Votubia

Proteinkinasehemmer.

DISPERGERBARE TABLETTER 2 mg, 3 mg og 5 mg: Hver dispergerbar tablett inneh.: Everolimus 2 mg, resp. 3 mg og 5 mg, butylhydroksytoluen (E 321), laktose, hjelpestoffer.

TABLETTER 2,5 mg, 5 mg og 10 mg: Hver tablett inneh.: Everolimus 2,5 mg, resp. 5 mg og 10 mg, butylhydroksytoluen (E 321), laktose, hjelpestoffer.

Indikasjoner

Tabletter: Behandling av voksne med nyreangiomyolipom assosiert med tuberøs sklerosekompleks (TSC) med risiko for komplikasjoner (basert på faktorer som tumorstørrelse eller tilstedeværelse av aneurisme, eller tilstedeværelse av multiple eller bilaterale tumorer), men som ikke krever umiddelbar operasjon. Dokumentasjonen er basert på analyser av endringer i totalt angiomyolipomvolum. Dispergerbare tabletter: Behandling av pasienter ≥2 år hvis refraktære partielle anfall, med eller uten sekundær generalisering, er assosiert med tuberøs sklerosekompleks (TSC). Dispergerbare tabletter og tabletter: Behandling av pasienter med subependymal gigantcelleastrocytom (SEGA) assosiert med tuberøs sklerosekompleks (TSC) med behov for terapeutisk intervensjon, men som ikke kan opereres. Dokumentasjonen er basert på analyser av endringer i SEGA-volum.

Dosering

Behandling bør initieres av lege med erfaring i behandling av pasienter med TSC og terapeutisk legemiddelmonitorering. Behandlingen bør fortsette så lenge man ser en klinisk nytte eller til det oppstår uakseptabel toksisitet.
Nyreangiomyolipom assosiert med TSC: Anbefalt dose 10 mg 1 gang daglig.
SEGA assosiert med TSC: Forsiktig dosetitrering kan være nødvendig for å oppnå optimal terapeutisk effekt. Tolererbar og effektiv dose vil variere fra pasient til pasient. Samtidig behandling med antiepileptika vil kunne påvirke everolimusmetabolismen og bidra til variasjon. Individuell dosering basert på kroppsoverflate (BSA) ved hjelp av Dubois-formel, der benevningen for vekt (W) er kg og for høyde (H) er cm: BSA = (W^0,425 × H^0,725) × 0,007184. Anbefalt startdose for voksne og barn ≥3 år er 4,5 mg/m². En høyere startdose på 7 mg/m² er anbefalt for barn 1-<3 år. Ulike styrker kan kombineres for å oppnå ønsket dose. Tabletter: Bunnkonsentrasjoner av everolimus i fullblod bør måles minst 1 uke etter behandlingsstart. Dosen bør titreres til en bunnkonsentrasjon på 5-15 ng/ml. Dosen kan økes for å oppnå høyere bunnkonsentrasjon innenfor målkonsentrasjonen for optimal effekt, sett i forhold til tolerabilitet. Individuell dosering bør titreres ved å øke dosen trinnvis med 2,5 mg for å oppnå den ønskede bunnkonsentrasjonen for optimal klinisk respons. Effekt, sikkerhet, samtidig behandling og nåværende bunnkonsentrasjon bør vurderes når dosetitrering planlegges. Individuell dosetitrering kan baseres på enkel beregning: Ny everolimusdose = nåværende dose × (ønsket konsentrasjon/nåværende konsentrasjon). F.eks., en pasients nåværende dose basert på BSA er 2,5 mg med en steady state-konsentrasjon på 4 ng/ml. For å oppnå ønsket konsentrasjon >nedre C_min-grense på 5 ng/ml (f.eks. 8 ng/ml), vil ny everolimusdose være 5 mg (økning på 2,5 mg fra nåværende daglige dose). I de tilfeller hvor den endrede dosen ikke er et multiplum av 2,5 mg, bør det avrundes til neste tilgjengelige tablettstyrke. Doseanbefalinger er tilsvarende for barn og voksne med SEGA, unntatt barn 1-<3 år og ved nedsatt leverfunksjon. SEGA-volum bør evalueres etter ca. 3 måneder, og påfølgende dosejusteringer må ta hensyn til endringer i SEGA-volum, tilhørende bunnkonsentrasjon og tolerabilitet. Ved stabil dose bør bunnkonsentrasjoner monitoreres så lenge behandlingen varer, hver 3.-6. måned ved endringer i kroppsoverflate, eller hver 6.-12. måned ved stabil kroppsoverflate. Dispergerbare tabletter: Bunnkonsentrasjoner av everolimus i fullblod måles minst 1 uke etter behandlingsstart. Dosen bør titreres til en bunnkonsentrasjon på 5-15 ng/ml. Dosen kan økes for å oppnå høyere bunnkonsentrasjon innenfor målkonsentrasjonen for optimal effekt, sett i forhold til tolerabilitet. Individuell dosering bør titreres ved å øke dosen trinnvis med 1-4 mg for å oppnå den ønskede konsentrasjonen for optimal klinisk respons. Effekt, sikkerhet, samtidig behandling og nåværende bunnkonsentrasjon bør vurderes når dosetitrering planlegges. Individuell dosetitrering kan basered på enkel beregning: Ny everolimusdose = nåværende dose × (ønsket konsentrasjon/nåværende konsentrasjon). F.eks., en pasients nåværende dose basert på BSA er 4 mg med en steady state-konsentrasjon på 4 ng/ml. For å oppnå en ønsket konsentrasjon >nedre C_min-grense på 5 ng/ml (f.eks. 8 ng/ml), vil ny everolimusdose være 8 mg (økning på 4 mg fra nåværende daglige dose). Doseanbefalinger er tilsvarende for barn og voksne med SEGA, unntatt barn 1-<3 år og ved nedsatt leverfunksjon. SEGA-volum bør evalueres etter ca. 3 måneder, og påfølgende dosejusteringer må ta hensyn til endringer i SEGA-volum, tilhørende bunnkonsentrasjon og tolerabilitet.
TSC med refraktære anfall: Anbefalt startdose for behandling av anfall:

Alder	Startdose uten samtidig administrering med CYP3A4-/P-gp-induktor	Startdose med samtidig administrering med CYP3A4-/P-gp-induktor
<6 år	6 mg/m²	9 mg/m²
≥6 år	5 mg/m²	8 mg/m²

Ulike styrker dispergerbare tabletter kan kombineres for å oppnå ønsket dose. Doseringsanbefalinger hos barn med anfall er de samme som hos voksne, bortsett fra i aldersgruppen 2-<6 år, og ved nedsatt leverfunksjon. Ved stabil dose hos pasienter som har TSC med refraktære anfall og SEGA bør bunnkonsentrasjoner monitoreres så lenge behandlingen varer, hver 3.-6. måned ved endringer i kroppsoverflate, eller hver 6.-12. måned ved stabil kroppsoverflate.
Bytte av legemiddelform: Tabletter og dispergerbare tabletter kan ikke brukes om hverandre, og skal ikke kombineres for å oppnå ønsket dose. Ved bytte av legemiddelform skal dosen justeres til nærmeste styrke i mg for den nye legemiddelformen, og bunnkonsentrasjonen av everolimus bør måles minst 1 uke senere.
Dosejustering ved bivirkninger: Dosereduksjon og/eller midlertidig doseavbrudd kan være nødvendig for å håndtere alvorlige eller ikke‑tolererbare bivirkninger. Ved grad 1-bivirkninger er dosejustering vanligvis ikke nødvendig. Ved dosereduksjon er anbefalt dose ca. 50% lavere enn forutgående daglig dose. For dosereduksjoner under laveste tilgjengelige styrke bør dosering annenhver dag vurderes. Anbefalinger ved dosereduksjon ved spesifikke bivirkninger:

Bivirkning	Dosejustering
Ikke-infeksiøs pneumonitt:
Grad 2¹	Vurder å avbryte behandlingen inntil symptomene forbedres til grad ≤1. Start opp igjen med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere. Seponer behandlingen ved manglende forbedring innen 4 uker.
Grad 3¹	Behandlingsavbrudd inntil symptomer forbedres til grad ≤1. Vurder restart med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere. Dersom toksisitet av grad 3 gjenoppstår, vurder seponering.
Grad 4¹	Seponer preparatet.
Stomatitt:
Grad 2¹	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤1. Start opp igjen med samme dose. Hvis stomatitten går tilbake til grad 2, avbryt dosen til forbedring til grad ≤1. Restart med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere.
Grad 3¹	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤1. Restart med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere.
Grad 4¹	Seponer preparatet.
Andre ikke-hematologiske toksisiteter (unntatt metabolske hendelser):
Grad 2¹	Ingen dosejustering nødvendig ved tolererbar toksisitet. Ved utolererbar toksisitet, midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤1. Start opp igjen med samme dose. Hvis toksisiteten går tilbake til grad 2, avbryt behandlingen til forbedring til grad ≤1. Restart med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere.
Grad 3¹	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤1. Vurder å starte opp igjen med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere. Dersom toksisitet av grad 3 gjenoppstår må seponering vurderes.
Grad 4¹	Seponer preparatet.
Metabolske hendelser (f.eks. hyperglykemi, dyslipidemi):
Grad 2¹	Ingen dosejustering nødvendig.
Grad 3¹	Midlertidig doseavbrudd. Start opp igjen med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere.
Grad 4¹	Seponer preparatet.
Trombocytopeni:
Grad 2¹ (<75, ≥50 × 10⁹/liter)	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤1 (≥75 × 10⁹/liter). Start opp igjen med samme dose.
Grad 3¹ og 4¹ (<50 × 10⁹/liter)	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤1 (≥75 × 10⁹/liter). Start opp igjen med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere.
Nøytropeni:
Grad 2¹ (≥1 × 10⁹/liter)	Ingen dosejustering nødvendig.
Grad 3¹ (<1, ≥0,5 × 10⁹/liter)	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤2 (≥1 × 10⁹/liter). Start opp igjen med samme dose.
Grad 4¹ (<0,5 × 10⁹/liter)	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤2 (≥1 × 10⁹/liter). Start opp igjen med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere.
Febril nøytropeni:
Grad 3¹	Midlertidig doseavbrudd til forbedring til grad ≤2 (≥1,25 × 10⁹/liter) og ingen feber. Start opp igjen med ca. 50% lavere daglig dose enn den gitt tidligere.
Grad 4¹	Seponer preparatet.

¹Gradering er basert på National Cancer Institute (NCI) sine felles kriterier for terminologi ved uønskede hendelser (CTCAE) v3.0.
Terapeutisk monitorering: Terapeutisk monitorering av everolimusblodkonsentrasjonen vha. en validert metode kreves hos pasienter som behandles for SEGA og bør vurderes for pasienter som behandles for TSC. Bunnkonsentrasjonen bør måles minst 1 uke etter 1. dose, etter hver doseendring, etter oppstart eller endring av samtidig administrerte CYP3A4-hemmere eller etter enhver forandring i leverfunksjon (Child-Pugh). Bunnkonsentrasjoner bør måles 2-4 uker etter oppstart eller endring av samtidig administrerte CYP3A4-induktorer.

Glemt dose: Ved glemt dose skal ikke dobbel dose tas, men den neste forskrevne dosen tas som vanlig.

Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Nyreangiomyolipom assosiert med TSC: Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke dokumentert. Voksne >18 år: Lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A): Anbefalt startdose er 7,5 mg. Moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B): Anbefalt startdose er 5 mg. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C): Kun dersom effekt oppveier risiko, maks. dose er 2,5 mg. Dosejustering bør gjøres dersom Child-Pugh-status endres. SEGA assosiert med TSC: Barn og ungdom <18 år: Ikke anbefalt. Voksne >18 år: Lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A): 75% av anbefalt startdose. Moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B): 50% av anbefalt startdose. Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C): Kun dersom mulig nytte oppveier risiko. 25% av anbefalt dose (avrundet til nærmeste styrke) skal ikke overskrides. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig. Barn: SEGA assosiert med TSC: Sikkerhet, effekt og farmakokinetisk profil hos barn <1 år er ikke fastslått. Potensial for forsinket vekst/utvikling ved langtidsbehandling er ukjent. TSC med refraktære anfall: Sikkerhet, effekt og farmakokinetisk profil hos barn <2 år er ikke fastslått. Eldre ≥65 år: Dosejustering ikke nødvendig.

Administrering: Tas oralt 1 gang daglig til samme tid hver dag. Skal tas konsekvent med eller uten mat. Grapefruktjuice skal unngås. Dispergerbare tabletter: Skal kun tas som suspensjon og skal ikke svelges hele, tygges eller knuses. Suspensjonen kan klargjøres i en oral sprøyte eller et lite glass og må administreres umiddelbart, se pakningsvedlegg. Dersom suspensjonen ikke gis innen 60 minutter etter klargjøring skal den kastes og en ny suspensjon klargjøres. Kun vann kan brukes som væske. Det er viktig at hele dosen inntas. Tabletter: Skal svelges hele med et glass vann. Skal ikke tygges eller knuses. Pasienter med TSC som har SEGA og som ikke kan svelge tabletter kan løse opp tabletten(e) i et glass med ca. 30 ml vann ved å røre forsiktig til tabletten(e) er helt oppløst (ca. 7 minutter), og innta blandingen umiddelbart. Etter at oppløsningen er drukket opp skal enhver rest bli refordelt i samme vannmengde og drikkes.