PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 44 mg/100 mg: Hvert hetteglass inneh.: Daunorubicin 44 mg, cytarabin 100 mg, distearylfosfatidylkolin, distearylfosfatidylglyserol, kolesterol, kobberglukonat, trolamin (til pH-justering), sukrose.


Indikasjoner

Voksne: Nylig diagnostisert, terapirelatert akutt myelogen leukemi (t-AML) eller AML med myelodysplasirelaterte forandringer (AML-MRC).

Dosering

Behandling skal igangsettes og overvåkes av lege med erfaring i bruk av kjemoterapeutika. Pga. vesentlige forskjeller i farmakokinetiske egenskaper, er anbefalingene vedrørende dose og doseringsskjema forskjellige for Vyxeos liposomal og andre daunorubicin og/eller cytarabinholdige midler, disse kan derfor ikke byttes om hverandre. Før administrering skal legemidlets navn og dose kontrolleres for å unngå doseringsfeil. Det anbefales å gjøre en vurdering av hjertefunksjon før behandlingsstart, spesielt hos pasienter med stor risiko for kardiotoksisitet, se Forsiktighetsregler. Behandling skal avbrytes hos pasienter som utvikler symptomer på kardiomyopati, hvis ikke fordelene av behandlingen veier opp for risikoene. Dosering baseres på kroppsoverflate (BSA).
Anbefalt doseringsregime:

 

Dose

1. induksjon

daunorubicin 44 mg/m2 og cytarabin 100 mg/m2 på dag 1, 3 og 5

2. induksjon

daunorubicin 44 mg/m2 og cytarabin 100 mg/m2 på dag 1 og 3

Konsolidering

daunorubicin 29 mg/m2 og cytarabin 65 mg/m2 på dag 1 og 3

1. induksjon: Gis i.v. over 90 minutter på dag 1, 3 og 5. Det kan være nødvendig med >1 induksjonskur for å oppnå normalt utseende benmarg. Evaluering av benmargen etter rekonvalesens fra forrige induksjonskur bestemmer om det trengs en ytterligere induksjonskur. 2. induksjon: Gis i.v. over 90 minutter på dag 1 og 3 hvis nødvendig. Kan gis til pasienter som ikke viser sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Behandling skal fortsette så lenge pasienten har nytte av behandlingen eller til sykdomsprogresjon, opptil maks. 2 induksjonskurer. Konsolidering: Den 1. konsolideringssyklusen skal gis 5-8 uker etter starten av siste induksjon. Gis i.v. over 90 minutter på dag 1 og 3 hvis nødvendig. Konsolideringsterapi anbefales til pasienter med remisjon som har oppnådd et absolutt nøytrofiltall (ANC) >500/µliter og et blodplatetall på >50 000/µliter, uten at det har oppstått uakseptabel toksisitet. Påfølgende konsolideringskur kan gis til pasienter som ikke viser sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet innenfor perioden 5-8 uker etter starten av 1. konsolideringskur. Behandling skal fortsette så lenge pasienten har nytte av behandlingen eller til sykdomsprogresjon, opptil maks. 2 konsolideringskurer.
Anbefalte dosejusteringer: Pasienten skal overvåkes for hematologisk respons og toksisitet. Om nødvendig skal medisinering utsettes eller avbrytes. Pasienten kan premedisineres for å dempe kvalme og oppkast. Før oppstart av preparatet bør det vurderes om behandling mot hyperurikemi er nødvendig (f.eks. allopurinol).
Glemt dose: Dersom man hopper over en planlagt dose, skal dosen gis så fort som mulig. Doseringsskjemaet skal justeres deretter, slik at riktig behandlingsintervall opprettholdes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved bilirubinnivå ≤50 µmol/liter. Ingen erfaring ved nedsatt leverfunksjon med bilirubinnivå ≥50 µmol/liter. Bør kun brukes ved alvorlig nedsatt leverfunksjon hvis fordelene veier opp for risikoene. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett nedsatt nyrefunksjon (ClCR 60-89 ml/minutt beregnet ut fra Cockcroft-Gault formelen) eller moderat nedsatt nyrefunksjon (ClCR 30-59 ml/minutt). Ingen erfaring ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (ClCR 15-29 ml/minutt) eller terminal nyresvikt. Bør kun brukes ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon hvis fordelene veier opp for risikoene. Barn og ungdom ≤18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Data mangler. Eldre ≥65 år: Dosejustering ikke nødvendig.
Tilberedning/Håndtering: Se pakningsvedlegg/SPC for instruksjoner vedrørende rekonstituering før administrering. Cytotoksisk preparat som skal håndteres med relevante forholdsregler, og passende destruksjonsprosedyrer skal følges. Kun til engangsbruk. Ubrukt legemiddel skal destrueres i overensstemmelse med lokale krav for cytotoksiske legemidler.
Administrering: Kun til i.v. bruk, som en kontinuerlig i.v. infusjon over en periode på 90 minutter, med en infusjonspumpe gjennom et sentralt venekateter eller et perifert innlagt sentralt kateter. In-line membranfilter kan brukes, forutsatt at filteret har en minste porediameter på ≥15 µm. Skyll infusjonssettet etter administrering med natriumkloridoppløsning 9 mg/ml (0,9%) til injeksjonsvæsker. Det skal sørges for at ekstravasasjon ikke forekommer (minsker risikoen for vevsnekrose). Skal ikke blandes med, eller gis i samme infusjonspose som andre legemidler.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Alvorlig benmargssuppresjon inkl. fatale infeksjoner og blødningshendelser: Er sett etter administrering av en terapeutisk dose. Alvorlige eller fatale blødningshendelser er sett, inkl. fatale blødninger i CNS, knyttet til alvorlig trombocytopeni. Blodbildet skal undersøkes ved baseline, og pasienten bør overvåkes nøye under behandling for mulige kliniske komplikasjoner som følge av benmargssuppresjon. Pga. lang t1/2 kan det ta lenger tid å gjenopprette absolutt nøytrofiltall (ANC) og blodplatetall, noe som krever ekstra overvåkning. Profylaktisk behandling mot infeksjoner (inkl. antibakterielle midler, antivirale midler og antimykotika) kan gis i perioden med uttalt nøytropeni helt til ANC kommer opp i ≥500/µliter. Ved komplikasjoner bør relevant støttebehandling gis, f.eks. midler mot infeksjoner, kolonistimulerende faktorer og transfusjoner. Blodbildet bør kontrolleres regelmessig helt til det normaliseres. Kardiotoksisitet: Kjent risikofaktor ved behandling med antrasykliner. Tidligere behandling med antrasykliner (inkl. pasienter som tidligere har fått de anbefalte maks. kumulative dosene med doksorubicin eller daunorubicinhydroklorid), allerede eksisterende hjertesykdom (inkl. nedsatt hjertefunksjon), tidligere strålebehandling av mediastinum, eller samtidig bruk av kardiotoksiske midler kan øke risikoen for daunorubicinindusert kardiotoksisitet. Totale kumulative doser ikke-liposomal daunorubicin >550 mg/m2 er knyttet til økt forekomst av behandlingsindusert kongestiv hjertesvikt. Denne grensen virker til å være lavere (400 mg/m2) hos pasienter som har fått strålebehandling av mediastinum. Sammenhengen mellom kumulative Vyxeos liposomal-doser og risikoen for kardiotoksisitet er ikke fastslått. Total kumulativ eksponering for daunorubicin pr. Vyxeos liposomal kur:

 

Daunorubicin pr. dose

Antall doser pr. kur

Daunorubicin pr. kur

1. induksjon

44 mg/m2

3

132 mg/m2

2. induksjon

44 mg/m2

2

88 mg/m2

Hver konsolidering

29 mg/m2

2

58 mg/m2

En baseline hjerteundersøkelse med EKG og MUGA-skanning eller en ekkokardiografi anbefales, spesielt ved risikofaktorer for økt kardiotoksisitet. Hjertefunksjonen bør overvåkes nøye. Behandling skal avbrytes ved nedsatt hjertefunksjon, hvis ikke fordelene av oppstart eller fortsettelse av behandling veier opp for risikoen. Overfølsomhetsreaksjoner: Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, inkl. anafylaktiske reaksjoner, er sett. Ved milde overfølsomhetssymptomer (f.eks. lett rødming, hudutslett, pruritus) skal behandlingen stoppes, og pasienten holdes under observasjon med overvåkning av vitale tegn. Behandlingen skal gjenopptas sakte når symptomene har forsvunnet, med halvert infusjonshastighet. I tillegg skal det gis i.v. difenhydramin (20-25 mg) og i.v. deksametason (10 mg). Ved moderate overfølsomhetssymptomer (f.eks. moderat utslett, rødming, lett dyspné, ubehag i brystet), skal behandlingen avsluttes. Pasienten bør gis i.v. difenhydramin (20-25 mg) eller tilsvarende og i.v. deksametason (10 mg). Infusjonen skal ikke gjenopptas. Når pasienten behandles på nytt, skal Vyxeos liposomal gis med samme dose og hastighet, og med premedisinering. Ved alvorlige/livstruende overfølsomhetssymptomer (f.eks. hypotensjon som krever behandling med en vasopressor, angioødem, åndenød som krever behandling med en bronkodilatator, generell urticaria), skal behandlingen avsluttes. Pasienten bør gis i.v. difenhydramin (20-25 mg) og deksametason (10 mg), og adrenalin eller bronkodilatator tilføyes hvis indisert. Behandling med preparatet skal ikke gjenopptas, men seponeres permanent. Pasienten bør overvåkes helt til symptomene forsvinner. Vevsnekrose: Daunorubicin har vært knyttet til lokal vevsnekrose på ekstravasasjonsstedet. Ekstravasasjon skal unngås ved administrering. Vurdering av lever-/nyrefunksjon: Nedsatt lever- eller nyrefunksjon kan øke risikoen for toksisitet i forbindelse med behandling med preparatet. Vurdering av lever- og nyrefunksjon vha. kliniske laboratorietester anbefales før administrering og regelmessig i løpet av behandlingen. Laboratorietester: Hyperurikemi kan opptre sekundært til rask lysis av leukemiske celler. Konsentrasjonen av urinsyre i blodet skal overvåkes og relevant behandling igangsettes hvis hyperurikemi utvikler seg. Tidligere Wilsons sykdom eller andre kobberrelaterte lidelser: Hvert hetteglass inneholder 100 mg kobberglukonat, tilsv. 14 mg elementært kobber. Pasienter som tidligere har hatt Wilsons sykdom eller andre kobberrelaterte lidelser bør kun behandles hvis fordelene veier opp for risikoene. Avbryt behandlingen ved symptomer på akutt kobberforgiftning. Vaksinasjon, immunosuppressive effekter/økt mottakelighet for infeksjoner: Administrering av levende eller levende, svekkede vaksiner hos pasienter med nedsatt immunforsvar pga. bruk av kjemoterapeutika, kan gi alvorlige eller dødelige infeksjoner. Vaksinasjon med en levende vaksine skal unngås hos pasienter under behandling. Ikke-levende eller inaktiverte vaksiner kan gis, men responsen på slike vaksiner kan være nedsatt. Gastrointestinal mukositt og diaré: Man bør ta hensyn til at absorpsjon av samtidig administrerte orale midler kan være betydelig påvirket av gastrointestinal mukositt og/eller diaré som ofte forekommer ved intensiv kjemoterapi. Bilkjøring og bruk av maskiner: Liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Fatigue og svimmelhet er sett. Det skal derfor utvises forsiktighet ved bilkjøring eller bruk av maskiner.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ingen interaksjonsstudier er utført. Preparatet har en liposomal formulering og det forventes redusert mulighet for interaksjoner, da systemiske konsentrasjoner av fritt daunorubicin og cytarabin er mye lavere enn i en ikke-liposomal formulering. Kardiotoksiske midler: Samtidig bruk kan øke risiko for kardiotoksisitet. Bruk av preparatet hos pasienter som tidligere har fått doksorubicin øker risikoen for kardiotoksisitet. Skal ikke gis sammen med andre kardiotoksiske midler, med mindre pasientens hjertefunksjon blir nøye overvåket. Hepatotoksiske midler: Kan svekke leverfunksjonen og øke toksisiteten. Siden daunorubicin metaboliseres i leveren kan endringer i leverfunksjon som er indusert av samtidige terapier påvirke metabolismen, farmakokinetiske egenskaper, terapeutisk effekt og/eller toksisiteten til preparatet. Leverfunksjonen skal overvåkes oftere ved samtidig bruk med hepatotoksiske midler.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Data mangler. Basert på resultater fra dyrestudier samt virkningsmekanismen skal ikke preparatet brukes under graviditet, hvis ikke klinisk tilstand krever behandling og rettferdiggjør mulig risiko for fosteret. Ved bruk under graviditet, eller hvis graviditet oppstår under behandling, skal kvinnen informeres om den mulige faren for fosteret. Undersøkelser av hjertet og blodbildet anbefales uansett hos fostre og nyfødte barn av mødre som har fått behandling under graviditet. Fertile kvinner bør unngå å bli gravide under behandling og bør ikke få behandling før graviditet er utelukket (graviditetstest bør tas). Fertile kvinner må bruke sikker prevensjon mens de eller deres mannlige partner blir behandlet. Menn med seksualpartnere i fertil alder og kvinner må bruke effektive prevensjonsmetoder under behandling og i 6 måneder etter siste dose.
Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Da alvorlige bivirkninger kan oppstå hos diende barn, bør mødre rådes til å avslutte amming ved behandling.
Fertilitet: Basert på funn hos dyr kan fertiliteten hos menn reduseres.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
Svært vanligeFebril nøytropeni
VanligeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
Gastrointestinale
Svært vanligeAbdominalsmerte1, diaré/kolitt1, forstoppelse1, kvalme1, mukositt1, oppkast2, redusert appetitt1
VanligeDyspepsi2
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber1, frysninger2, ødem1
Hjerte
Svært vanligeArytmi (inkl. atrieflimmer, bradykardi og takykardi)1, brystsmerte1, hjertetoksisitet
Hud
Svært vanligeHyperhidrose2, kløe
VanligeAlopesi, nattesvette
Mindre vanligePalmar-plantar erytrodysestesisyndrom
Immunsystemet
Svært vanligeOverfølsomhet (inkl. utslett)1
Infeksiøse
Svært vanligeInfeksjon
Kar
Svært vanligeBlødning, hypertensjon1, hypotensjon1
Luftveier
Svært vanligeDyspné, hoste, pleuraeffusjon2
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeMuskel-skjelettsmerter1
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine1, svimmelhet2
Nyre/urinveier
Svært vanligeNedsatt nyrefunksjon1
Psykiske
Svært vanligeAngst, delirium1, søvnforstyrrelse2
Stoffskifte/ernæring
VanligeTumorlysesyndrom
Øye
Svært vanligeSynssvekkelse2
FrekvensBivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfeFebril nøytropeni
GastrointestinaleAbdominalsmerte1, diaré/kolitt1, forstoppelse1, kvalme1, mukositt1, oppkast2, redusert appetitt1
GenerelleFatigue, feber1, frysninger2, ødem1
HjerteArytmi (inkl. atrieflimmer, bradykardi og takykardi)1, brystsmerte1, hjertetoksisitet
HudHyperhidrose2, kløe
ImmunsystemetOverfølsomhet (inkl. utslett)1
InfeksiøseInfeksjon
KarBlødning, hypertensjon1, hypotensjon1
LuftveierDyspné, hoste, pleuraeffusjon2
Muskel-skjelettsystemetMuskel-skjelettsmerter1
NevrologiskeHodepine1, svimmelhet2
Nyre/urinveierNedsatt nyrefunksjon1
PsykiskeAngst, delirium1, søvnforstyrrelse2
ØyeSynssvekkelse2
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, nøytropeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDyspepsi2
HudAlopesi, nattesvette
Stoffskifte/ernæringTumorlysesyndrom
Mindre vanlige
HudPalmar-plantar erytrodysestesisyndrom

1Samlet frekvens sett for alle grader. Sett med frekvens vanlig for bivirkninger grad 3-5.

2Samlet frekvens sett for alle grader. Sett med frekvens mindre vanlige for bivirkninger grad 3-5.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Erfaring mangler.
Symptomer: Større utslag av bivirkningene.
Behandling: Støttebehandling skal gis (f.eks. midler mot infeksjoner, blod‑ og blodplateoverføringer, kolonistimulerende faktorer og intensivbehandling etter behov).

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Liposomal formulering av kombinasjon daunorubicin og cytarabin med molforhold 1:5. Kombinasjonen avgis over lengre tid til leukemiske celler og maksimerer synergisk antitumoraktivitet hos pasienter med AML. Dyrestudier viser at liposomer akkumuleres og holder seg i høye konsentrasjoner i benmargen, hvor de fortrinnsvis tas opp intakt av leukemiske celler i en aktiv oppslukningsprosess. Hos mus med leukemi ble liposomene i større grad tatt opp av leukemiske celler sammenlignet med normale benmargsceller. Etter internalisering brytes liposomene ned og frigjør dermed daunorubicin og cytarabin inne i cellen. Daunorubicin har antimitotisk og cytotoksisk effekt da det danner komplekser med DNA, hemmer topoisomerase II-aktivitet, hemmer DNA-polymerase aktivitet, påvirker regulering av genuttrykk og danner frie radikaler som skader DNA. Cytarabin er et fasespesifikt antineoplastisk middel, som virker kun i S-fasen av celledelingen. Intracellulært omdannes cytarabin til cytarabin 5-trifosfat (ara CTP) som er den aktive metabolitten. Virkningsmekanismen er ikke fullstendig kjent ennå, men det tyder på at ara CTP virker hovedsakelig ved å hemme DNA-syntesen. Inkorporering i DNA og RNA kan også bidra til cytarabins cytotoksisitet.
Absorpsjon: Etter administrering av dosen på dag 5 er gjennomsnittlig (% variasjonskoeffisient (CV)) Cmax 26 (32,7%) µg/ml for daunorubicin og 62,2 (33,7%) µg/ml for cytarabin. Gjennomsnittlig (% CV) AUC i løpet av ett doseringsintervall er 637 (38,4%) μg × time/ml for daunorubicin og 1900 (44,3%) µg × time/ml for cytarabin.
Fordeling: Vd (% CV) er 6,6 liter (36,8%) for daunorubicin og 7,1 liter (49,2%) for cytarabin.
Halveringstid: Liposomene har lang t1/2 i plasma etter i.v. infusjon. 31,5 timer (28,5%) for daunorubicin og 40,4 timer (24,2%) for cytarabin. >99% av daunorubicin og cytarabin i plasma holder seg innkapslet i liposomene. Clearance (% CV) er 0,16 liter/time (53,3%) for daunorubicin og 0,13 liter/time (60,2%) for cytarabin.
Metabolisme: Daunorubicin blir hovedsakelig katalysert av aldo-keto-reduktase og karbonylreduktase i og utenfor leveren til den aktive metabolitten daunorubicinol. Cytarabin metaboliseres av cytidindeaminase.
Utskillelse: Utskillelse i urin av daunorubicin og daunorubicinol utgjør 9% av daunorubicindosen, og utskillelse i urin av cytarabin og metabolitt utgjør 71% av cytarabindosen.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C). Hetteglasset skal oppbevares stående i originalesken for å beskytte mot lys. Stabilitet av rekonstituert oppløsning i hetteglasset: Kjemisk og fysisk stabilitet er vist i 4 timer ved 2-8°C ved stående oppbevaring. Stabilitet av fortynnet infusjonsvæske: Kjemisk og fysisk stabilitet er vist i 4 timer ved 2-8°C. Generelt: Både rekonstituert oppløsning og fortynnet infusjonsvæske bør fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart, hvis ikke metoden for åpning, rekonstituering eller fortynning utelukker risikoen for mikrobiell kontaminering. Dersom det ikke brukes umiddelbart er brukeren ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Vyxeos liposomal, PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
44 mg/100 mg50 ml (hettegl.)
485703
-
-
67896,50C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 20.01.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

25.10.2019