Trisenox

Teva


Antineoplastisk middel.

L01X X27 (Arsentrioksid)



KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg/ml og 2 mg/ml: 1 ml inneh.: Arsentrioksid 1 mg, resp. 2 mg, natriumhydroksid, saltsyre til pH-justering, vann til injeksjonsvæsker.


Indikasjoner

Induksjon av remisjon og konsolidering til voksne med nylig diagnostisert akutt promyelocytisk leukemi (APL) med lav til middels risiko (antall hvite blodceller ≤10 × 103/µl) i kombinasjon med all-trans retinsyre (ATRA) eller tilbakevendende/refraktær akutt promyelocytisk leukemi (APL) (tidligere behandling skal ha omfattet et retinoid og kjemoterapi), kjennetegnet ved tilstedeværelse av t(15;17) translokasjon og/eller tilstedeværelse av genet promyelocyttleukemi/retinsyrereseptor alfa (PML/RAR-α).

Dosering

Må administreres under tilsyn av lege som har erfaring med behandling av akutt leukemi. Beskrevne overvåkningsprosedyrer må overholdes.
Nylig diagnostisert APL med lav til middels risiko hos voksne, inkl. eldre: Induksjonsbehandling: 0,15 mg/kg/dag gis daglig som i.v. infusjon inntil fullstendig remisjon er oppnådd. Hvis fullstendig remisjon ikke er oppnådd innen dag 60, må behandlingen seponeres. Konsolidering: 0,15 mg/kg/dag gis som i.v. infusjon 5 dager i uken. Fortsettes 4 uker på og 4 uker av i tilsammen 4 sykluser.
Tilbakevendende/refraktær APL hos voksne, inkl. eldre: Induksjonsbehandling: 0,15 mg/kg/dag gitt daglig som i.v. infusjon inntil fullstendig remisjon er oppnådd (<5% blaster tilstede i cellular benmarg uten tegn på leukemiceller). Hvis fullstendig remisjon ikke har inntruffet innen dag 50, må behandlingen seponeres. Konsolidering: Må starte 3-4 uker etter at induksjonsbehandling er fullført. 0,15 mg/kg/dag som i.v. infusjon. Totalt 25 doser, gitt 5 dager i uken, etterfulgt av 2 dagers avbrudd. Dette gjentas i 5 uker.
Doseutsettelse, -modifisering og -gjenopptak: Behandlingen må avbrytes midlertidig ved toksisitetsgrad ≥3 iht. NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Ved behandlingsrelaterte reaksjoner må behandlingen kun gjenopptas etter at toksisiteten har opphørt eller ved restitusjon til utgangsnivå. Behandlingen må da gjenopptas med 50% av foregående daglig dose. Hvis toksisk hendelse ikke gjenopptrer innen 7 dager etter ny oppstart, kan daglig dose økes til 100%. Ved tilbakevendende toksisitet må behandlingen avsluttes.
Spesielle pasientgrupper: Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Kun begrensede data, ikke tilstrekkelig erfaringsgrunnlag for å avgjøre om dosejustering er nødvendig. Varsomhet anbefales. Barn og ungdom ≤17 år: Ingen/begrensede data. Doseanbefalinger kan ikke gis. Eldre: Kun begrensede data foreligger. Varsomhet må utvises.
Tilberedning/Håndtering: Skal fortynnes med 100-250 ml glukose 5% eller natriumklorid 0,9% ved aseptisk teknikk før administrering, se pakningsvedlegg.
Administrering: Fortynnet oppløsning gis som i.v. infusjon over 1-2 timer. Kan forlenges inntil 4 timer hvis vasomotoriske reaksjoner observeres. Ikke nødvendig med sentralt venekateter. Skal ikke blandes med eller administreres samtidig med andre legemidler i samme i.v. slange. Sykehusinnleggelse er nødvendig i begynnelsen av behandlingen for å sikre tilstrekkelig overvåkning.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Klinisk ustabile APL-pasienter er spesielt utsatt og trenger hyppigere overvåkning av elektrolytt- og glukosenivåene, og hyppigere tester av hematologiske-, lever-, nyre- og koaguleringsparametere. APL-differensieringssyndrom (Leukocytt-aktiveringssyndrom): Feber, dyspné, vektøkning, lungeinfiltrater og pleurale eller perikardiale effusjoner, med eller uten leukocytose. Dette syndromet kan være fatalt. Behandling seponeres midlertidig, og høye steroiddoser (deksametason 10 mg i.v. 2 ganger daglig) må straks iverksettes, uavhengig av leukocyttellingen og fortsette i minimum 3 dager, til tegn og symptomer har avtatt. Hvis klinisk forsvarlig/påkrevet, anbefales også diuretikabehandling. Det er vanligvis ikke nødvendig å seponere Trisenox permanent ved behandling av APL-differensieringssyndromet. Når symptomene har avtatt, kan behandling med arsentrioksid gjenopptas med 50% av den foregående dosen i de første 7 dagene. Deretter til full dose hvis toksisiteten ikke forverres. Dersom symptomene kommer tilbake, bør dosen reduseres til foregående dose. For å forhindre utvikling av APL-differensieringssyndromet under induksjon av behandlingen, kan prednison (0,5 mg/kg kroppsvekt/dag under induksjonsbehandling) administreres fra dag 1 av behandlingen til avsluttet induksjonsbehandling hos APL-pasienter. Det anbefales at kjemoterapi ikke brukes samtidig med steroider. EKG-avvik: Arsentrioksid kan forårsake forlengelse av QT-intervall og fullstendig AV-blokk. QT-forlengelse kan føre til ventrikulær arytmi (torsades de pointes), som kan være fatal. Tidligere behandling med antrasykliner kan øke risikoen for QT-forlengelse. Risikoen for torsades de pointes er forbundet med omfanget av QT-forlengelsen, administrering av QT-forlengende legemidler (som klasse IA og III antiarytmika (f.eks. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), nevroleptika (f.eks. tioridazin), antidepressiver (f.eks. amitriptylin), enkelte makrolider (f.eks. erytromycin), enkelte antihistaminer (f.eks. terfinadin og astemizol), enkelte kinolonantibiotika (f.eks. sparfloksacin) og andre legemidler som er kjent for å øke QT-intervallet (f.eks. cisaprid)), tidligere tilfeller av torsades de pointes, tidligere QT-forlengelse, slag, administrering av kaliumdrivende midler, amfotericin B eller andre forhold som fører til hypokalemi eller hypomagnesemi. EKG og anbefalinger ved elektrolyttovervåkning: Før behandlingsoppstart må 12-lednings EKG utføres og serumelektrolytter (kalium, kalsium og magnesium) samt kreatinin må evalueres. Ev. elektrolyttavvik må korrigeres, om mulig, må bruk av legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet opphøre. Pasienter med risikofaktorer for QTC-forlengelse eller torsades de pointes bør overvåkes kontinuerlig (EKG). Ved QTC >500 msekunder, må det utføres korrigerende tiltak og QTC reevalueres med flere påfølgende EKG-er og ev. rådføring med spesialist før behandlingsoppstart. Under behandlingen må kaliumkonsentrasjon holdes >4 mEq/liter og magnesiumkonsentrasjon >1,8 mg/dl. Pasienter med absolutt QT-intervallverdi på >500 msekunder må reevalueres og umiddelbare tiltak må iverksettes for å korrigere ev. parallelle risikofaktorer. Nytte-/risikovurdering må foretas. Hvis synkope eller hurtig/uregelmessig puls oppstår, må pasienten innlegges og overvåkes kontinuerlig, serumelektrolytter evalueres, behandling midlertidig opphøre inntil QTC-intervallet er <460 msekunder, unormale elektrolyttnivåer er korrigert og synkope og uregelmessig puls opphører. Etter restitusjon bør behandlingen gjenopptas med 50% av foregående daglige dose. Hvis QTC-forlengelse ikke oppstår igjen i løpet av 7 dager etter ny oppstart med redusert dose, kan behandling gjenopptas med 0,11 mg/kg kroppsvekt/dag i uke nr. 2. Den daglige dosen kan økes til 100% av den opprinnelige dosen hvis det ikke oppstår forlenging. EKG må tas 2 ganger i uken og hyppigere for klinisk ustabile pasienter under induksjon og konsolidering. Levertoksisitet: Behandling må seponeres tidligere enn planlagt når det observeres levertoksisitet grad ≥3 iht. NCI-CTC. Så snart bilirubin og/eller SGOT og/eller alkalisk fosfatase reduseres til <4 × øvre normalgrense, bør behandling gjenopptas med 50% av den foregående dosen i de første 7 dagene. Deretter, hvis foregående toksisitet ikke forverres, bør behandlingen gjenopptas med full dose. Hvis symptomene kommer tilbake, må behandlingen seponeres permanent. Laboratorietester: Elektrolytt- og glukosenivåene, samt hematologiske-, lever-, nyre- og koaguleringsparametere må kontrolleres minst 2 ganger i uken. Hyppigere testing for klinisk ustabile pasienter under induksjonsfasen og minst 2 ganger i uken i konsolideringsfasen. Bruk hos dialysepasienter: Ikke undersøkt. Hyperleukocytose: Hyperleukocytose (≥10 × 103/μl) kan forekomme hos APL-pasienter med tilbakevendende/refraktær sykdom. Det synes ikke å foreligge noe forhold mellom utgangsnivået av antall hvite blodlegemer og utviklingen av hyperleukocytose. Ved vedvarende leukocytose etter innledende behandling gis hydroksyurea for å holde antall hvite blodceller ≤10 × 103/µl. Ved 10-50 × 103/µl gis hydroksyurea 500 mg 4 ganger daglig. Ved >50 × 103/µl gis hydroksyurea 1000 mg 4 ganger daglig. Deretter nedtrappes hydroksyurea. Andre primære maligniteter: Pasienten må overvåkes for slik utvikling. Encefalopati: Er rapportert. Wernickes encefalopati etter behandling er rapportert ved vitamin B1-mangel. Ved slik risiko skal det overvåkes nøye for tegn/symptomer på encefalopati etter behandlingsoppstart. Noen tilfeller ble bedre med tilskudd av vitamin B1. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium pr. dose, dvs. praktisk talt natriumfritt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

QT/QTC-forlengelse forventes, og torsades de pointes og fullstendig hjerteblokade er rapportert. Legemidler kjent for å forårsake hypokalemi eller hypomagnesemi, f.eks. vanndrivende midler eller amfotericin B, kan gi større risiko for torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av legemidler som kan forårsake QT/QTC-forlengelse, som f.eks. makrolidantibiotika, tioridazin eller legemidler kjent for å forårsake hypokalemi eller hypomagnesemi. Forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling med legemidler kjent for levertoksiske effekter.

Graviditet, amming og fertilitet

Graviditet: Dersom dette legemidlet brukes under graviditet eller hvis pasienten blir gravid når legemidlet tas, må pasienten informeres om potensiell skade som kan påføres fosteret. Arsentrioksid er embryotoksisk og forårsaker fosterskader i dyrestudier. Kvinner som kan bli gravide og menn må bruke sikker prevensjon under behandling.
Amming: Utskilles i morsmelk. Amming må opphøre før administrering og så lenge legemidlet tas.

 

Bivirkninger

OrganklasseBivirkning
Blod/lymfe
VanligeAnemi, febril nøytropeni, leukocytose, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
Ukjent frekvensAnemi1, leukopeni, lymfopeni
Gastrointestinale
Svært vanligeDiaré, kvalme, oppkast
VanligeDiaré1, magesmerte
Ukjent frekvensKvalme1, oppkast1
Generelle
Svært vanligeFatigue, feber, smerte, ødem
VanligeBrystsmerte, feber1, frysninger, smerte1
Ukjent frekvensFatigue1, frysninger1, ødem1
Hjerte
Svært vanligeTakykardi
VanligePerikardeffusjon, takykardi1, ventrikulære ekstrasystoler
Ukjent frekvensHjertesvikt, ventrikkeltakykardi, ventrikulære ekstrasystoler1
Hud
Svært vanligeKløe, utslett
VanligeAnsiktsødem, erytem
Ukjent frekvensAnsiktsødem1, kløe1, utslett1
Infeksiøse
VanligeHerpes zoster
Ukjent frekvensHerpes zoster1, pneumoni, sepsis
Kar
VanligeHypotensjon, vaskulitt
Ukjent frekvensHypotensjon1
Luftveier
Svært vanligeDifferensieringssyndrom, dyspné
VanligeDyspné1, hypoksi, pleuraeffusjon, pleuralsmerte, pulmonal alveolær blødning
Ukjent frekvensPneumonitt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanligeMyalgi
VanligeArtralgi, myalgi1, skjelettsmerter
Nevrologiske
Svært vanligeHodepine, parestesi, svimmelhet
VanligeKramper, parestesi1
Ukjent frekvensEncefalopati, hodepine1, kramper1, svimmelhet1, Wernickes encefalopati
Nyre/urinveier
VanligeNyresvikt
Ukjent frekvensNyresvikt1
Psykiske
Ukjent frekvensForvirringstilstand
Stoffskifte/ernæring
Svært vanligeHyperglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi
VanligeHypermagnesemi, hypernatremi, hypomagnesemi1, ketoacidose
Ukjent frekvensDehydrering, hypermagnesemi1, væskeretensjon
Undersøkelser
Svært vanligeForlenget QT-tid, økt ALAT, økt ASAT
VanligeForlenget QT-tid1, hyperbilirubinemi, økt ALAT1, økt ASAT1, økt kreatinin i blod, økt vekt
Ukjent frekvensØkt kreatinin i blod1, økt vekt1, økt γ-GT
Øye
VanligeTåkesyn
Ukjent frekvensTåkesyn1

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se Forsiktighetsregler og SPC.

FrekvensBivirkning
Svært vanlige
GastrointestinaleDiaré, kvalme, oppkast
GenerelleFatigue, feber, smerte, ødem
HjerteTakykardi
HudKløe, utslett
LuftveierDifferensieringssyndrom, dyspné
Muskel-skjelettsystemetMyalgi
NevrologiskeHodepine, parestesi, svimmelhet
Stoffskifte/ernæringHyperglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi
UndersøkelserForlenget QT-tid, økt ALAT, økt ASAT
Vanlige
Blod/lymfeAnemi, febril nøytropeni, leukocytose, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
GastrointestinaleDiaré1, magesmerte
GenerelleBrystsmerte, feber1, frysninger, smerte1
HjertePerikardeffusjon, takykardi1, ventrikulære ekstrasystoler
HudAnsiktsødem, erytem
InfeksiøseHerpes zoster
KarHypotensjon, vaskulitt
LuftveierDyspné1, hypoksi, pleuraeffusjon, pleuralsmerte, pulmonal alveolær blødning
Muskel-skjelettsystemetArtralgi, myalgi1, skjelettsmerter
NevrologiskeKramper, parestesi1
Nyre/urinveierNyresvikt
Stoffskifte/ernæringHypermagnesemi, hypernatremi, hypomagnesemi1, ketoacidose
UndersøkelserForlenget QT-tid1, hyperbilirubinemi, økt ALAT1, økt ASAT1, økt kreatinin i blod, økt vekt
ØyeTåkesyn
Ukjent frekvens
Blod/lymfeAnemi1, leukopeni, lymfopeni
GastrointestinaleKvalme1, oppkast1
GenerelleFatigue1, frysninger1, ødem1
HjerteHjertesvikt, ventrikkeltakykardi, ventrikulære ekstrasystoler1
HudAnsiktsødem1, kløe1, utslett1
InfeksiøseHerpes zoster1, pneumoni, sepsis
KarHypotensjon1
LuftveierPneumonitt
NevrologiskeEncefalopati, hodepine1, kramper1, svimmelhet1, Wernickes encefalopati
Nyre/urinveierNyresvikt1
PsykiskeForvirringstilstand
Stoffskifte/ernæringDehydrering, hypermagnesemi1, væskeretensjon
UndersøkelserØkt kreatinin i blod1, økt vekt1, økt γ-GT
ØyeTåkesyn1

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se Forsiktighetsregler og SPC.

1CTC grad ≥3.

Rapportering av bivirkninger


Overdosering/Forgiftning

Symptomer: Alvorlig, akutt arsenikkforgiftning; f.eks. kramper, muskelsvakhet og forvirring.
Behandling: Seponer straks preparatet og gi chelaterende behandling med penicillamin. Daglig dose på ≤1 g/dag vurderes. Behandlingsvarighet evalueres mhp. arsenikkverdiene i urin. For pasienter som ikke kan ta orale legemidler kan det vurderes å administrere dimerkaprol 3 mg/kg i.m. hver 4. time, til ev. livstruende toksisitet har avtatt. Deretter kan det gis en daglig dose med penicillamin på ≤1 g/dag. Ved koagulopati, anbefales peroral administrering av «Dimercaptosuccinic Acid Succimer» (DCI) 10 mg/kg eller 350 mg/m2 hver 8. time i 5 dager og deretter hver 12. time i 2 uker. Ved alvorlig, akutt arsenikkoverdose bør dialyse vurderes.

Egenskaper

Virkningsmekanisme: Ikke helt klarlagt. Arsentrioksid gir morfologiske endringer og DNA-fragmentering, karakteristisk for apoptose, i de humane promyelocytiske leukemicellene NB4. Arsentrioksid fører også til at fusjonsproteinet promyelocyttleukemi/retinsyrereseptor alfa (PML/RAR-α) skades eller nedbrytes.
Proteinbinding: Ubetydelig.
Fordeling: Vd >400 liter. Totalt arsen akkumuleres hovedsakelig i lever, nyre og hjerte, og i mindre grad i lunge, hår og negler.
Halveringstid: Terminal t1/2: 10-14 timer.
Metabolisme: Oksidasjon av arsensyre til arsenikksyre og oksidativ metylering av monometylarsonsyre (MMA) og dimetylarsinsyre (DMA) via metyltransferaser, primært i lever.
Utskillelse: Ca. 15% av en dose utskilles i urin som uendret arsensyre. Metabolittene MMA og DMA utskilles hovedsakelig i urin. Totalclearance av arsensyre i enkeltdoseområdet 7-32 mg (administrert som 0,15 mg/kg) er 49 liter/time og nyreclearance er 9 liter/time.

Oppbevaring og holdbarhet

Etter fortynning: Kjemisk og fysisk stabilt i 24 timer ved 15-30°C og 72 timer ved 2-8°C. Skal fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt er <24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold.

 

Pakninger, priser, refusjon og SPC

Trisenox, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

StyrkePakning
Varenr.
SPC1Refusjon2
Byttegruppe
Pris (kr)3R.gr.4
1 mg/ml10 × 10 ml (glassamp.)
094343
-
Byttegruppe
40904,20C
2 mg/ml10 × 6 ml (hettegl.)
075679
-
-
54589,00C

1Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på Legemiddelverkets nettside. Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

2Gjelder forhåndsgodkjent refusjon. For informasjon om individuell stønad, se HELFO.

3Angitt pris er maksimal utsalgspris fra apotek. Pakninger som selges uten resept er angitt med stjerne *. Det er fri prisfastsettelse for pakninger som selges uten resept, og maksimal utsalgspris kan derfor ikke angis.

4Reseptgruppe. Utleveringsgruppe.


Sist endret: 12.10.2020
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)


Basert på SPC godkjent av SLV/EMA:

07.11.2019