (for de første 4 dosene, fulgt av nivolumab som monoterapi ved RCC)

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Mindre vanligeEosinofili
Endokrine
Svært vanligeHypertyreoidisme, hypotyreoidisme
VanligeBinyreinsuffisiens, diabetes mellitus, hypofysitt, tyreoiditt
Mindre vanligeDiabetisk ketoacidose, hypopituitarisme
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, oppkast
VanligeAbdominalsmerte, forstoppelse, kolitt, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt
Mindre vanligeGastritt
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber
VanligeBrystsmerte, frysninger, smerte, ødem (inkl. perifert ødem)
Hjerte
VanligeTakykardi
Mindre vanligeArytmi (inkl. ventrikkelarytmi), myokarditt
Hud
Svært vanligeKløe, utslett
VanligeErytem, tørr hud, urticaria
Mindre vanligeAlopesi, erythema multiforme, psoriasis, Stevens-Johnsons syndrom, vitiligo
Immunsystemet
VanligeInfusjonsrelatert reaksjon, overfølsomhet
Infeksiøse
VanligeKonjunktivitt, pneumoni, øvre luftveisinfeksjon
Mindre vanligeAseptisk meningitt, bronkitt
Kar
VanligeHypertensjon
Lever/galle
VanligeHepatitt
Luftveier
VanligeDyspné, hoste, pleuraeffusjon, pneumonitt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeArtralgi, muskel-skjelettsmerter
VanligeArtritt, muskelkramper, muskelsvakhet
Mindre vanligeMyositt (inkl. polymyositt), polymyalgia revmatika, rabdomyolyse
Nevrologiske
VanligeHodepine, perifer nevropati, svimmelhet
Mindre vanligeAutoimmun nevropati (inkl. facialisparese og parese i 6. hjernenerven), myasthenia gravis, polynevropati
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt (inkl. akutt nyreskade)
Mindre vanligeTubulointerstitiell nefritt
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeRedusert appetitt
VanligeDehydrering
Mindre vanligeMetabolsk acidose
Undersøkelser
Svært vanligeAnemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hyperkalsemi, hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni, økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt amylase, økt kreatinin, økt lipase, økt total bilirubin
VanligeHypermagnesemi, hypernatremi, redusert vekt
Øye
VanligeTåkesyn
Mindre vanligeUveitt
SjeldneSerøs netthinneløsning

Sett for ipilimumab 1 mg/kg i kombinasjon med nivolumab 3 mg/kg (for de første 4 dosene, fulgt av nivolumab som monoterapi ved RCC)

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
EndokrineHypertyreoidisme, hypotyreoidisme
GastrointestinaleDiaré, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber
HudKløe, utslett
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, muskel-skjelettsmerter
Stoffskifte/ernæringRedusert appetitt
UndersøkelserAnemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hyperkalsemi, hypoglykemi, hypokalemi, hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni, økt ALAT, økt ALP, økt ASAT, økt amylase, økt kreatinin, økt lipase, økt total bilirubin
Vanlige
EndokrineBinyreinsuffisiens, diabetes mellitus, hypofysitt, tyreoiditt
GastrointestinaleAbdominalsmerte, forstoppelse, kolitt, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt
GenerelleBrystsmerte, frysninger, smerte, ødem (inkl. perifert ødem)
HjerteTakykardi
HudErytem, tørr hud, urticaria
ImmunsystemetInfusjonsrelatert reaksjon, overfølsomhet
InfeksiøseKonjunktivitt, pneumoni, øvre luftveisinfeksjon
KarHypertensjon
Lever/galleHepatitt
LuftveierDyspné, hoste, pleuraeffusjon, pneumonitt
Muskel-skjelettsystemetArtritt, muskelkramper, muskelsvakhet
NevrologiskeHodepine, perifer nevropati, svimmelhet
Nyre/urinveierNyresvikt (inkl. akutt nyreskade)
Stoffskifte/ernæringDehydrering
UndersøkelserHypermagnesemi, hypernatremi, redusert vekt
ØyeTåkesyn
Mindre vanlige
Blod/lymfeEosinofili
EndokrineDiabetisk ketoacidose, hypopituitarisme
GastrointestinaleGastritt
HjerteArytmi (inkl. ventrikkelarytmi), myokarditt
HudAlopesi, erythema multiforme, psoriasis, Stevens-Johnsons syndrom, vitiligo
InfeksiøseAseptisk meningitt, bronkitt
Muskel-skjelettsystemetMyositt (inkl. polymyositt), polymyalgia revmatika, rabdomyolyse
NevrologiskeAutoimmun nevropati (inkl. facialisparese og parese i 6. hjernenerven), myasthenia gravis, polynevropati
Nyre/urinveierTubulointerstitiell nefritt
Stoffskifte/ernæringMetabolsk acidose
ØyeUveitt
Sjeldne
ØyeSerøs netthinneløsning

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Maks. tolerert ipilimumabdose er ikke fastslått. I kliniske studier fikk pasienter opptil 20 mg/kg uten åpenbare toksiske effekter. Ved ev. overdosering skal pasienten overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må settes inn.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Cytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) er en hovedregulator av T-celle-aktivitet. Ipilimumab er en «immune checkpoint inhibitor» av CTLA-4, som blokkerer hemmingen av T-celler indusert ved CTLA-4 signalveien. Dette medfører økt antall reaktive T-effektorceller, som mobiliserer og gjør klart for et direkte immunangrep av T-celler mot tumorceller. Blokkering av CTLA-4 kan også redusere funksjonen til regulatoriske T-celler, som kan bidra til en immunrespons mot tumoren. Ipilimumab kan selektivt redusere antallet regulatoriske T-celler ved tumoren, noe som fører til en økning i det intratumorale forholdet mellom T-effektorceller og regulatoriske T-celler som driver tumorcelledød.
Fordeling: Vdss: 7,47 liter med prosent koeffisientvariasjon (KV%) på 10,1%.
Halveringstid: Terminal t1/2: 15,4 dager med KV% på 34,4%.
Utskillelse: Systemisk Cl: 16,8 ml/time med KV% på 38,1%. Barn og ungdom: Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse øker Cl med økende kroppsvekt ved baseline. Alder (2‑87 år) har ingen klinisk viktig effekt på Cl. Hos ungdom ≥12-<18 år er estimert geometrisk gjennomsnitts Cl 8,72 ml/time. Eksponering hos ungdom er sammenlignbar med den hos voksne som får samme dose i mg/kg. Basert på simulering oppnås sammenlignbar eksponering hos voksne og barn ved anbefalt dose 3 mg/kg hver 3. uke.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Etter anbrudd: Fra et mikrobiologisk synspunkt, skal legemidlet infunderes, eller fortynnes og infunderes, umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysikalsk stabilitet for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er vist å være 24 timer ved 25°C og 2-8°C. Hvis infusjonsvæsken (ufortynnet eller fortynnet) ikke brukes umiddelbart, kan den oppbevares inntil 24 timer enten i kjøleskap (2-8°C) eller ved romtemperatur (20-25°C).

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Yervoy, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
5 mg/ml10 ml (hettegl.)
597433
-
-
44626,60C
40 ml (hettegl.)
199940
-
-
178397,80C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 28.09.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

23.07.2020