Middel mot multippel sklerose.

L04A X09 (Diroksimelfumarat )



ENTEROKAPSLER, harde 231 mg: Hver kapsel inneh.: Diroksimelfumarat 231 mg, hjelpestoffer. Fargestoff: Sort jernoksid (E 172), titandioksid (E 171).


Indikasjoner

Voksne: Behandling av relapserende-remitterende (attakkvis) multippel sklerose (se SPC for viktig informasjon om populasjoner der effekt er fastslått).
De regionale helseforetakenes anbefalinger

Multippel sklerose (MS)

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.


Dosering

Behandling bør igangsettes under tilsyn av lege med erfaring i behandling av multippel sklerose (MS).
Voksne
Startdose: 231 mg 2 ganger daglig. Etter 7 dager skal dosen økes til anbefalt vedlikeholdsdose på 462 mg 2 ganger daglig. Midlertidig dosereduksjon til 231 mg 2 ganger daglig kan redusere forekomsten av flushing og gastrointestinale bivirkninger. Anbefalt dose på 462 mg 2 ganger daglig bør gjenopptas innen 1 måned.
Glemt dose Dobbel dose skal ikke tas. Glemt dose skal kun tas hvis det blir ≥4 timer mellom dosene, ellers vent til neste planlagte dose.
Spesielle pasientgrupper
  • Nedsatt leverfunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Forsiktighet bør utvises ved alvorlig nedsatt leverfunksjon.
  • Nedsatt nyrefunksjon: Ingen dosejustering nødvendig. Forsiktighet bør utvises ved moderat​/​alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
  • Barn og ungdom: 10-18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. <10 år: Ikke relevant ved godkjent indikasjon.
  • Eldre: Begrensede data. Ingen dosejustering anses nødvendig.
Administrering Tas med eller uten mat. Toleransen kan økes ved samtidig matinntak. Skal svelges hele og intakte. Skal ikke knuses eller tygges, og innholdet skal ikke strøs på mat.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene eller andre fumarsyreestere. Mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).

Forsiktighetsregler

Både diroksimelfumarat og den lignende substansen dimetylfumarat metaboliseres til monometylfumarat. Risiko forbundet med diroksimelfumarat forventes derfor å ligne den for dimetylfumarat, selv om ikke alle risikoene beskrevet nedenfor er sett for diroksimelfumarat. Blod-​/​laboratorieundersøkelser: Endringer i laboratorietester for nyrefunksjon er sett ved bruk av dimetylfumarat, klinisk betydning er ukjent. Vurdering av nyrefunksjon (f.eks. kreatinin, blodureanitrogen, urinanalyse) anbefales før behandlingsstart, etter 3 og 6 måneder, deretter hver 6.‑12. måned og når klinisk indisert. Legemiddelindusert leverskade, inkl. økte leverenzymer (≥3 × ULN) og forhøyet totalbilirubin (≥2 × ULN) kan oppstå ved bruk av dimetylfumarat, enten umiddelbart eller etter flere uker eller mer. Opphører etter seponering. Vurdering av aminotransferaser (f.eks. ALAT, ASAT) og totalbilirubin i serum anbefales før behandlingsstart og under behandling når klinisk indisert. Lymfopeni: Kan utvikles. Før behandlingsstart skal ny fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres. Ved lymfocyttall under normalområdet bør en grundig vurdering av mulige årsaker fullføres før behandlingsstart. Ingen erfaring ved allerede lave lymfocyttall, og forsiktighet bør utvises. Behandling bør ikke innledes ved alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 109/liter). Etter behandlingsstart skal fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres hver 3. måned. Pga. økt risiko for PML anbefales økt årvåkenhet ved lymfopeni: Behandling bør seponeres ved langvarig alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 109/liter i >6 måneder), nytte-​/​risikoforholdet bør revurderes ved vedvarende moderat redusert absolutt lymfocyttall (≥0,5 × 109/liter til <0,8 × 109/liter i >6 måneder), regelmessig kontroll av absolutt lymfocyttall anbefales ved verdier under nedre grense for normalområdet. Ytterligere faktorer som kan øke den enkeltes risiko for PML bør vurderes. Lymfocyttallet bør følges opp til det er gjenopprettet. Etter gjenoppretting, og i fravær av andre behandlingsalternativer, bør avgjørelsen om ev. gjenopptak av behandling baseres på klinisk vurdering. MR: Før behandlingsstart bør en MR-undersøkelse fra baseline (vanligvis ikke >3 måneder gammel) foreligge som referanse. Behov for ytterligere MR-skanning bør vurderes iht. nasjonale​/​lokale anbefalinger. MR-undersøkelser er en del av økt årvåkenhet hos pasienter som anses å ha økt risiko for PML. Ved klinisk mistanke om PML, bør MR utføres umiddelbart til diagnoseformål. PML: Er sett ved bruk av dimetylfumarat. Kan være dødelig eller gi alvorlig nedsatt funksjonsevne. Er sett ved lymfopeni (lymfocyttall under nedre grense for normalområdet). Langvarig moderat til alvorlig lymfopeni ser ut til å øke risiko for PML ved behandling med dimetylfumarat, men risiko kan ikke utelukkes ved mild lymfopeni. Ytterligere risikofaktorer for PML ved lymfopeni: Behandlingsvarighet (PML er sett etter ca. 1-5 års behandling med dimetylfumarat), kraftig reduksjon i CD4+ og spesielt CD8+ T-celler og tidligere immunsuppressiv/immunmodulerende behandling. Det bør vurderes om symptomer indikerer nevrologisk dysfunksjon og om de ev. er typiske for MS eller forenlig med PML. Ved første symptomer på PML skal behandlingen avbrytes og egnede diagnostiske undersøkelser utføres, inkl. bestemmelse av JCV-DNA i cerebrospinalvæske vha. PCR. Symptomene kan ligne et MS-anfall. Typiske symptomer er varierte, utvikles i løpet av dager til uker og omfatter tiltagende svekkelse i én side av kroppen, klossete bevegelser av armer​/​ben, synsforstyrrelser, endringer i tanker, hukommelse og orienteringsevne som medfører forvirring og personlighetsforandringer. Lege og partner​/​omsorgsperson bør være spesielt oppmerksom på symptomer som tyder på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til. PML kan kun forekomme ved JCV-infeksjon. Påvirkning av lymfopeni på nøyaktigheten av anti-JCV-antistofftest er ikke undersøkt ved behandling med dimetylfumarat eller diroksimelfumarat. Negativ anti-JCV-antistofftest (ved normale lymfocyttall) utelukker ikke muligheten for senere JCV-infeksjon. Ved utvikling av PML skal behandlingen seponeres permanent. Tidligere immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling: Effekt og sikkerhet ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling er ikke undersøkt. Tidligere immunsuppressiv behandling kan bidra til utvikling av PML. PML er sett etter tidligere behandling med natalizumab. Risikoen for dette er fastslått, og PML som oppstår etter nylig seponering av natalizumab er ikke nødvendigvis forbundet med lymfopeni. De fleste bekreftede PML-tilfellene ved bruk av dimetylfumarat er sett etter tidligere immunmodulerende behandling. Ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling bør t1/2 og virkningsmekanismen til den andre behandlingen tas i betraktning, for å unngå additiv immuneffekt og samtidig redusere risikoen for å reaktivere MS. Fullstendig blodcelletelling anbefales før oppstart og regelmessig under behandling (se Blod-​/​laboratorieundersøkelser). Alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom: Preparatet er ikke undersøkt, og forsiktighet bør utvises. Flushing: Sannsynligvis prostaglandinmediert. En kort behandlingskur med 75 mg acetylsalisylsyre (ASA) uten enterodrasjering kan være gunstig ved uakseptabel flushing, da forekomst og alvorlighetsgrad reduseres. Se Interaksjoner. Ved alvorlige flushing-reaksjoner bør en være oppmerksom på at dette kan være overfølsomhets- eller anafylaktoide reaksjoner. Anafylaksi/anafylaktoide reaksjoner: Er sett, med symptomer som dyspné, hypoksi, hypotensjon, angioødem, utslett og urtikaria. Oppstår vanligvis etter 1. dose, men kan oppstå når som helst under behandling. Kan være alvorlige og livstruende. Pasienten skal instrueres om å seponere preparatet og oppsøke lege umiddelbart ved symptomer på anafylaksi. Behandlingen bør ikke restartes. Infeksjoner: Pasienten bør instrueres om å rapportere infeksjonssymptomer til lege. Ved utvikling av alvorlig infeksjon bør seponering vurderes og nytte​/​risiko revurderes før behandling gjenopptas. Ved alvorlig infeksjon bør ikke behandling initieres før infeksjonen er borte. Ingen økt insidens av alvorlige infeksjoner hos pasienter behandlet med dimetylfumarat og lymfocyttall <0,8 × 109/liter eller <0,5 × 109/liter. Ved fortsatt behandling ved moderat til alvorlig langvarig lymfopeni, kan risiko for opportunistiske infeksjoner, inkl. PML, ikke utelukkes. Herpes zoster: Tilfeller er sett ved bruk av diroksimelfumarat og dimetylfumarat (de fleste ikke alvorlige). Alvorlige tilfeller, inkl. disseminert herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, nevrologisk herpes zoster-infeksjon, herpes zoster meningoencefalitt og herpes zoster meningomyelitt er sett, og kan oppstå når som helst under behandlingen. Pasienten skal overvåkes for symptomer på herpes zoster, spesielt ved samtidig lymfopeni. Ved herpes zoster skal egnet behandling gis. Opphold i diroksimelfumaratbehandlingen bør vurderes ved alvorlig infeksjon, inntil denne er borte. Fanconis syndrom: Tilfeller er rapportert for dimetylfumarat i kombinasjon med andre fumarsyreestere. Syndromet er vanligvis reversibelt, og tidlig diagnostisering og seponering av diroksimelfumarat er viktig for å forhindre nedsatt nyrefunksjon og osteomalasi. Viktigste tegn: Proteinuri, glukosuri (med normalt blodsukkernivå), hyperaminosyreuri og fosfaturi (mulig samtidig med hypofosfatemi). Ved progresjon kan symptomer som polyuri, polydipsi og proksimal muskelsvakhet oppstå, og i sjeldne tilfeller hypofosfatemisk osteomalasi med ikke-lokalisert skjelettsmerte, økt alkalisk fosfatase i serum og stressfrakturer. Syndromet kan forekomme uten økt kreatininnivå eller lav GFR. Ved uklare symptomer bør Fanconis syndrom overveies og hensiktsmessige undersøkelser utføres.

Interaksjoner

Samtidig bruk av andre fumarsyreestere (topisk eller systemisk) bør unngås. Bør ikke gis samtidig med dimetylfumarat. Preparatet er ikke undersøkt i kombinasjon med antineoplastisk eller immunsuppressiv behandling, og forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering. Samtidig behandling av anfall med en kort kur med i.v. kortikosteroider er ikke forbundet med klinisk relevant økning i infeksjoner. Samtidig administrering av ikke-levende vaksiner iht. nasjonalt vaksineringsprogram kan vurderes. Levende vaksiner kan gi økt risiko for klinisk infeksjon, og bør ikke gis under behandling med mindre nytten av vaksinering oppveier potensiell risiko for infeksjon, og kun i unntakstilfeller. ASA 325 mg uten enterodrasjering gitt 30 minutter før dimetylfumarat i hhv. 4 dager og 4 uker, endrer ikke farmakokinetisk profil. Potensiell risiko ved ASA-behandling bør vurderes før samtidig administrering. Kontinuerlig langtidsbruk (>4 uker) av ASA er ikke undersøkt. Samtidig behandling med nefrotoksiske legemidler (f.eks. aminoglykosider, diuretika, NSAID, litium) kan øke potensialet for nyrebivirkninger (f.eks. proteinuri). Dimetylfumarat påvirker ikke effekten av perorale antikonseptiva med norgestimat og etinyløstradiol. Interaksjon med perorale antikonseptiva som inneholder andre progestogener forventes ikke.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIngen​/​begrensede data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, og preparatet anbefales ikke under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker egnet prevensjon. Skal bare brukes under graviditet hvis strengt nødvendig, og dersom potensiell fordel oppveier potensiell risiko for fosteret.
AmmingOvergang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-​/​risikovurdering.
FertilitetDyrestudier viser ingen nedsatt fertilitet hos hann-​/​hunndyr.

 

Bivirkninger

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1​/​10), vanlige (≥1/100 til <1​/​10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1​/​100), sjeldne (≥1/10 000 til <1​/​1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering​/​Forgiftning

SymptomerI samsvar med bivirkningsprofilen.
BehandlingSymptomatisk og støttende som klinisk indisert.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeIkke fullstendig klarlagt. Virker via den viktigste aktive metabolitten, monometylfumarat. Farmakodynamisk effekt ser delvis ut til å være mediert via aktivering av transkripsjonsvei Nrf2. Oppregulerer Nrf2-avhengige antioksidantgener. Antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper. Monometylfumarat gir betydelig redusert immuncelleaktivering og påfølgende frigjøring av proinflammatoriske cytokiner, som respons på inflammatoriske stimuli. I tillegg påvirkes lymfocyttfenotyper ved nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (TH1, TH17), og i retning antiinflammatorisk produksjon (TH2). Lymfocyttall reduseres med gjennomsnittlig 30% det 1. året, med et påfølgende platå.
AbsorpsjonMonometylfumarat: Tmax 2,5-3 timer. Etter 462 mg diroksimelfumarat 2 ganger daglig er Cmax for monometylfumarat 2,11 mg​/​liter og AUCss 8,32 timer × mg​/​liter. Cmax og AUC øker doseproporsjonalt i området 49-980 mg.
ProteinbindingMonometylfumarat <25%.
FordelingMonometylfumarat etter inntak av diroksimelfumarat: Vd: 72-83 liter.
HalveringstidMonometylfumarat ca. 1 time.
MetabolismeDiroksimelfumarat metaboliseres raskt ved presystemisk hydrolyse vha. esteraser og omdannes primært til den aktive hovedmetabolitten monometylfumarat. Videre metabolisme via trikarboksylsyresyklus.
Utskillelse60% elimineres ved ekspirasjon av CO2. 15,5% via nyrene, 0,9% via feces.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares ved høyst 25°C. Oppbevares i originalboksen for å beskytte mot fuktighet.

 

Pakninger, priser og refusjon

Vumerity, ENTEROKAPSLER, harde:

Styrke Pakning
Varenr.
Refusjon Pris (kr) R.gr.
231 mg 120 stk. (boks)
068352

H-resept

12 978,80 C

SPC (preparatomtale)

Vumerity ENTEROKAPSLER, harde 231 mg

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU​/​EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.


Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

01/2024


Sist endret: 04.04.2022
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)