Xalkori

Pfizer


Antineoplastisk middel, proteinkinasehemmer.

L01E D01 (Krizotinib)



Indikasjoner | Dosering | Tilberedning | Administrering | Legemiddelfoto | Instruksjonsfilmer | Kontraindikasjoner | Forsiktighetsregler | Interaksjoner | Graviditet, amming og fertilitet | Bivirkninger | Overdosering og forgiftning | Egenskaper og miljø | Oppbevaring og holdbarhet | Andre opplysninger | Utleveringsbestemmelser | Pakninger uten resept | Pakninger, priser og refusjon | Medisinbytte | SPC (preparatomtale)

KAPSLER, harde 200 mg og 250 mg: Hver kapsel inneh.: Krizotinib 200 mg, resp. 250 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Rødt og sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med tidligere behandlet anaplastisk lymfokinase (ALK)-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med ROS1-positiv avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC).
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Onkologi og kolonistimulerende legemidler


Dosering

Behandling bør startes opp og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. Nøyaktig og validert analyse for ALK eller ROS1 er nødvendig for seleksjon av pasienter til behandling. ALK- eller ROS1-positiv NSCLC-status skal fastslås før behandlingsstart.
Voksne inkl. eldre
Anbefalt dose er 250 mg 2 ganger daglig som kontinuerlig behandling.
Dosejustering
Doseringsopphold og/eller dosereduksjon kan være påkrevd, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet. Dersom dosereduksjon er nødvendig, skal dosen reduseres som følger: 1. dosereduksjon: 200 mg 2 ganger daglig. 2. dosereduksjon: 250 mg 1 gang daglig. Permanent seponering dersom 250 mg 1 gang daglig ikke tolereres.
Dosejustering ved hematologisk toksisitet1,2:

CTCAE3-grad

Behandling med Xalkori

Grad 3

Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, fortsett deretter med samme dosering.

Grad 4

Opphold inntil forbedring til ≤grad 2, gjenoppta deretter dosering med neste lavere dose4,5.

1Unntatt lymfopeni (hvis den ikke er forbundet med kliniske hendelser, f.eks. opportunistiske infeksjoner). 2For pasienter som utvikler nøytropeni og leukopeni, se også Forsiktighetsregler og Bivirkninger. 3National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. 4Opphold i dosering ved tilbakefall inntil forbedring til ≤grad 2, deretter gjenopptas dosering med 250 mg 1 gang daglig. Seponeres permanent ved tilbakefall til grad 4. 5Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen. Dosejustering ved ikke-hematologisk toksisitet:

CTCAE1-grad

Behandling med Xalkori

Grad 3 eller 4 økning i ALAT
eller ASAT med ≤grad 1
totalbilirubin

Opphold inntil forbedring til ≤grad 1 eller utgangsnivå, fortsett deretter med 250 mg 1 gang daglig og trapp opp til 200 mg 2 ganger daglig hvis tolerert klinisk2,3.

Grad 2, 3 eller 4 økning i ALAT eller ASAT med sammenfallende grad 2, 3 eller 4 totalbilirubin (i fravær av kolestase eller hemolyse)

Permanent seponering.

Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt (uansett grad)

Opphold i dosering ved mistenkt ILD/pneumonitt, og permanent seponering hvis behandlingsrelatert ILD/pneumonitt diagnostiseres4.

Grad 3 QTC-forlengelse

Opphold inntil forbedring til ≤grad 1, kontroller og ev. korriger elektrolytter, fortsett deretter med neste lavere dose2,3.

Grad 4 QTC-forlengelse

Permanent seponering.

Grad 2, 3 bradykardi4,5. Symptomatisk, kan være alvorlig og medisinsk signifikant, medisinsk intervensjon er indisert

Opphold inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60. Evaluer samtidig medisinsk behandling som er kjent for å forårsake bradykardi, samt blodtrykkssenkende medisiner. Hvis samtidig, medvirkende medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av denne justeres, fortsett med tidligere dose inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60. Hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres, eller hvis medvirkende, samtidig medisinsk behandling ikke seponeres eller dosen endres, fortsett med redusert dose3 inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60.

Grad 4 bradykardi4,5,6
Livstruende konsekvenser, akutt intervensjon er indisert

Permanent seponering hvis ingen medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres.
Hvis medvirkende, samtidig medisinsk behandling identifiseres og seponeres, eller dosen av denne justeres, fortsett med 250 mg 1 gang daglig3 inntil forbedring til ≤grad 1 eller til hjerterytme på ≥60, med hyppig monitorering.

Grad 4 øyesykdommer (synstap)

Seponering under evaluering av alvorlig synstap.

1National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events. 2Seponeres permanent ved tilbakefall til ≥grad 3, se Forsiktighetsregler og Bivirkninger. 3Ved behandling med 250 mg 1 gang daglig skal legemidlet seponeres under evalueringen. 4Se Forsiktighetsregler og Bivirkninger. 5Hjerterytme på <60 slag pr. minutt 6Permanent seponering ved tilbakefall.
Glemt dose Tas så snart pasienten husker det, med mindre det er <6 timer til neste dose. Det skal ikke tas dobbel dose som erstatning for glemt dose.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Forsiktighet bør utvises ved nedsatt leverfunksjon. Ingen justering av startdosen anbefales ved lett nedsatt leverfunksjon (enten ASAT >ULN og totalbilirubin ≤ULN, eller ASAT og totalbilirubin >ULN, men ≤1,5 × ULN). Ved moderat nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >1,5 × ULN og ≤3 × ULN) er anbefalt startdose 200 mg 2 ganger daglig. Ved alvorlig nedsatt leverfunksjon (ASAT og totalbilirubin >3 × ULN) er anbefalt startdose 250 mg 1 gang daglig.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Ingen anbefalinger foreligger om endring av startdosen ved lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR ≥30-<90 ml/minutt). Plasmakonsentrasjonen kan bli forhøyet ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR <30 ml/minutt), og startdosen bør justeres til 250 mg 1 gang daglig hos pasienter som ikke trenger peritoneal- eller hemodialyse. Etter minst 4 ukers behandling kan dosen økes til 200 mg 2 ganger daglig, basert på individuell sikkerhet og tolerabilitet.
  • Barn: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Ingen data.
Administrering Tas til ca. samme tid hver dag, 1 kapsel om morgenen og 1 kapsel om kvelden. Kan tas med/uten mat. Grapefrukt/grapefruktjuice skal unngås. Kapslene skal svelges hele, fortrinnsvis med vann. Skal ikke knuses eller deles. Skal ikke oppløses eller åpnes.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Hepatotoksisitet: Legemiddelindusert hepatotoksisitet (inkl. fatale). Leverfunksjonsprøver (inkl. ALAT, ASAT og totalbilirubin) bør måles ukentlig de 2 første månedene, deretter månedlig. Hyppigere gjentatte tester ved økning til grad 2, 3 eller 4 hvis klinisk nødvendig. Interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt: Alvorlig, livstruende eller dødelig ILD/pneumonitt kan oppstå, vanligvis innen 2 måneder etter behandlingsstart. Pasienten skal monitoreres ved lungesymptomer som kan tyde på ILD/pneumonitt. Ved mistanke om ILD/pneumonitt skal behandling tilbakeholdes og andre potensielle årsaker til ILD/pneumonitt skal utelukkes. Legemiddelindusert ILD/pneumonitt skal vurderes i differensialdiagnostikk ved ILD-lignende tilstander som: Pneumonitt, strålingspneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell pneumonitt, lungefibrose, akutt lungesviktsyndrom (ARDS), alveolitt, lungeinfiltrasjon, pneumoni, lungeødem, kols, pleuraeffusjon, aspirasjonspneumoni, bronkitt, obliterende (kronisk) bronkiolitt og bronkiektasi. Krizotinib skal seponeres permanent ved diagnostisert behandlingsrelatert ILD/pneumonitt. QTC-forlengelse: Er sett og kan gi økt risiko for ventrikulære takyarytmier (f.eks. torsades de pointes) eller plutselig død. Nytte og potensiell risiko skal vurderes før behandlingsstart hos pasienter med underliggende bradykardi, som tidligere har hatt eller som er predisponert for QTC-forlengelse, som får behandling med antiarytmika eller andre legemidler som gir QT-forlengelse, og hos pasienter med relevant underliggende hjertesykdom og/eller elektrolyttforstyrrelser. Forsiktighet utvises ved behandling av disse pasientene, og regelmessig monitorering med EKG, og av elektrolytter og nyrefunksjon, er nødvendig. Særlig anbefalt i begynnelsen av behandlingen ved oppkast, diaré, dehydrering eller nedsatt nyrefunksjon. Bradykardi: Symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk) kan oppstå. Hjerterytme og blodtrykk monitoreres regelmessig. Hjertesvikt: Alvorlige, livstruende eller dødelige bivirkninger av hjertesvikt er sett. Pasienter med/uten eksisterende hjertesykdom, bør overvåkes for tegn/symptomer på hjertesvikt. Doseringsavbrudd, dosereduksjon eller seponering bør vurderes ved slike symptomer. Nøytropeni og leukopeni: Nøytropeni (inkl. febril nøytropeni) og leukopeni er sett i studier av enten ALK- eller ROS1-positiv NSCLC. Telling av alle blodceller, inkl. differensialtelling av hvite blodceller utføres hvis klinisk indisert, med hyppigere gjentatte tester ved avvik av grad 3 eller 4, eller ved feber eller infeksjon. Gastrointestinal perforasjon: Fatale tilfeller er sett etter markedsføring. Forsiktighet utvises ved risiko for gastrointestinal perforasjon (f.eks. tidligere divertikulitt, metastaser til fordøyelseskanalen, samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for gastrointestinal perforasjon). Seponeres permanent hvis dette oppstår. Pasienten skal informeres om de første tegnene på gastrointestinal perforasjon, og rådes til å oppsøke lege raskt dersom disse oppstår. Påvirkning av nyrefunksjon: Nyresvikt og akutt nyresvikt er sett, inkl. fatale, tilfeller som krevde hemodialyse og tilfeller hyperkalemi grad 4. Overvåkning av nyrefunksjon anbefales før og under behandling, særlig hos pasienter med risikofaktorer eller sykehistorie med nedsatt nyrefunksjon. Nedsatt nyrefunksjon: Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon som ikke krever peritoneal- eller hemodialyse bør dosen justeres, se Dosering. Synsforstyrrelser: Synsfeltdefekter med synstap grad 4 er sett. Optikusatrofi og sykdommer i synsnerven er mulige årsaker til synstap. Ved nylig oppstått alvorlig synstap (når beste korrigerte synsskarphet er <6/60 på ett eller begge øyne) skal behandlingen seponeres. Oftalmologisk undersøkelse, inkl. best korrigerte synsskarphet, netthinnefotografering, synsfelt, optisk koherenstomografi (OCT) og andre egnede undersøkelser, bør utføres. Informasjon om risikoen ved å gjenoppta behandlingen ved alvorlig synstap er utilstrekkelig. Hvis behandlingen gjenopptas skal mulig fordel for pasienten tas med i betraktningen. Oftalmologisk undersøkelse anbefales dersom synsforstyrrelsene vedvarer eller alvorlighetsgraden forverres. Non-adenokarsinom histologi: Begrenset erfaring ved ALK- eller ROS1-positiv NSCLC med non-adenokarsinom histologi, inkl. plateepitelkarsinom (SCC). Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. kapsel, og er så godt som natriumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning. Forsiktighet utøves da symptomatisk bradykardi (f.eks. synkope, svimmelhet, lavt blodtrykk), synsforstyrrelser eller kronisk tretthet kan oppstå.

Interaksjoner

Legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib: Samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere forventes å øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib, og bør unngås, med mindre nytte oppveier risiko. Ved samtidig bruk skal pasienten overvåkes nøye. Forsiktighet anbefales ved samtidig bruk av moderate CYP3A-hemmere. Grapefrukt eller grapefruktjuice kan øke plasmakonsentrasjonen av krizotinib, og bør unngås. Legemidler som kan senke plasmakonsentrasjonen av krizotinib: Samtidig bruk med sterke eller moderate CYP3A-induktorer bør unngås. Legemidler som øker gastrisk pH: Krizotinibs vannløselighet er pH-avhengig, og lav (sur) pH gir økt løselighet. Det er imidlertid ikke nødvendig å justere startdosen når krizotinib gis samtidig med legemidler som øker gastrisk pH. Legemidler hvor plasmakonsentrasjonen kan påvirkes av krizotinib: Samtidig bruk med CYP3A4-substrater med lav terapeutisk indeks kan øke plasmakonsentrasjonen til CYP3A4-substratene, og kombinasjon bør unngås. Krizotinib hemmer CYP2B6 og kan øke plasmakonsentrasjonen av CYP2B6-substrater ved samtidig bruk. Krizotinib kan indusere pregnan X-reseptor (PXR)- og konstituitiv androstan reseptor (CAR)-regulerte enzymer (f.eks. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Legemidler som metaboliseres av disse enzymene bør brukes med forsiktighet sammen med krizotinib. Effekten av orale antikonseptiva kan reduseres. Krizotinib er en svak hemmer av UGT1A1 og UGT2B7 in vitro og kan derfor potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som hovedsakelig metaboliseres via UGT1A1 eller UGT2B7. Krizotinib kan føre til intestinal P-gp-hemming, og samtidig bruk med P-gp-substrater kan gi økt terapeutisk effekt og økte bivirkninger av disse. Nøye klinisk overvåkning anbefales ved samtidig bruk. Krizotinib hemmer OCT1 og OCT2 in vitro og kan potensielt øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte legemidler som er substrater for OCT1 eller OCT2. Krizotinib kan gi QT-forlengelse og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller antiarytmika, eller legemidler som kan indusere torsades de pointes, f.eks. antiarytmika klasse IA eller klasse III. QT-intervallet bør måles ved samtidig bruk. Bradykardi er sett ved bruk av krizotinib. Bør brukes med forsiktighet i kombinasjon med andre legemidler som gir bradykardi.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKan gi fosterskader. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Data mangler fra bruk hos gravide. Bør ikke brukes hvis ikke kvinnens kliniske tilstand tilsier det. Fertile kvinner bør frarådes graviditet under behandlingen. Sikker prevensjon bør brukes både av menn og kvinner under, og i minimum 90 dager etter avsluttet behandling.
AmmingOvergang i morsmelk hos mennesker er ukjent. Amming bør unngås.
FertilitetBasert på prekliniske funn antas det at fertilitet hos menn og kvinner kan reduseres under behandling. Både menn og kvinner bør søke råd om fertilitetsbevaring før behandling.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

SymptomerIngen kjente tilfeller.
BehandlingGenerell støttende behandling.

Egenskaper og miljø

KlassifiseringProteinkinasehemmer. Selektiv lavmolekylær hemmer av ALK-reseptor tyrosinkinase (RTK) og dens onkogene varianter (dvs. ALK-fusjoner og utvalgte ALK-mutasjoner). Hemmer av hepatocyttvekstfaktor-reseptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) og RON-reseptor (Recepteur d’Origine Nantais) RTK.
VirkningsmekanismeKonsentrasjonsavhengig hemming av kinaseaktiviteten til ALK, ROS1 og c-Met i biokjemiske analyser, hemmet fosforylering og modulerte kineaseavhengige fenotyper i cellebaserte analyser. Potent og selektiv veksthemming og induserer apoptose i tumorcellelinjer med ALK-fusjoner (inkl. EML4-ALK og NPM-ALK), ROS1-fusjoner eller amplifisering av ALK eller MET genlokus. In vivo anti-tumor effekt.
AbsorpsjonMedian Tmax (fastende): 4-6 timer. Absolutt biotilgjengelighet etter enkeltdose på 250 mg: 43%. Administrering av enkeltdose på 250 mg etter fettrikt måltid reduserer AUCinf og Cmax med ca. 14%.
Proteinbinding91%, til humane plasmaproteiner in vitro, uavhengig av legemiddelkonsentrasjonen.
Halveringstid42 timer. Steady state oppnås innen 15 dager med dosering 2 ganger daglig.
MetabolismeHovedsakelig i lever via CYP3A4/CYP3A5. Primær metabolsk mekanisme er oksidasjon av piperidinringen til krizotinib-laktam og O-dealkylering, med påfølgende fase 2-konjugering av O-dealkylerte metabolitter.
Utskillelse63% gjenfinnes i feces og 22% i urin. Uendret krizotinib utgjør ca. 53% i feces og 2,3% i urin.

 

Pakninger, priser og refusjon

Xalkori, KAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon1 Pris (kr)2 R.gr.3
200 mg 60 stk. (blister)
073313
H-resept 47 064,70 C
250 mg 60 stk. (blister)
081305
H-resept 57 634,40 C

1Blåresept (T) gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO For H-resept, se Helsedirektoratet

2Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

3Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


SPC (preparatomtale)

Xalkori KAPSLER, harde 200 mg

Xalkori KAPSLER, harde 250 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

18.02.2022


Sist endret: 09.08.2021
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)